抗菌藥物的PK/PD理論及臨床應(yīng)用,戴智勇,抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)抗菌藥物藥效學(xué)(Pharmacodynamics,PD)抗菌藥物PK/PD研究基本理論P(yáng)K/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,內(nèi)容簡介,1.吸收：吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等2.分布：表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2)消除速率常數(shù)(Ke)藥物清除率(CL)。,一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(PK),1、MIC、MBC最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示MBC與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。,二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)（PD）,優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性,圖濃度-累積抑菌率曲線,2、累積抑菌百分率,以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度。,3、殺菌曲線,是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。,4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）,FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC0.5-1相加效應(yīng)FIC1-2無關(guān)效應(yīng)FIC2拮抗效應(yīng),（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）,左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線,注：左氧沙星單用，左氧沙星聯(lián)用，頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用,5、抗菌藥物后效應(yīng)（Postantibioticeffect,PAE）,抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。對于G球菌，所有抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的PAE短PAE或無PAE見于-內(nèi)酰胺類對G-菌。,PAE更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式,抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程。抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一。,三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論,抗菌藥的PK/PD分類,圖1.加替沙星殺菌曲線,圖2.阿米卡星殺菌曲線,圖3.哌拉西林殺菌曲線,PKPD相關(guān)性體外殺菌曲線研究,注：從三種藥物不同濃度對E.coliATCC25922的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處.,四.PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,時(shí)間依賴性抗生素，PK/PD參數(shù)為TMIC。到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無PAE，濃度降至MIC期望值應(yīng)為青霉素類45，頭孢菌素類50，碳青霉烯類35，TMIC達(dá)到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達(dá)最佳細(xì)菌學(xué)療效臨床上宜采用1日多次給藥方案，以達(dá)到最佳療效。,-內(nèi)酰胺類給藥方案,如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過對化膿性金黃色葡萄球菌的MIC值維持時(shí)間超過50%給藥間隔時(shí)間，其細(xì)菌清除率顯著增加，與其最大抗菌作用相差無幾。,I.Gustafssonetal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.Sept.2001,p.2436-2440,16,美羅培南對細(xì)菌MIC=4時(shí)的%TMIC及Peak/MIC,*,基本屬于時(shí)間依賴性，差異較大。紅霉素對鏈球菌具有抑菌作用，證明與-內(nèi)酰胺類相似符合TMIC，TMIC期望值為4050，臨床經(jīng)驗(yàn)用藥應(yīng)每日多次給藥。阿齊霉素T1/2長，能積蓄于巨噬細(xì)胞，有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。參數(shù)為AUC0-24/MIC，期望值應(yīng)大于30，臨床只需每日1次給藥即能取得理想療效。,大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD特性與給藥方案,4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類為時(shí)間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。,氨基糖苷類PK/PD特性與給藥方案,氨基糖甙類抗生素對治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來PK/PD研究與個(gè)體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進(jìn)步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。,氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴性的特點(diǎn)，當(dāng)Cmax/MIC達(dá)到812時(shí)，臨床有效率高達(dá)90，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。,濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強(qiáng)持續(xù)長久的藥效及PAE及PALE。PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC，對常見細(xì)菌的期望值應(yīng)在810以上。臨床用藥建議在日劑量不變的情況下，單次給藥，以獲得較1日多次給藥更大的Cmax,耳、腎細(xì)胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時(shí)，盡管Cmax相對較低，但維持時(shí)間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。PAE也具有濃度依賴性，給予高濃度時(shí)，殺菌效果增強(qiáng)，殺菌時(shí)間縮短，PAE延長，細(xì)菌暴露于高濃度后在低于MIC濃度下生長較慢。,濃度依賴性抗生素，PAE較長。PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC與Cmax/MIC。AUC0-24/MIC期望值必須高于100125，Cmax/MIC一般要求大于8。毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應(yīng)用于這類藥物的爭議較大。臨床給藥間隔時(shí)間可參考t1/2、PAE、Cmax/MIC、AUC0-24/MIC，多數(shù)為日劑量12次給藥。,應(yīng)用環(huán)丙沙星治療急性下呼吸道感染時(shí)，當(dāng)AUIC100時(shí)，20天后只有9%的患者出現(xiàn)耐藥細(xì)菌，而當(dāng)AUIC100時(shí)，82.4%的患者出現(xiàn)耐藥細(xì)菌。研究表明，當(dāng)喹諾酮類的AUIC100時(shí)，細(xì)菌即使未被清除，其對藥物的敏感率仍維持在90%以上；倘若AUIC345時(shí)，療效更佳,一項(xiàng)對70例下呼吸道感染患者靜脈滴注萬古霉素，進(jìn)行劑量調(diào)整達(dá)到血藥濃度在10-30mg/mL，評(píng)價(jià)萬古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究,抗真菌藥物PK/PD分類,時(shí)間依賴性,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長,兩性霉素B、棘白菌素類,氟胞嘧啶,吡咯類抗真菌藥,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要參數(shù)TMIC和AUCMIC,主要參數(shù)TMIC,PAET1/2AUC/MIC,濃度依賴性,氟康唑劑量/MIC50時(shí)臨床有效率可達(dá)86%以上,氟康唑不同給藥劑量/MIC比值治療粘膜/侵襲性念珠菌病總體臨床治愈率,PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):4