.,中國抗癌協(xié)會HER-2陽性乳腺癌診療專家共識,.,曲妥珠單抗使HER2陽性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時代,分子靶向,Rayter10:631-633,.,HER-2檢測方法比較,操作和判讀方法與IHC相似同時可以進(jìn)行組織學(xué)評估與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高國內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行檢測成本約1500RMB/例,準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗檢測費用較高3000RMB/例國內(nèi)可此項檢測單位少,成熟的技術(shù)快速同時得到許多病例結(jié)果讀片較為簡單成本80120RMB/例,免疫組織化學(xué)（IHC）檢測HER2受體蛋白過度表達(dá),熒光原位雜交(CISH）,乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.,檢測HER2基因擴(kuò)增的水平,顯色原位雜交(FISH）,.,HER-2檢測現(xiàn)狀,國際多中心研究(B-31)也有18-26%的誤差國內(nèi)陽性率報道650%(實際上20%左右)普遍存在假陽性(過去)假陰性(現(xiàn)在)病理醫(yī)生的”保守心理”樣品固定、保存很重要內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要,.,HER2檢測的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程,首次檢測采用IHC,實驗室應(yīng)符合開展IHC方法檢測HER-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn),不符合,符合,IHC檢測,IHC0,+,IHC+,IHC+,將標(biāo)本送至參比實驗室,HER-2（）,交界性結(jié)果,HER-2（+）,FISH檢測,首次檢測采用FISH,實驗室應(yīng)符合開展FISH方法檢測HER-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn),不符合,符合,FISH檢測,將標(biāo)本送至參比實驗室,FISH（）,交界性結(jié)果,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC檢測,再次FISH檢測,計數(shù)更多細(xì)胞,HER-2（）,交界性結(jié)果,美國ASCO乳腺癌HER2檢測病理學(xué)指南我國中華病理學(xué)會2009乳腺癌HER2檢測指南（中華病理學(xué)雜志2009年12月第38卷第12期）,乳腺癌臨床實踐指南（NCCN中國版）2009年第一版.,HER-2檢測原則,浸潤性乳腺癌,.,HER-2陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定（1）,.,HER-2陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定（2）,如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點，臨床認(rèn)為有可能是HER-2陽性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭取治療機(jī)會建議進(jìn)行HER-2的重新檢測可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH,比值2.2,FISH檢測,臨界值：1.8-2.2,比值1.8,.,HER-2陽性乳腺癌診療專家共識,標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療,.,12,NCCTG9831,1年曲妥珠單抗,4xAC,12x,紫杉醇,80mg/m2,BreastInterGroup,HERA,BCIRG006,AdjuvantBreastCancer,淋巴結(jié)陽性和高危淋巴結(jié)陰性,HER2+,FISH,4xAC,60/600mg/m2,4x多西他賽,100mg/m2,6x,多西他賽和鉑類,75mg/m2,75mg/m2,orAUC6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABPB-31,HER2+,IHCorFISH,4xAC,4x,紫杉醇,175mg/m2,1年曲妥珠單抗,1年曲妥珠單抗,2年曲妥珠單抗,1年曲妥珠單抗,1年曲妥珠單抗,超過13,000例病例，4項早期輔助治療,.,超過13,000例病例，4項研究證實曲妥珠單抗在輔助治療具有DFS優(yōu)勢,3,4,3,中位隨訪時間,年,DFS獲益,B-31/N9831ACPH,HERA化療曲妥珠單抗1年,BCIRG006ACTH,0,1,2,傾向曲妥珠單抗治療,傾向非曲妥珠單抗治療,HR,Giannietal2009;Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005,.,0,1,2,B-31/N9831ACPH,3,HERACTxH1年,4,OS獲益,BCIRG006ACTH,3,傾向曲妥珠單抗治療,傾向非曲妥珠單抗治療,HR,中位隨訪時間,年,Giannietal2009;Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005,超過13,000例病例，4項研究證實曲妥珠單抗在輔助治療具有OS優(yōu)勢,.,HERA研究設(shè)計,HER2-陽性可手術(shù)乳腺癌(IHC3+and/orFISH+)n=5102,手術(shù)+(新)輔助化療+放療,赫賽汀q3wx1年,觀察組,.,2005年5月16日時觀察組患者情況,1698例患者初始分配至觀察組,1354例患者無病生存,5月16日,2005,344例患者出現(xiàn)DFS事件或失訪198例出現(xiàn)DFS事件后仍生存,344例不符合交叉曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn),885例交叉接受曲妥珠單抗治療,469繼續(xù)留在觀察組,Giannietal2009,.,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,隨機(jī)化后月,16981703,15641619,14401552,13631485,12971414,12401352,712854,11801280,9921020,風(fēng)險患者數(shù),事件458369,4年DFS72.278.6,HR0.76,95%CI0.66,0.87,p值0