供臨床醫(yī)生參閱的臨床研究計(jì)劃及研究方案一. 臨床研究目的 采用隨機(jī)雙盲試驗(yàn)觀察依達(dá)拉奉注射液與安慰劑對(duì)腦梗塞急性期患者的療效和副作用的差異。二. 病例選擇1） 納入標(biāo)準(zhǔn)1 經(jīng)臨床診斷為腦梗塞（包括腦血栓和腦栓塞）患者，發(fā)病時(shí)間在72小時(shí)以內(nèi)。2 意識(shí)障礙按照Glasgow昏迷量表應(yīng)在6分以上；3 患者在本次發(fā)病過程中出現(xiàn)新的神經(jīng)癥狀（如失語、構(gòu)音障礙、吞咽困難、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙等；或是患者新出現(xiàn)日常生活動(dòng)作障礙（包括排尿、排便、進(jìn)食、移動(dòng)、步行、更衣等）；4 同意住院治療；5 同意參加試驗(yàn)并簽署知情同意書。2） 排除標(biāo)準(zhǔn)1 年齡75歲；2 Glasgow昏迷量表得分在6分以下或患者處于昏迷狀態(tài)；3 病情嚴(yán)重，患者隨時(shí)有生命危險(xiǎn)；4 嚴(yán)重肝腎功能不全及惡性腫瘤；5 惡性腫瘤患者或是伴有其他嚴(yán)重疾病患者；6 妊娠及哺乳期婦女；7 不能明確判斷病因或疾病嚴(yán)重程度的患者；8 順從性差而不能按試驗(yàn)方案治療者。3) 試驗(yàn)脫落標(biāo)準(zhǔn)1 入組后追問發(fā)現(xiàn)不符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)者。2 經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常（ALT、AST大于上限1.5倍，Cr大于177mmol/L）。3 試驗(yàn)期間違反方案合并其它藥物者。4 治療效果差，病情嚴(yán)重加重者。5 試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。6 試驗(yàn)期間出現(xiàn)其它嚴(yán)重軀體疾病者。三. 對(duì)照藥選擇及理由 腦梗塞急性期治療目前尚缺乏療效確切的藥物，一般均采用多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的治療原則，選擇可以作為金標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物存在困難，因此，本試驗(yàn)設(shè)計(jì)選用安慰劑作為對(duì)照，同時(shí)在治療組和對(duì)照組均聯(lián)合使用目前臨床常用的治療藥物，以使患者權(quán)益得到最大保障。四. 分組方法及病例數(shù)根據(jù)隨機(jī)原則分配依達(dá)拉奉組和安慰劑組，計(jì)劃完成120對(duì)，以確保每組病例數(shù)大于100例。五. 試驗(yàn)藥物及給藥方法、用藥時(shí)間：1). 試驗(yàn)藥物：1 依達(dá)拉奉注射液：每支含依達(dá)拉奉30mg，由北京正光偉業(yè)生物化學(xué)研究所生產(chǎn)，批號(hào)：2 安慰劑：形狀、外觀與依達(dá)拉奉注射液完全相同的空白注射液，由北京正光偉業(yè)生物化學(xué)研究所生產(chǎn)。2) 給藥方法、用藥時(shí)間：1 依達(dá)拉奉組：依達(dá)拉奉注射液1支用生理鹽水稀釋至100ml，30分鐘內(nèi)靜脈滴注，每日早晚各一次，連用14天。2 安慰劑組：使用方法同依達(dá)拉奉組。3 聯(lián)合用藥：在依達(dá)拉奉組和安慰劑組均聯(lián)合使用以下藥物：20%甘露醇，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)確定每日用量。同時(shí)，根據(jù)患者情況，也可以聯(lián)合應(yīng)用其他非以下列出禁止使用的治療藥物如地塞米松等，但應(yīng)詳細(xì)記錄于CRF表中，并說明使用理由。3） 禁忌藥物：各種溶栓藥物，如t-PA、尿激酶等。六. 觀察及記錄項(xiàng)目1、 患者背景，性別、年齡、體重、出生年月，診斷，發(fā)病時(shí)間，入院時(shí)間，給藥開始時(shí)間，起病情況，既往史，合并癥等；2、 本藥以外的治療藥物使用情況；3、 臨床癥狀：各項(xiàng)目評(píng)分：（1） 意識(shí)障礙：按照Glasgow昏迷量表分別與給藥后7天、14天記錄。（2） 自覺癥狀：有無頭痛、眩暈、四肢麻木感。（3） 精神癥狀：患者認(rèn)知、計(jì)算能力、注意力等。（4） 神經(jīng)癥狀：有無失語、構(gòu)音障礙、吞咽困難、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙等。（5） 日常生活動(dòng)作障礙：包括排尿、排便、進(jìn)食、移動(dòng)、步行、更衣等。4、 病情綜合嚴(yán)重度：根據(jù)各項(xiàng)臨床癥狀，結(jié)合患者自覺癥狀，綜合判斷患者嚴(yán)重程度，分為極重、重度、中度、輕度。5、 病情全面改善度：根據(jù)患者意識(shí)障礙、精神癥狀、神經(jīng)癥狀、日常生活動(dòng)作障礙改善情況、結(jié)合患者自覺癥狀，綜合判斷治療改善情況。6、 臨床檢查：（1） 生命體征檢查：血壓、脈搏、體溫。