帕金森病運動癥狀波動治療案例分享廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 陳煜森,病例簡介,男性，65歲，主訴：肢體不自主抖動、行動遲緩6年?，F病史：患者緣于6年前無明顯誘因出現右上肢不自主抖動，緊張時或靜坐時明顯，伴動作慢，約半年后出現右下肢抖動，1年后累及左側肢體，并逐漸加重，4年半前按“帕金森病”予“泰舒達 50mg Bid”治療，癥狀有改善，3年半前癥狀加重，加用“美多芭 125mg Tid”治療，癥狀有改善。,病例簡介,2年前癥狀再次加重，遂將“美多芭”加量至“250mg Tid” ，“泰舒達 50mg Tid” ，半年前自覺服藥后療效維持時間逐漸縮短，每次療效維持約3小時。自發(fā)病以來，患者精神尚可，胃納可，睡眠較差，夢多，大便秘結，3-4天排便1次，有排便費力感，小便正常。既往史、個人史、家族史無特殊。,病例簡介,查體 內科查體未見異常。精神科?？撇轶w：MMSE評分：25分。神經系統檢查：面部表情呆板，雙側眼球各方向運動好，無眼震，伸舌居中，四肢呈鉛管樣肌張力增高，伴齒輪感，可見靜止性震顫，以右肢明顯，四肢肌力正常，四肢動作慢，以右肢明顯。輔查：頭部MRI檢查未見異常。,病例特點,老年男性，慢性起病，病程長，逐漸加重主要表現為肢體抖動、僵硬、動作緩慢。從一側肢體發(fā)展至對側。逐漸出現癥狀波動現象查體：四肢肌張力高、動作遲緩，靜止性震顫，以右肢明顯；輔查：頭部MRI未見異常。,診斷 帕金森病 Hoehn和Yahr分期3期 開期UPDRS III運動功能檢查16分 關期32分 運動并發(fā)癥：癥狀波動（療效減退或劑末惡化）來診時的用藥方案：美多芭250mg Tid（分別為8：00，12：00，18：00服藥）泰舒達50mg Tid（分別為8：00，12：00，18：00服藥）如何調整治療方案？,什么是劑末現象？,國際運動障礙病專家組成的劑末現象工作組會議于2005年發(fā)表文章，文中劑末現象定義為：“Wearing-off” refers to the predictable emergence of one or more PD signs or symptoms before the next scheduled antiparkinsonian medication dosage 。劑末現象的幾個關鍵詞：運動或非運動癥狀，可預見，劑末藥效減退。帕金森病（PD）藥物治療一定時間后會出現療效減退及遠期副作用，如運動波動（包括劑末、開關等現象）。,隨時間變化對左旋多巴的反應,平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應 運動并發(fā)癥發(fā)生率較低,癥狀控制時間縮短 運動并發(fā)癥發(fā)生率增加,臨床癥狀控制較差 “開”期時間與運動并發(fā)癥相關,劑末現象的發(fā)生率,Shengdi Chen et al. Tans Neuro 2014.,運動并發(fā)癥相關危險因素,1.中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433 2. Warren Olanow C, et al. Mov Disord. 2013 Jul; 28(8): 1064-71.,劑末現象的發(fā)生機制,神經元多巴胺受體受到的多巴胺刺激強度與血漿左旋多巴濃度直接相關。而出現脈沖樣多巴胺刺激。,劑末現象的表現,劑末現象剛開始時癥狀很輕微，并不是每次劑量后都出現，也不是每天都出現。隨病情進展，每次用藥的有效時間縮短，癥狀隨血藥濃度發(fā)生規(guī)律波動?？捎卸喾N臨床表現。,劑末現象的識別工具,醫(yī)生的一般臨床評估使用帕金森病統一評估量表（UPDRS）劑末現象評估量表：WOQ32、WOQ19、WOQ9等。,WOQ-9問卷簡單易行,WOQ-9與WOQ-32符合率極高，超過95%的劑末現象可通過WOQ-9得到診斷。 WOQ-9問卷簡單易行，其敏感性為96.2，特異性為40.9。作為末現象的篩查工具，實用性強，可在臨床推廣使用。,劑末現象-9項問卷(WOQ-9),使用方法：患者在治療期間出現上述癥狀，則在癥狀欄相應方框內打“”；服藥癥狀緩解散，則在緩解欄相應方框內打“”。結果判斷：同一癥狀，在癥狀欄和緩解欄均有“”，則說明 “劑末現象”可能已經出現。,9肌痙攣,8焦慮/驚恐發(fā)作,7思維混亂/遲鈍,6靈活性減退,5疼痛/酸痛,4身體任何部位的僵硬,3情緒變化,2任何動作的緩慢,1震顫,下次服藥后緩解,出現的癥狀,癥狀,劑末現象的防治策略,1. 減緩多巴胺能神經元凋亡的過程即神經保護治療；2. 使用相對低劑量左旋多巴；3. 通過藥物的調整以達到持續(xù)多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation, CDS)。,運動并發(fā)癥的治療,中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433,加用DR激動劑,劑末現象的防治措施,1. 餐前1小時或餐后1.5小時服左旋多巴，減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食。2 .左旋多巴總劑量不變，增加服用次數，減少每次劑量。3. 美多芭改為息寧，可改善運動波動，增加“開”期時間。但劑量需增加26左右。,4. 加用多巴胺受體激動劑等其他半衰期相對較長的藥物，以提供相對持續(xù)的多巴胺能刺激，同時可減少左旋多巴用量。,5. 加用兒茶酚-氧-甲基轉移酶(COMT)抑制劑：需要與左旋多巴（或其復方制劑 ）一起用才有效， 可提供更平穩(wěn)的血漿左旋多巴水平，減少運動并發(fā)癥發(fā)生。 可降低與左旋多巴治療相關的高同型半光氨酸血癥,6. 加用單胺氧化酶B抑制劑。雷沙吉蘭等可顯著減少左旋多巴治療相關的劑末現象。7. 新的藥物劑型如經腸道持續(xù)輸注的左旋多巴甲酯等. 8. 外科手術-深部腦刺激術(deep brain stimulation，DBS)。,美多芭250mg Tid（分別為8：00，12：00，18：00服藥）泰舒達50mg Tid（分別為8：00，12：00，18：00服藥）,前面提到的病例如何調整治療方案？,美多芭187.5mg Qid（分別為7：00，11：00，17：00，21：00服藥）（美多芭1天的總量不變）泰舒達50mg Tid（分別為8：00，12：00，18：00服藥）,方案調整如下：,前面提到的病例如何調整治療方案？,美多芭125mg Qid及恩他卡朋100mg Qid（分別為7：00，11：00，17：00，21：00服藥）泰舒達50mg Tid（分別為8：00，12：00，18：00服藥）,1個月后方案調整如下：,關注長期管理,臨床前期,前驅期,診斷和治療,蜜月期,運動并發(fā)癥 (3 to 10 y),藥物失效(8 to 15 y),活動受限認知障礙,早期,中期,晚期,非運動癥狀、運動減少,運動癥狀+非運動癥狀,運動并發(fā)癥+非運動并發(fā)癥,1. Braak H, et al. J Neural Transm. 2003; 110: 517-5362. 陳彪, 等. 中國現代神經疾病雜志. 2011; 11(1): 1-3.,未發(fā)生運動