阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國(guó)專家共識(shí)（2005） 作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)中華心血管病雜志編輯委員會(huì) 2006-8-8 一、概要 （一）阿司匹林在防治動(dòng)脈硬化血栓方面的主要進(jìn)展 在20 多種抗血小板藥物中，經(jīng)過大量安慰劑對(duì)照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)充分驗(yàn)證，可防治動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的抗血小板藥物包括長(zhǎng)期口服制劑阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷和短期靜脈內(nèi)應(yīng)用的血小板糖蛋白 b /a（GPb /a）受體拮抗劑（阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽）。 阿司匹林曾經(jīng)僅僅被當(dāng)作一種解熱鎮(zhèn)痛藥，但近年來研究表明其有抗血小板作用。目前已有超過 100 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總分析表明，在心血管高?；颊咧锌寡“逅幬锇⑺酒チ珠L(zhǎng)期治療能夠使嚴(yán)重血管事件聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率降低約 1/4，其中非致死性心肌梗死的危險(xiǎn)減低 1/3，非致死性卒中的危險(xiǎn)減低 1/4，血管事件死亡率減低 1/6。阿司匹林在心血管疾?。–VD）防治中的重要作用正在日益得到重視1。 （二）阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管病一級(jí)預(yù)防中的重要作用 有關(guān)阿司匹林一級(jí)預(yù)防至今最大的匯總分析是抗血栓治療試驗(yàn)協(xié)作組（AntithromboticTrialistsCollaboration）1 所作的總計(jì)大約 56 000 例心血管高?；颊叩那罢靶噪S機(jī)多中心臨床研究資料評(píng)價(jià)，包括 5 個(gè)近期持續(xù)一年以上的臨床試驗(yàn)（BMD、HOT、PPP、PHS 及 TPT 研究）。結(jié)果表明：在無動(dòng)脈硬化性心臟病史的患者中，阿司匹林治療能使血管事件的總發(fā)生率下降 15%；心肌梗死和冠心病死亡的危險(xiǎn)性總體降低 23%，其中有血管病史的患者降低 31%，有糖尿病史的患者降低 27%，有高血壓病史的患者降低 24%，而總膽固醇水平 5.0 mmol/L 的患者降低 45%（表1）。 表1 阿司匹林與安慰劑對(duì)照 CVD 一級(jí)預(yù)防資料1 注：PHS：美國(guó)男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級(jí)預(yù)防方案；HOT：高血壓最佳治療國(guó)際研究；BMD：英國(guó)男性醫(yī)生試驗(yàn)；TPT：血栓預(yù)防試驗(yàn)臨床試驗(yàn)匯總分析顯示，阿司匹林使每年預(yù)測(cè)冠心病事件 1% 的患者發(fā)生心肌梗死和冠心病死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低 26%，每年預(yù)測(cè)冠心病事件為 1%3% 的患者發(fā)生心肌梗死和冠心病死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低 20%，每年預(yù)測(cè)冠心病事件 3% 的患者發(fā)生心肌梗死和冠心病死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低 35%1。在權(quán)衡受益和風(fēng)險(xiǎn)（阿司匹林引起的出血）以后，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）對(duì)于阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防作出了具體的指導(dǎo)建議：阿司匹林應(yīng)考慮用于 10 年心血管事件危險(xiǎn) 10% 的健康男性和女性2。 2005 年 Ridker 等3在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中具有里程碑意義的婦女健康研究（WHS）。39 876 例健康女性（45 歲或以上）接受阿司匹林 100mg 隔天 1 次口服干預(yù)，觀察 10 年，結(jié)果顯示：阿司匹林顯著降低女性首次卒中發(fā)生率17%，其中缺血性卒中下降 24%，短暫性腦缺血（TIA）下降 22%，而出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)未增加。