質(zhì)子泵抑制劑與抗凝藥物的相互作用 學(xué)員 劉彬指導(dǎo)老師 韓強(qiáng)2016年5月10日 1 背景 抗血小板聚集治療是心血管領(lǐng)域最常用的治療策略 尤其是在ACS及介入治療中已成為常規(guī) 但抗血小板聚集治療尤其是雙聯(lián)抗血小板聚集治療又在一定程度上增加了消化道出血的風(fēng)險(xiǎn) 為降低出血風(fēng)險(xiǎn) 使不使用 如何正確使用PPI 2 質(zhì)子泵抑制劑藥物 質(zhì)子泵抑制劑 PPIs 是一類作用于H 一K 一ATP酶的強(qiáng)效抑酸藥 臨床藥物包括奧美拉唑 蘭索拉唑 泮托拉唑 雷貝拉唑和埃索拉唑 3 PPIs主要具有抑酸 抗幽門螺桿菌 抗炎及修復(fù)受損粘膜等作用 因此 該類藥物在臨床上廣泛用于治療各種酸相關(guān)性疾病 如消化性潰瘍 胃食管反流病 胃泌素瘤等的治療 并用于預(yù)防和治療應(yīng)激性潰瘍 NSAID相關(guān)性黏膜損傷 抗血小板藥導(dǎo)致的消化道出血等 并且是幽門螺桿菌根除治療方案中的重要部分 4 專家建議PPI類藥物使用原則 1 對(duì)于有上消化道出血病史的患者 推薦使用PPI減少消化道出血 2 PPI適用于多種消化道出血危險(xiǎn)因素而需要進(jìn)行抗血小板治療的患者 消化道出血的危險(xiǎn)因素包括 高齡 大于65歲 聯(lián)用抗凝藥物和激素或非甾體類抗炎藥 包括阿司匹林 幽門螺旋桿菌感染 3 與不治療相比 應(yīng)用PPI和H2RA減少消化道出血風(fēng)險(xiǎn) PPI減少消化道出血的作用比H2RA更明顯 5 PPI在使用氯吡格雷抗血小板治療中的地位 氯吡格雷最重要的并發(fā)癥是上消化道出血 已經(jīng)明確 氯吡格雷的使用與出血風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān) 如果與阿司匹林聯(lián)用 則更進(jìn)一步增加了出血尤其是上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn) 2008年 美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì) ACCF 美國胃腸病學(xué)會(huì) ACG 美國心臟病協(xié)會(huì) AHA 聯(lián)合發(fā)表專家共識(shí) 推薦接受阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療的病人同時(shí)需加用PPI 以減少胃潰瘍和胃出血的風(fēng)險(xiǎn) 繼而確立了PPI在使用氯吡格雷抗血小板治療中的地位 但是 6 隨之而來的藥物警戒 1 2009年初 美國FDA就氯吡格雷與奧美拉唑等藥物相互作用發(fā)出藥物安全性信息 2 同年11月份美國FDA警告氯吡格雷與奧美拉唑的相互作用 3 2010年1月底 CFDA發(fā)布的藥物警戒快訊里也轉(zhuǎn)載了美國FDA官網(wǎng)關(guān)于警告氯吡格雷與奧美拉唑的相互作用 7 兩種藥物相互作用機(jī)制 代謝特點(diǎn) 作為一種前體藥物 氯吡格雷在體內(nèi)必須經(jīng)過肝細(xì)胞色素P450酶代謝轉(zhuǎn)化成含硫醇的活性成分 才能與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合 發(fā)揮抗血小板聚集的作用 這一活化的過程需要細(xì)胞色素P450酶特別是CYP2C19和CYP3A4參與 臨床常用的PPI多數(shù)主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶 主要為CYP2C19和CYP3A4 代謝 通過同一種同工酶代謝的藥物相互競(jìng)爭 親和力弱的藥物代謝將受到抑制 因此 氯吡格雷和PPI具有相互作用的藥理基礎(chǔ) 代謝途徑的差異使各種PPI對(duì)藥物代謝酶的影響不盡相同 與氯吡格雷的相互作用也可能不同 8 提出問題 對(duì)于急性冠脈綜合癥 ACS 和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 PCI 的患者同時(shí)服用氯吡格雷以及PPI制劑 為盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生選擇哪種PPI制劑較好 9 不同PPI的代謝途徑 奧美拉唑主要經(jīng)過CYP2C19代謝 埃索美拉唑全部由CYP2C19和CYP3A4代謝 其40 由CYP2C19代謝 雷貝拉唑85 是通過非酶代謝 泮托拉唑與P450酶的結(jié)合力較奧美拉唑 蘭索拉唑弱 而且還可通過硫酸基轉(zhuǎn)移酶的 相代謝旁路代謝 故不易發(fā)生藥物相互作用 10 氯吡格雷說明書 藥物相互作用 1 奧美拉唑80mg每日一次 與氯吡格雷同服或間隔12小時(shí)服用 均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45 負(fù)荷劑量 和40 維持劑量 這種血藥濃度下降可導(dǎo)致血小板聚集抑制率分別降低39 負(fù)荷劑量 和21 維持劑量 埃索美拉唑與氯吡格雷可能會(huì)產(chǎn)生類似的相互作用 不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯(lián)合使用 2 泮托拉唑 蘭索拉唑與氯吡格雷聯(lián)用后 未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降 氯吡格雷可以與泮托拉唑聯(lián)合給藥 11 質(zhì)子泵抑制劑對(duì)CYP2C19的抑制能力 5種PPI對(duì)CYP2C19的抑制效力從強(qiáng)到弱依次為蘭索拉唑 奧美拉唑 埃索美拉唑 雷貝拉唑 泮托拉唑 雷貝拉唑80 由非酶途徑降解成雷貝拉唑硫醚 其代謝產(chǎn)物對(duì)CYP2C19具有較強(qiáng)的抑制作用 12 小結(jié) 奧美拉唑 雷貝拉唑都可以降低氯吡格雷的抗血小板作用 盡管他們通過CYP2C19代謝有差異 兩種藥物會(huì)影響氯吡格雷的作用相似程度由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集測(cè)定 雷貝拉唑取代奧美拉唑可能不是有效的方式來避免在氯吡格雷的抗血小板作用的減量效果 13 總結(jié) 1 氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑后會(huì)增加某些心血管負(fù)性事件的發(fā)生率 因此在聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)當(dāng)權(quán)衡利弊 盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生 2 對(duì)于急性冠脈綜合癥 ACS 和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 PCI 的患者同時(shí)服用氯吡格雷以及PPI制劑 為盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生可選擇泮托拉唑 14 參考文獻(xiàn) 1 HessMW HoenderopJG BindelsRJ DrenthJP Hypomagnesaemiainducedbyprotonpumpinhibition AlimentPharmacolTher2012Sep 36 5 405 13 2 JuurlinkDN GomesT KoDT eta1 Apopulationbasedstudyofthedruginteractionbetweenprotonpumpinhibitorsandclopidogrel CMM 2009 180 713 718 3 龐軍 氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)心血管事件影響的Meta分析 J 中國循環(huán)雜志 2014 8 4 578 582 4 文金榮 使用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)PCI患者預(yù)后的