DIC的診療新進(jìn)展 一 DIC的定義 彌散性血管內(nèi)凝血 DisseminatedIntravascularCoagulation DIC 是一種發(fā)生在許多疾病基礎(chǔ)上 由致病因素激活凝血系統(tǒng) 導(dǎo)致全身微血栓形成 凝血因子被大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進(jìn) 引起全身出血的綜合征 二 DIC的主要病因 嚴(yán)重感染 細(xì)菌 病毒 立克次體 原蟲 螺旋體 真菌等 惡性腫瘤 白血病 淋巴瘤 惡組 癌播散等 病理產(chǎn)科 羊水栓塞 感染性流產(chǎn) 死胎滯留 重癥妊娠中毒癥 子宮破裂 胎盤早剝等 手術(shù)創(chuàng)傷 大手術(shù) 體外循環(huán) 骨折 燒傷 蛇咬傷等 醫(yī)源性疾病 藥物 腫瘤放化療 溶血性輸血反應(yīng)等 全身系統(tǒng)疾病 惡性高血壓 肺心病 ARDS 壞死性胰腺炎 重癥肝炎 急進(jìn)性腎炎 酮癥酸中毒 SLE 溶貧 GVHD等 三 發(fā)病機(jī)制 血液高凝狀態(tài) 廣泛血管內(nèi)凝血 消耗凝血因子 IIIVIIIXXII 凝血機(jī)制障礙 出血傾向 PLT粘附聚集 PLT減少消耗 繼發(fā)性纖亢進(jìn) Fib降解 FDP 低纖維蛋白質(zhì)血癥 血液低凝狀態(tài) 抗凝作用 促凝物質(zhì)入血或其它因素 人類卵黃囊旋回培養(yǎng)中造血島 四 臨床表現(xiàn) 癥狀與體征具有高度可變性 基本癥狀 出血 多部位性 低血壓或休克 不明性 栓塞 廣泛性 溶血 微血管性 人骨髓CD34 c Kitlow細(xì)胞 LTC IC 四 臨床表現(xiàn) DIC特殊體征 出血點 紫癜 血泡 周圍性紫癜 爆發(fā)性壞疽 外科傷口出血 外傷傷口出血 靜脈穿刺部位出血 動脈滲血 皮下血腫 DIC微血栓所致的終末器官功能紊亂 皮膚70肺50腎50垂體后葉50肝臟35腎上腺30心臟20 器官系統(tǒng)發(fā)病率 五 實驗室檢查 1 消耗性凝血障礙 PLT及凝血因子 1 PLT 2 PT延長 3 Fib 4 ATIII含量及活性 5 血漿因子VIII C活性 五 實驗室檢查 2 繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn) 1 纖溶酶原含量及活性 2 纖維蛋白 原 降解產(chǎn)生FDP明顯 3 3P實驗 4 乙醇膠實驗 5 D 二聚體 關(guān)于正確分析實驗結(jié)果的幾點意見 急性DIC時 有85 100 病人FDP升高 但僅代表有血漿素存在 不能據(jù)此診斷DIC 3P實驗可有假陽性及假陰性 為非特異性診斷實驗 有幫助 不能排除 乙醇實驗陽性率較低 但特異性較3P實驗強(qiáng) 抗凝血酶III實驗已成為診斷和監(jiān)測急慢性DIC患者療效的關(guān)鍵實驗 Pre DIC DIC前狀態(tài) DIC前的高凝狀態(tài) 即指存在DIC的誘發(fā)因素和凝血 纖溶異常 但尚未達(dá)到DIC的確診標(biāo)準(zhǔn) 其臨床表現(xiàn)往往不突出 有賴于實驗室檢查協(xié)助診斷 六 近年DIC及Pre DIC的實驗室檢查進(jìn)展 1 反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的的分子標(biāo)志物 2 反映血小板激活分子標(biāo)志物 血管性血友病因子 前列環(huán)素 組織型纖溶酶原活化素 纖溶酶原活化素抑制物 1 血栓調(diào)節(jié)蛋白 組織因子 內(nèi)皮素等 PLT球蛋白 PLT因子 4 PLT顆粒膜糖蛋白 凝血酶敏感蛋白等 3 反映凝血纖溶微激活分子標(biāo)志物 凝血酶原活化肽 