65 歲以上女性亞組分析結(jié)果顯示，阿司匹林顯著減少主要血管事件26%，降低心肌梗死發(fā)生率 34%。WHS 進(jìn)一步強(qiáng)化了阿司匹林在女性一級(jí)預(yù)防中的地位，同時(shí)證實(shí)健康女性（10 年冠心病風(fēng)險(xiǎn)僅為 2.5%）也能從長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林中獲益。 （三）阿司匹林治療缺血性心臟病的臨床試驗(yàn)證據(jù) 抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組對(duì) 287 項(xiàng)研究的匯總分析顯示，135 000 例抗血小板治療與對(duì)照組比較的患者和 77 000 例不同抗血小板治療方案比較的患者中，接受抗血小板治療的患者所有嚴(yán)重血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)約減少 1/4；其中非致死性心肌梗死減少 1/3，非致死性卒中減少 1/4，而血管性死亡減少 1/64。 阿司匹林對(duì)血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高的患者均具有保護(hù)作用。阿司匹林對(duì)既往有心肌梗死史者非致死性心肌再梗死下降 30%（P0.0001），血管性死亡下降 15%（P0.0006），全因死亡下降 12%（P0.02）；急性心肌梗死患者非致死性心肌再梗死下降 55%（P0.0001），血管性死亡下降 22%（P0.0001），全因死亡率下降 22%（P0.0001）5。在慢性穩(wěn)定性心絞痛無心肌梗死史患者的二級(jí)預(yù)防中，阿司匹林可使致死性急性心肌梗死（AMI）的發(fā)病率降低 34%，非致死性 AMI 的發(fā)病率降低 39%，血管性死亡降低 22%、全因的死亡降低 26%（P 均0.001）6。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療中， 氯吡格雷與阿司匹林短期合用的療效不論在非經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者（CURE 研究）還是 PCI 的患者（PCI-CURE 和 CREDO 研究）均優(yōu)于單用阿司匹林6，7。 （四）阿司匹林在缺血性心臟病防治中的最適劑量 設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)臨床試驗(yàn)已證明，阿司匹林長(zhǎng)期使用的最低的有效劑量為 75150 mg/d，在減少高?；颊哐苁录邪⑺酒チ?75150 mg/d 劑量的療效優(yōu)于更高劑量的療效（表2），因此最低有效劑量（75150 mg/d）用于長(zhǎng)期治療符合“療效最大，毒性最小”的原則。 表2 在減少高?；颊哐苁录邪⑺酒チ謩┝康闹苯颖容^4 （五）阿司匹林不良反應(yīng)及獲益/風(fēng)險(xiǎn)比 阿司匹林的不良反應(yīng)主要有：出血并發(fā)癥，胃腸道刺激癥狀及腹瀉、皮疹等。對(duì)于 PCI 后需用大劑量阿司匹林時(shí)同時(shí)使用胃黏膜保護(hù)劑、H2 受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑有助于減少胃腸黏膜出血并發(fā)癥。用于一級(jí)預(yù)防，阿司匹林的療效取決于血栓危險(xiǎn)和出血危險(xiǎn)二者之間的評(píng)估，對(duì)于血管事件低?；颊?1%/年)，收益與出血并發(fā)癥相抵消。相反，在心血管或腦血管合并癥高危的患者（3%/年），收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)8。 （六）關(guān)于阿司匹林抵抗（aspirin resistance） 1. 目前尚無關(guān)于阿司匹林抵抗的公認(rèn)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此也缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌l(fā)生率調(diào)查。阿司匹林抵抗通常是指阿司匹林治療未能引起預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)（如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血時(shí)間延長(zhǎng)）或未能預(yù)防動(dòng)脈硬化血栓事件的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象在其他的抗血小板藥物如氯吡格雷中也有報(bào)道。 2.缺血性血管事件的發(fā)生通常是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，僅僅依靠阿司匹林一種因素的干預(yù)要達(dá)到預(yù)防全部（目前是 1/4）缺血性血管事件是不可能的，僅僅依靠任何其他一種因素干預(yù)（降血壓、調(diào)脂、控制血糖、戒煙等）同樣也達(dá)不到。