抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（一）一、概述 （一）抗菌藥物的定義 抗菌藥物（antibacterial agents)是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素及化學合成抗菌藥?？股兀╝ntibiotics）又分為廣義抗生素和狹義抗生素。廣義的抗生素是指在低濃度下能選擇性地抑制和殺傷他種微生物（細菌、真菌、放線菌）或腫瘤細胞的微生物次級代謝產(chǎn)物和采用微生物學等方法制成的同類化合物與結(jié)構(gòu)修飾物。狹義的抗生素是指微生物（細菌、真菌、放線菌）在代謝過程中產(chǎn)生的對其他特異性微生物具有抑制、殺滅作用的微生物次級代謝產(chǎn)物，包括天然抗生素（antibiotics）和半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）?；瘜W合成抗菌藥（chemical synthetic antibacterial agents）是指完全由人工合成的抗細菌及抗真菌藥。本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細菌作用的藥物。（二）抗菌藥物的特點 抗菌藥物具有以下特點：（1）抗菌藥物直接作用于病原菌，并能殺滅或抑制這些病原菌；（2）根據(jù)體外藥物敏感性試驗結(jié)果以及對藥物的作用機制、藥代動力學特性和藥效學的了解，可以預(yù)測此藥物對許多細菌感染的療效；（3）可以通過生物分析或化學方法測定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度；（4）抗菌藥物可以影響正常菌群，可以改變腸道、其他粘膜表面和皮膚上寄生或定植的微生物的競爭（生態(tài)學的）、營養(yǎng)和代謝功能。這些變化可以導(dǎo)致原先感染部位或遠處出現(xiàn)新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通過突變、轉(zhuǎn)導(dǎo)、遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移或基因誘導(dǎo)而對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。（6）接受抗菌藥物治療者體內(nèi)所誘導(dǎo)出的耐藥菌可以向未感染的人群傳播；（7）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青霉素和頭孢菌素可以影響血小板聚集；少數(shù)情況下，改變腸道微生物種群的抗菌可以增強抗凝藥物的活性。（三）抗菌藥物的臨床試驗 抗菌藥物的臨床試驗遵循藥物研究和開發(fā)的基本規(guī)律，遵循GCP的規(guī)定，探索治療病種和用藥劑量，最終確認藥物的安全性和有效性，并為說明書的撰寫提供依據(jù)。 抗菌藥物的臨床試驗要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點，要探索其殺滅或抑制細菌生長的能力，要確認其對疾病的治療作用，因此，既要反映藥物對細菌的抗菌作用及效果，也要反映機體對藥物的藥代動力學作用，以及藥物對機體感染的療效和不良影響。（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍 為了能夠反映當前可以接受的特定感染性疾病的診斷和治療方法，判定抗菌藥物的安全性和有效性，保護臨床試驗中受試者及上市應(yīng)用人群的權(quán)益，特制訂抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在規(guī)劃臨床試驗，設(shè)計、實施和監(jiān)督臨床試驗方案，收集和分析試驗數(shù)據(jù)提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，降低研發(fā)風險，使安全有效的抗菌藥物更好更早地服務(wù)于臨床治療。 本指導(dǎo)原則闡明了抗菌藥物臨床試驗前提和基本要求，主要用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗，其他創(chuàng)新性抗菌藥物也可參照執(zhí)行。二、臨床試驗前提(一) 藥學、藥理毒理學和藥代動力學研究 在進行臨床試驗之前，應(yīng)對擬進行臨床試驗的藥物的藥學、藥理毒理學和藥代動力學方面的研究有全面的了解，熟悉其藥學特點、對典型細菌的抗菌活性、藥理學特征、毒性反應(yīng)、藥代動力學特點等，并在臨床試驗的設(shè)計、實施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。（二）與藥效學有關(guān)的微生物學研究 在進行臨床試驗之前，必須全面了解與藥效學有關(guān)的微生物學研究內(nèi)容：1抗菌譜 了解藥物對一系列細菌的抑制或殺滅作用的活性的測定過程，了解其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌的活性。了解試驗細菌的種屬及數(shù)量，其所代表的不同臨床環(huán)境，包括各種典型的代表菌株（如相關(guān)機構(gòu)所收藏的細菌和耐藥菌株等），以及了解與國內(nèi)已經(jīng)批準上市且療效確切的主流藥物的比較情況。在此基礎(chǔ)上，熟悉其抗菌譜及作用特點。2作用機制 抗菌藥物的作用機制與其抗菌活性及臨床應(yīng)用等有密切關(guān)系，要全面了解其作用機制及影響因素等。3最低抑菌濃度 最低抑菌濃度是評價抗菌藥物抗菌活性的重要指標，對于試驗所用的接種體濃度、培養(yǎng)基的化學組成和性質(zhì)（固體或液體）、PH值、滲透壓、離子強度、陽離子和生長因子的濃度、環(huán)境條件（如溫度、各種氣體的局部壓力、濕度等等）以及質(zhì)量控制等應(yīng)有相應(yīng)認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，是否也可用于臨床分離菌的藥敏試驗。同時，也應(yīng)認識到血清蛋白可以與藥物結(jié)合并影響藥敏結(jié)果，并要針對細菌的種及亞種的藥敏試驗結(jié)果，包括50抑菌濃度（50 Minimal Inhibitory Concentration,MIC50、）、90抑菌濃度（90 Minimal Inhibitory Concentration,MIC90）和幾何平均抑菌濃度以及抑菌范圍等有相應(yīng)認識。4最小殺菌濃度 最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標，要對其試驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，分析試驗結(jié)果，如90%殺菌濃度（90% Minimal bactericidal Concentration,MBC90）。5時間殺菌試驗 時間殺菌試驗對于認識抗菌活性有重要價值，要對其試驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，要了解時間殺菌曲線的價值，并分析結(jié)果。6抗生素后效應(yīng) 抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE）對于分析藥物的抗菌特點和藥效動力學特征有重要意義，其受藥物濃度和微生物暴露于藥物的時間長短的影響。要對其試驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結(jié)果。7亞抑菌濃度后效應(yīng) 抗生素亞抑菌濃度后效應(yīng)對于分析藥物的抗菌特點也有重要作用，要對其試驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認識，要了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結(jié)果。8耐藥性及其形成機理 抗菌藥物的耐藥性及其形成機理對于評價抗菌藥物有著極重要的價值，要對其試驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，要分析試驗結(jié)果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機制、與同類藥物的交叉耐藥情況、對臨床療效的影響等等。9協(xié)同、相加、拮抗和無關(guān)作用 協(xié)同、相加、拮抗和無關(guān)作用對于分析抗菌藥物的聯(lián)合用藥及評價聯(lián)合用藥的毒性有重要價值，要對其試驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結(jié)果。10細胞內(nèi)和亞細胞濃度 對于某些抗菌藥物，測定其進入細胞內(nèi)的程度或亞細胞濃度對設(shè)計試驗方案有益。當目標病原被吞噬但不被宿主防御機制殺滅時，這一信息有價值。要對其試驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結(jié)果。11感染動物模型 合適的動物模型試驗結(jié)果與臨床療效相關(guān)性較好，并可以用于探索聯(lián)合治療的優(yōu)缺點、藥效學特點、藥物在感染部位的暴露情況、用藥的時間選擇、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對病原體的清除、細胞內(nèi)殺菌情況等等。要對于感染動物、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、試驗方法和數(shù)據(jù)收集及處理等體內(nèi)藥效學的具體試驗情況有相應(yīng)的了解，并