纖維蛋白肽A 纖維蛋白肽B 可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物 纖維蛋白降解產(chǎn)物 D 二聚體等 4 活化的凝血纖溶因子 抑制物復(fù)合物 凝血酶 抗凝血酶III復(fù)合物 纖維蛋白溶酶 a2纖維蛋白溶酶和抑制因子復(fù)合物等 人BM混合巨大CFU 六 近年DIC及Pre DIC的實驗室檢查進(jìn)展 凝血酶調(diào)節(jié)蛋白 TM 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子標(biāo)志物 DIC時常有TM 伴器官衰竭或預(yù)后差者 更明顯 組織因子 TF TF進(jìn)入血管是DIC發(fā)病的重要原因 也是DIC診斷的分子標(biāo)志物之一 不能診斷DIC而TF活性陽性或抗原濃度增加者應(yīng)考慮Pre DIC 內(nèi)皮素 ET 1 內(nèi)皮細(xì)胞因子 可用于估計DIC預(yù)后 六 近年DIC及Pre DIC的實驗室檢查進(jìn)展 血漿纖維蛋白溶酶激活劑抑制物 1 PAI 1 內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子標(biāo)志物 用于評定DIC患者是否發(fā)生器官衰竭并判定預(yù)后 組織型纖維蛋白溶酶原激活劑 t PA 同PAI 1 血小板因子4 PF 4 血小板球蛋白 TG 反映血小板激活的分子標(biāo)志物 六 近年DIC及Pre DIC的實驗室檢查進(jìn)展 a顆粒膜糖蛋白 GMP 140 特異及敏感反映血小板激活或破壞程度 凝血酶原活化肽 F1 F1 2 Xa的直接標(biāo)志及凝血酶的間接標(biāo)志 纖維蛋白肽A B FPA FPB 凝血酶的標(biāo)志物 凝血酶 抗凝血酶III TAT 復(fù)合物 血中凝血酶檢出困難 可借助TAT檢測判斷凝血酶形成 六 近年DIC及Pre DIC的實驗室檢查進(jìn)展 纖維蛋白肽B 1 42 15 42 FPB 1 42 FPB 15 42 為纖溶標(biāo)志 提示纖溶酶形成 FPB 15 42 提示纖溶亢進(jìn) D 二聚體 凝血酶最初轉(zhuǎn)變Fib為纖維蛋白及激發(fā)因子XIII到絞鏈纖維蛋白時降解形成的產(chǎn)物 較FDP更具特異性 為診斷DIC有用的新方法 纖溶酶 a2纖溶酶抑制復(fù)合物 PIC 為纖溶功能標(biāo)志 早期可推測Pre DIC 連續(xù)監(jiān)測有助鑒別DIC及評估療效 DIC診斷標(biāo)準(zhǔn) 1999第7屆全國血栓與止血學(xué)術(shù)會議制訂標(biāo)準(zhǔn) 存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病 如感染 惡性腫瘤 病理產(chǎn)科 大型手術(shù)及創(chuàng)傷等 有下列2項以上臨床表現(xiàn) 實驗室檢查符合下列條件 1 嚴(yán)重或多發(fā)性出血傾向 2 不能用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克 3 廣泛性皮膚和粘膜栓塞 灶性缺血性壞死 脫落及潰瘍形成或不明原因的肺 腎 腦等重要臟器功能衰竭 4 抗凝治療有效 1 PLT 100 109 L 白血病 肝病 50 109 L 或進(jìn)行性 或下列2項以上PLT活化分子標(biāo)志物血漿水平 TG PF4 TXB2 GMP 140 2 Fib 1 5或 4 0g L 白血病 1 8 肝病 1 0 或進(jìn)行性 3 3P FDP 20mg L 肝病 60 D 二聚體 正常4倍 4 PT 3S 肝病 5S APTT 10S 5 AT III活性 60 或蛋白C活性 6 