（2） 血、尿、便常規(guī)檢查。（3） 肝腎功能檢查。（4） 心電圖檢查。（5） CT或MRI檢查。 以上檢查項(xiàng)目除CT或MRI以外，均在用藥開始前、用藥7天、14天、28天時(shí)檢查并記錄，CT或MRI僅在治療前和用藥后28天進(jìn)行。七. 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、 主要判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)14天、28天病情全面改善度判斷。病情改善分為四級(jí)：顯著改善、改善、稍有改善、無效或惡化，根據(jù)顯著改善、改善計(jì)算總有效率。2、 神經(jīng)癥狀改善度：分為顯著改善、改善、稍有改善、無效或惡化，根據(jù)顯著改善、改善計(jì)算總有效率。3、 日常生活動(dòng)作障礙改善度：分為顯著改善、改善、稍有改善、無效或惡化，根據(jù)顯著改善、改善計(jì)算總有效率。八安全性評(píng)定1、不良事件定義 自患者簽署知情同意書并入選試驗(yàn)開始，所發(fā)生的任何與治療目的無關(guān)的事件，無論與試驗(yàn)藥物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件。包括如下：(1) 所有可疑的不良藥物反應(yīng)。(2) 所有由于藥物過量、濫用、停藥、過敏或毒性產(chǎn)生的反應(yīng)。(3) 明顯無關(guān)的疾病，包括先前存在疾病的加重。(4) 受傷或事故。(5) 生理檢查或體格檢查發(fā)現(xiàn)的異常。(6) 實(shí)驗(yàn)室檢查所發(fā)現(xiàn)的異常。2、獲取不良事件信息 研究醫(yī)師應(yīng)用簡(jiǎn)潔的醫(yī)學(xué)術(shù)語報(bào)告醫(yī)生直接觀察到的或受試者自發(fā)報(bào)告的所有不良事件。另外，治療開始的每次就診均需向患者詢問不良事件情況。3、不良事件記錄 試驗(yàn)期間應(yīng)如實(shí)填寫不良事件記錄表。記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)記錄在指定的CRF不良事件表中。4、不良反應(yīng)嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn) 在填寫CRF的不良事件表時(shí)，研究者將使用輕度、中度、重度來描述不良事件的強(qiáng)度。為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，事件強(qiáng)度的分級(jí)如下：l 輕度：不影響受試者的正常功能。l 中度：一定程度上影響到受試者的正常功能。l 重度：明顯影響受試者的正常功能。5、不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn) 研究者應(yīng)對(duì)不良事件和研究藥物以及合并藥之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評(píng)估，按照肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)5級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。九嚴(yán)重不良事件1、嚴(yán)重不良事件的判定 不良事件符合以下標(biāo)準(zhǔn)的任一條時(shí)為嚴(yán)重不良事件（SAE）：l 死亡l 有生命危險(xiǎn)（如：有馬上死亡的危險(xiǎn)）l 導(dǎo)致住院治療或住院時(shí)間延長l 永久或嚴(yán)重致殘l 先天畸形缺陷有些還沒有導(dǎo)致死亡、生命危險(xiǎn)或需住院的醫(yī)療事件，經(jīng)過適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)判斷，認(rèn)為其可能對(duì)病人或受試者造成危害或需治療以避免上述情況的發(fā)生時(shí)，也應(yīng)視為SAE。2、嚴(yán)重不良事件的記錄與報(bào)告 臨床試驗(yàn)過程中的任何嚴(yán)重不良事件，必須立即報(bào)告組長單位及其倫理委員會(huì)、藥物研制單位，并在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司及衛(wèi)生行政主管部門。同時(shí)，研究者必須填寫嚴(yán)重不良反應(yīng)表，記錄嚴(yán)重不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。十?dāng)?shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析1、病例報(bào)告表的填寫與移交 病例報(bào)告表由研究者填寫，每個(gè)入選病例必須完成病例報(bào)告表。脫落病例應(yīng)詳細(xì)記錄脫落時(shí)間、脫落原因及處理情況。完成的病例報(bào)告表由臨床監(jiān)查員及組長單位主研人審查后，第二聯(lián)移交數(shù)據(jù)管理員，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與管理工作。