服用阿司匹林患者再次發(fā)生缺血性血管事件的可能原因很多，包括阿司匹林抵抗（表3）。 表 3 服用阿司匹林患者再次發(fā)生缺血性血管事件的可能原因 3.目前報(bào)告用于診斷阿司匹林抵抗的實(shí)驗(yàn)室血小板功能測(cè)定方法包括：血小板聚集率（由 ADP、花生四烯酸、膠原、腎上腺素等誘導(dǎo)）、血小板集合力（由血小板功能分析儀 PFA-100、RPFA 等自動(dòng)半定量測(cè)定）、出血時(shí)間（皮膚穿刺點(diǎn)出血時(shí)間）和血栓素生成試驗(yàn)（尿 TXB2 濃度測(cè)定）。這些方法各有其局限性，用于診斷的標(biāo)準(zhǔn)值及與臨床事件相關(guān)性尚不確定。 4.已有前瞻性臨床研究的資料分析顯示，阿司匹林反應(yīng)降低與血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，如 HOPE 研究（以尿 TXB2 為指標(biāo)）9及 PURSUIT 研究（臨床分析，無血小板功能指標(biāo)）10等，提示應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步重視阿司匹林抵抗現(xiàn)象的研究，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、與臨床事件的相關(guān)性及防治方法等。 二、阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管病中的臨床應(yīng)用建議 （一）阿司匹林用于缺血性心血管病高危人群一級(jí)預(yù)防的建議 建議下列高危人群應(yīng)用阿司匹林（75150mg/d）進(jìn)行一級(jí)預(yù)防： 1. 患有高血壓但血壓控制滿意（150/90mm Hg），同時(shí)有下列情況之一者11 ：年齡在 50 歲以上；具有靶器官損害，包括血漿肌酐中度增高；糖尿病。 2. 患有 2 型糖尿病，40 歲以上，同時(shí)有心血管危險(xiǎn)因素者12；有早發(fā)冠心病家族史；吸煙；高血壓；超重與肥胖，尤其腹型肥胖；白蛋白尿；血脂異常。 3. 10 年缺血性心血管病風(fēng)險(xiǎn) 10% 的人群2或合并下述三項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素者13 ：血脂紊亂；吸煙；肥胖；50 歲；早發(fā) CVD 疾病家族史（男 55 歲、女 65 歲發(fā)病史）。 (二)在缺血性心臟病患者應(yīng)用阿司匹林治療的建議 1. 適合于阿司匹林單藥應(yīng)用的情況。 （1）慢性穩(wěn)定性心絞痛4，14 ：建議口服阿司匹林 100mg/d(75150mg/d)，長(zhǎng)期應(yīng)用。對(duì)阿司匹林不能耐受或過敏者，建議選用氯吡格雷 75mg/d 作為替代治療。 （2）既往心肌梗死史（ST 段抬高和不抬高的 AMI 后）4，14 ：建議口服阿司匹林 100mg/d（75150mg/d）長(zhǎng)期服用。對(duì)阿司匹林不能耐受或過敏者，建議選用氯吡格雷 75mg/d 作為替代治療。 （3）冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)15 ：建議術(shù)前不必停用阿司匹林，術(shù)后 24 h 開始口服阿司匹林 100mg/d（75150mg/d）長(zhǎng)期應(yīng)用。 （4）外周血管疾病：慢性肢體缺血患者無論是否接受介入治療，頸動(dòng)脈狹窄患者無論是否接受介入治療或頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，建議長(zhǎng)期服用阿司匹林 100mg/d（75150mg/d）。對(duì)阿司匹林不能耐受或過敏者，可選用氯吡格雷 75mg/d 替代治療。 （5）冠心病合并糖尿病患者：建議常規(guī)應(yīng)用阿司匹林 100mg/d（75150mg/d）。 （6）心房顫動(dòng)：建議阿司匹林 300mg/d，用于非瓣膜性心臟病心房顫動(dòng)的中低?；颊呋虿灰藨?yīng)用華法林的高?；颊摺?（7）心臟瓣膜置換術(shù)后16 ：所有置入機(jī)械瓣膜者，均應(yīng)華法林治療，推薦 INR 目標(biāo)值為 2.5（2.03.0），對(duì)同時(shí)合并有其他危險(xiǎn)因素，如心房顫動(dòng)、心肌梗死、左房擴(kuò)大、左心室射血分?jǐn)?shù)降低等，建議同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林 75100mg/d。心臟瓣膜置換術(shù)患者必須停用華法林時(shí)，建議使用低分子量肝素和阿司匹林 75100mg/d 治療。 2阿司匹林需要與其他抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用的情況。 (1)ST 段抬高的 AMI4，17 ：不論是否接受 PCI 治療，均建議聯(lián)合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始劑量 150300 mg/d，17 天后 100mg/d（75150mg/d）長(zhǎng)期應(yīng)用。