血漿纖溶酶原抗原 PLg Ag 200mg L 7 因子VIII C 50 肝病必備 8 FT 1 80ng L 凝血酶調(diào)節(jié)蛋白 TM 正常2倍 1同時有下列3項以上實驗異常 2疑難或特殊病例應(yīng)有下列2項以上異常 1 血漿凝血酶原碎片1 2 F1 2 凝血酶 抗凝血酶復(fù)合物 TAT 或纖維蛋白肽A FPA 水平 2 血漿可溶性纖維蛋白單體 SFM 水平 3 血漿纖溶酶 纖溶酶抑制物復(fù)合物 PIC 水平 4 血漿組織因子 TF 水平增高 陽性 或組織因子途徑抑制物 TFPI 水平 Pre DIC診斷參考標(biāo)準(zhǔn) 1 存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病 2 有下列一項以上臨床表現(xiàn) 1 皮膚和粘膜灶性缺血性壞死 脫落及潰瘍形成 2 原發(fā)病不易解釋的微循環(huán)障礙 皮膚蒼白 濕冷 紫紺等 3 不明原因的肺 腎 腦等輕度或可逆性臟器功能障礙 4 抗凝治療有效 3 有下列三項以上實驗指標(biāo)異常 1 正常操作采集血標(biāo)本易凝固 或PT 3S或APTT 5S 2 血漿血小板活化分子標(biāo)志物含量 TG PF4 TXB2 GMP 140 3 凝血激活分子標(biāo)志物含量 F1 2 TAT FPA SFM 4 抗凝活性 AT III活性 PC活性 5 血管內(nèi)皮細(xì)胞受損分子標(biāo)志物 ET 1 TM 結(jié)合廣州市及我院實際情況 推薦較為實用的實驗室檢查 3h內(nèi) PLT計數(shù) PT 較正常對照延長3秒以上有價值 Fib定量 產(chǎn)婦DIC早期Fib減少可不明顯 3P實驗 早期陽性率達(dá)90 需排除假 與假 對診斷有幫助 不能排除 D 二聚體實驗 對診斷有幫助 紅細(xì)胞碎片 10 有幫助 七 鑒別診斷 臨床常需與重癥肝病所致凝血障礙及原發(fā)性纖溶癥鑒別 DIC 重癥肝病 原發(fā)性纖溶癥 易見 多見 罕見 發(fā)生率 PLT計數(shù) RBC形態(tài) 出血時間 3P實驗 優(yōu)球蛋白溶解時間 正?；?正常 棘狀 芒刺 碎片 正常 正常 延長 正?；蜓娱L 正常 輕度縮短 正常 明顯縮短 VIII C 減少 正?；?正常 八 治療原則 急性DIC 1 原發(fā)病治療 抗感染 休克 補(bǔ)充血容量 維持血壓 2 抗血小板聚集及疏通微循環(huán) 潘生丁及低右 3 抗凝治療 首選肝素 4 非抗凝療法 蛋白酶抑制劑 蛋白C Ketoconazole Nafamostatmesilate等 5 凝血因子補(bǔ)充 洗滌濃縮RBC PLT 新鮮冰凍血漿 冷沉淀 國外強(qiáng)調(diào)肝素治療開始時補(bǔ)充AT III 達(dá)標(biāo)指征 PLT 80 109 L PT1 5g L 八 治療原則 急性DIC 6 促纖溶藥物應(yīng)用 適用于纖溶功能低下 彌散性微血栓形成持續(xù)時間過長者 以溶解血栓 常用尿激酶 7 抗纖溶治療 六氨基已酸 抗血纖溶芳酸 止血環(huán)酸等抗纖溶藥物有延長微血管血栓存在危險 禁用于DIC過程尚在繼續(xù)的病人 可選擇用于纖溶后期存在纖維蛋白溶解亢進(jìn)患者 8 皮質(zhì)激素 不作常規(guī)應(yīng)用 原發(fā)病需要 中毒性休克 腎上腺皮質(zhì)功能不全 PLT重度減少者可用 9 臟器功能恢復(fù)的治療 八 治療原則 急性DIC 肝素應(yīng)用指征 1 病因能及時去除 或疾病短暫自限 不需用或短期用 2 擬手術(shù)去除病因 防術(shù)中 后促凝物質(zhì)入血 可短期用 3 DIC高凝狀態(tài) 多發(fā)栓塞 多部位出血 頑固性休克 常規(guī)治療無效 4 擬抗纖溶或補(bǔ)充凝血物質(zhì)前 