2、數(shù)據(jù)的錄入 數(shù)據(jù)錄入與管理由衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)家負(fù)責(zé)。3、數(shù)據(jù)鎖定 在盲態(tài)審核并確認(rèn)建立的數(shù)據(jù)庫正確后，由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計(jì)分析人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不再做改動(dòng)。數(shù)據(jù)鎖定之后發(fā)現(xiàn)的問題，經(jīng)確認(rèn)后在統(tǒng)計(jì)分析程序中進(jìn)行修正。4、揭盲和數(shù)據(jù)處理 在研究數(shù)據(jù)全部錄入并鎖定后，由保存盲底的藥品監(jiān)督管理局做第一次揭盲。完成統(tǒng)計(jì)分析后，由統(tǒng)計(jì)分析人員寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，最后由藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行第二次揭盲，交本試驗(yàn)的主要研究者寫出研究報(bào)告。5、緊急破盲的規(guī)定 所有試驗(yàn)藥品均附有一份相應(yīng)編號(hào)的應(yīng)急信件，應(yīng)急信件保存在參加單位的主要研究者處。發(fā)生嚴(yán)重不良事件需破盲以助搶救處置的緊急情況下，在征得組長單位同意后，允許對(duì)該例受試者破盲，但必須在病例報(bào)告表上述明理由。并在應(yīng)急信封上注明拆閱原因、拆閱者、日期。6、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 臨床試驗(yàn)資料經(jīng)審查后，用SAS統(tǒng)計(jì)軟件按資料性質(zhì)不同，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用c2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Ridit分析，比較試驗(yàn)組與對(duì)照組相應(yīng)指標(biāo)是否有差異。十一. 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制 本研究過程中，將由申辦者指派的臨床監(jiān)查員定期對(duì)各研究單位進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴(yán)格遵守和填寫資料的正確無誤。l 參加研究人員必須經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，統(tǒng)一記錄方式與判斷標(biāo)準(zhǔn)。l 整個(gè)臨床試驗(yàn)過程均應(yīng)在嚴(yán)格的盲態(tài)下進(jìn)行。l 研究者應(yīng)按病例報(bào)告表填寫要求，如實(shí)、詳細(xì)、認(rèn)真記錄CRF中各項(xiàng)內(nèi)容，以確保各項(xiàng)數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠。l 實(shí)驗(yàn)室檢查的異常判斷標(biāo)準(zhǔn)，以檢查單位的正常參考范圍為準(zhǔn)。l 臨床試驗(yàn)中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實(shí)，以保證數(shù)據(jù)的可靠性，確保臨床試驗(yàn)中各項(xiàng)結(jié)論來源于原始數(shù)據(jù)。在臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)處理階段均有相應(yīng)的數(shù)據(jù)管理措施。l 針對(duì)可能發(fā)生的脫落，積極采取措施，控制病例脫落率在20%以內(nèi)十二. 倫理學(xué)要求和知情同意 本臨床試驗(yàn)必須遵循赫爾辛基宣言和中國有關(guān)臨床試驗(yàn)研究規(guī)范、法規(guī)進(jìn)行。本試驗(yàn)須經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該試驗(yàn)方案后方可實(shí)施。試驗(yàn)過程中若確需對(duì)試驗(yàn)方案有所修改，必須報(bào)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后方可修改。知情同意過程：每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責(zé)任向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程序、獲益及可能的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)參加或隨時(shí)退出本研究。研究醫(yī)師有責(zé)任在入選前給每位患者一份書面知情同意書（參見附件24-1），并取得每位患者簽署的知情同意書，作為研究檔案保留。十三. 資料保存 研究者應(yīng)按GCP要求保存