氯吡格雷 300mg 負(fù)荷量，然后 75mg/d。對(duì)非介入治療的患者氯吡格雷至少服用 1 個(gè)月，對(duì)阿司匹林不能耐受或過敏者，可用氯吡格雷作為替代治療。對(duì)行介入治療患者，建議氯吡格雷 75mg/d 繼續(xù)應(yīng)用 912 個(gè)月。圍術(shù)期必要時(shí)加用血小板糖蛋白 b /a 受體拮抗劑靜滴。 (2)非 ST 段抬高的 AMI4，7 ：不論是否行介入治療，均應(yīng)聯(lián)合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始劑量 150300mg/d，17 天后100mg/d（75150mg/d）長(zhǎng)期應(yīng)用。氯吡格雷 300mg/d 負(fù)荷量，繼之 75mg/d，至少服用 1 個(gè)月；對(duì)行介入治療的患者，建議服用 912 個(gè)月；圍術(shù)期必要時(shí)應(yīng)用血小板糖蛋白 b /a 受體拮抗劑靜滴。(3)擇期 PCI：建議阿司匹林口服 100300mg/d 預(yù)處理 23 天；若擬行冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)時(shí)，術(shù)前 624h 加用氯吡格雷 300mg；術(shù)后阿司匹林 100300mg/d 繼續(xù)長(zhǎng)期服用；同時(shí)服用氯吡格雷 75mg/d，置入裸金屬支架者至少 1 個(gè)月，置入藥物洗脫支架者至少 6 個(gè)月。 三、小結(jié) 1. 建議阿司匹林用于抗血小板治療獲益/風(fēng)險(xiǎn)比良好的所有臨床情況。 2. 現(xiàn)有證據(jù)支持阿司匹林長(zhǎng)期治療以預(yù)防中、高?；颊撸ㄈ绻谛牟?10 年危險(xiǎn) 10%）和已有血管事件病史的患者發(fā)生嚴(yán)重血管事件。 3. 在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，不論 ST 段是否抬高，均建議聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷。 4. 在需要即刻獲得抗栓療效的臨床情況下（如急性冠狀動(dòng)脈綜合征或急性缺血性卒中）需要給予 150300mg 的負(fù)荷量，以確保迅速?gòu)氐椎囊种蒲ㄍ?A2 依賴性血小板聚集。 5. 建議長(zhǎng)期使用阿司匹林的劑量為 100mg/d（75150mg/d）。 6. 對(duì)合并胃腸道副作用的患者可以合并使用胃黏膜保護(hù)劑或質(zhì)子泵抑制劑。 7. 關(guān)于“阿司匹林抵抗”，目前尚無明確的定義和診斷方法，尚無測(cè)定患者血小板功能以評(píng)價(jià)阿司匹林抗血小板作用的建議。 8. 當(dāng)使用低劑量阿司匹林治療的患者需要長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體類抗炎藥（COX-2 抑制劑）時(shí)，應(yīng)注意其可能存在的對(duì)心血管的影響。 9. 阿司匹林價(jià)格低、使用方便、療效確切，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步加大宣傳，在有適應(yīng)證的人群中盡量提高應(yīng)用率。 （執(zhí)筆：李小鷹）參 考 文 獻(xiàn)1 Patrono C，Coller B，F(xiàn)itzGerald GA，et al.Platelet-active drugs:the relationships among dose，effectiveness，and side effects:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.Chest，2004，126(3 Suppl):234S - 264S.2 Pearson TA，Blair SN，Daniels SR，et al.AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke:2002 Update:Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases.American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee.Circulation，2002，106:388 - 391.3 Ridker PM，Cook NR，Lee IM，et al.A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women.N Engl J Med，2005，352:1293 - 1304.4 Antithrombotic Trialists Collaboration.Collaborative meta-analysis of randomised 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