5 亞急性 慢性較安全 急性DIC伴血管破損或新創(chuàng)慎用 6 促凝因素消除 凝血因子未再消耗 可不用 八 治療原則 急性DIC 1 既往有嚴(yán)重遺傳性或獲得性出血性疾病 如血友病等 肝素治療禁忌癥 2 有明顯的出血傾向或潛在性出血性疾病 3 近期有咯血 嘔血或黑便 腦出血或高血壓腦病等 4 手術(shù)后短期內(nèi)或有巨大的出血創(chuàng)面未完全止血者 5 嚴(yán)重肝病 多種凝血因子合成障礙者 八 治療原則 急性DIC 肝素治療幾點原則 1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥 2 經(jīng)常查血PH 及時糾正酸中毒 補(bǔ)充葉酸及VitK 3 嚴(yán)密觀察肝素出血的副作用 特別腎臟和消化道 4 監(jiān)測肝素血中濃度 劑量盡量個體化 5 臨床常以APTT 正常值40 5S 和CT為監(jiān)護(hù)指標(biāo) 以使前者延長60 100 后者 30分為最適劑量 八 治療原則 急性DIC 肝素用法與用量 用法 用量 微劑量 小劑量 中劑量 大劑量 超劑量 10 25mg d 50 120mg d 121 300mg d 300mg d 500mg d 八 治療原則 急性DIC 肝素的用法與用量 小劑量肝素應(yīng)用 1 2 5萬U d 是當(dāng)前DIC治療新觀點 500 100U h 可間歇靜脈給藥或靜點 可較長時間給藥 可防止輸液過多和出血的副作用 不需實驗室監(jiān)測 對內(nèi)外科疾病并發(fā)的DIC效果好 八 治療原則 急性DIC 肝素的用法與用量 近年有人采用微量肝素治療DIC取得較好療效 方法 250 750U q6h 試管法凝血時間 20分則停藥 有作者主張采用皮下注射小劑量肝素 80U Kg q4 6h 安全有效 可減少出血危險性 無反應(yīng)時仍可大劑量 低分子量肝素 分子量 10000 抗凝作用弱而抗栓作用強(qiáng) 用于預(yù)防和治療慢性或代償性DIC 75U Kg d 急性或爆發(fā)性DIC仍選普通肝素 八 治療原則 急性DIC 肝素療效判定 項目 有效判定 出血傾向和一般情況 FIB PLT FDP PT FPA ATIII 改善 較治療前 400mg L 較治療前 50 109 L 較治療前 1 4 較治療前縮短5S以上 轉(zhuǎn)為正常 回升 八 治療原則 急性DIC 停用肝素指征 誘發(fā)DIC的原發(fā)病已控制或緩解 臨床上明顯好轉(zhuǎn) PT縮短接近正常 Fib升至1 5g L以上 PLT逐漸回升 凝血時間超過肝素治療前2倍以上或超過30分鐘 出現(xiàn)肝素過量的癥狀 體征及實驗室檢查異常 八 治療原則 急性DIC 如何判斷肝素過量 2h內(nèi)iv 100mg 觀察 4h 經(jīng)補(bǔ)充凝血因子 出血無改善或加重 試管法凝血時間 30分鐘 應(yīng)考慮肝素過量 2h內(nèi)iv 100mg 經(jīng)補(bǔ)充凝血因子 出血無改善或出現(xiàn)新的出血部位或出血量增多 試管法凝血時間 30分鐘應(yīng)考慮肝素過量 非緊急情況下監(jiān)測血中肝素水平及試管法凝血時間 肝素過量如何處理 八 治療原則 急性DIC 輕度過量 加大輸注凝血因子或新鮮血用量及速度糾正 明顯過量 用魚精蛋白中和 1mg中和1mg 原發(fā)病未去除 誘因未得到有效控制 八 治療原則 急性DIC 肝素治療DIC無效的可能原因 病人出血表現(xiàn)明顯 已進(jìn)入DIC后期 DIC實驗室指標(biāo)不敏感 未早期確診 確診時病情嚴(yán)重 DIC進(jìn)入繼發(fā)性纖溶為主階段 存在多種惡性循環(huán) PLT大量破壞 PF4大量釋放 PF4可中和肝素 DIC時患者血中AT III消耗太多 肝