.0001,1年曲妥珠單抗,觀察,6.4%,患者(%),Giannietal2009,HERA：1年的曲妥珠單抗治療顯著延長DFS,.,100,80,60,40,20,0,0,無病生存患者(%),6,12,18,24,30,36,42,48,選擇曲妥珠單抗治療組,風(fēng)險患者數(shù),Giannietal2009,HERA：交叉治療的患者也可獲益，延長DFS,.,總生存期(ITT):4-年中位隨訪時間,0,6,12,18,24,30,48,36,42,隨機(jī)分組后月,16981703,16421660,16011640,15561615,15191577,14711524,828953,13981447,11751149,事件數(shù)213182,4-year(OS)87.789.3,HR0.85,95%CI0.70,1.04,p值0.1087,1.6%,1-年赫賽汀,觀察組,100,80,60,40,20,0,Patients(%),No.atrisk,.,HER-2陽性乳腺癌診療專家共識曲妥珠單抗輔助治療用藥時機(jī),推薦AC-TH不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用TCH也可以完成化療后開始H輔助治療已經(jīng)結(jié)束,處于無病狀態(tài)的患者可以使用H(HERA),.,曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案,.,HERA2008中期分析:曲妥珠單抗2年vs1年治療組目前無結(jié)論,統(tǒng)計學(xué)假設(shè)風(fēng)險系數(shù)0.80DFS絕對值減少4.9%5-年DFS1-年組:70%5-年DFS2-年組:74.9%p值5年的隨訪2,Logrank,未調(diào)整風(fēng)險比*,配對比較,事件數(shù),P值,(95%CI),ABBC,ACTvsACTH(n=2,184)ACTHvsACT+HH(n=1,903)*,220168,0.2810.135,0.86(0.65-1.13)0.79(0.59-1.08),1Perez2Perez,EAetal:JClinOncol2007;25(18S):6S;Abstr#512EAetal:SABCS2009;Abstr#7013025495-15,*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者,.,結(jié)論,ACT同時加入52周的曲妥珠單抗顯著提高DFSACT后序貫曲妥珠單抗顯著減少任意事件的發(fā)生，風(fēng)險下降33%5年DFS:72%vs.80%與序貫治療相比，與紫杉醇同時行曲妥珠單抗有減少任意事件的發(fā)生的明顯的趨勢，風(fēng)險下降25%5年DFS:80%vs.84%,N9831,3025495-16,.,BCIRG006DFS事件,第1次/第2次/第3次中期療效分析,(時間點：2005年6月30日/2006年11月1日/2009年10月16日),中位隨訪時間23/36/65月DFS事件數(shù)：322/462/656例,(42%附加事件)乳腺癌復(fù)發(fā),第二原發(fā)腫瘤死亡,84/185/348例死亡,(88%附加事件),09SABCS:SlamonDOralpresentation,.,BCIRG006當(dāng)前數(shù)據(jù)：無病生存率第3次中期分析10.984%,,81%75%,0.50.4,患者數(shù)事件數(shù)HR(95%C.I.)AC-T10732571(基準(zhǔn))AC-TH10741850.64(0.53-0.78)TCH10752140.75(0.63-0.90),P0.0010.04,0,12,24,36,48,60,72,時間（月）,無病生存概率,09SABCS:SlamonDOralpresentation,.,BCIRG006總生存第3次中期分析192%,,91%87%,,患者數(shù)事件數(shù)HR(95%C.I.)ACT10731411(基準(zhǔn))ACTH1074940.63(0.48-0.81)TCH10751130.77(0.60-0.99),P505050,心衰%,Piccart-Gebhartetal2005;Perezetal2005;Slamonetal2005;Tan-Chiuetal200509SABCS:SlamonDOralpresentation,cum,累計發(fā)病率,00.80.8cum4.1cum0.3cum2.5cum3.5cum0.672.00.4,曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性,NSABPB-31、N9831和HERA三項試驗中心臟毒性事件數(shù)不高并且可以恢復(fù)，但臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的,心臟死亡,n1010100000,.,HER-2陽性乳腺癌診療專家共識心臟安全性,.,HER-2陽性乳腺癌診療專家共識,標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療,.,術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解（pCR）是生存的重要指標(biāo),RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:77885,B-18,生存(%),100,非pCRpCR,59886,26614,分組,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手術(shù)后時間（年）,0.32,p,0.0001,.,pCR,病理學(xué)完全緩解率;IBC,炎性乳腺癌;AC,多柔比星,環(huán)磷酰胺;D多西他賽;E,表柔比星;L,拉帕替尼;T,紫杉醇;V,長春瑞濱;X,卡培他濱;FEC,5-FU,表柔比星,環(huán)磷酰胺;CMF,環(huán)磷酰胺,氨甲喋呤,5-FU,新輔助治療：多種方案和療效,Limentanietal2007,n=31,D+V+H(含IBC),Kellyetal2006,n=37,ACT+H(含IBC),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ECT+H(i含IBC),pCR(%),EC+HT(TX,T-X)+H,Untchetal2008,n=452,.,曲妥珠單抗新輔助治療:MDACC實驗設(shè)計,BuzdarA,etal.ClinCancerRes200713(1):228,.,MDACC新輔助治療：加入曲妥珠單抗提高PCR,26.3%n=19,65.2%n=23,95%CI(4384%)p=0.016,(n=42),pCR(%),BuzdarA,etal.ProcASCO2007,.,曲妥珠單抗新輔助治療：NOAH研究設(shè)計,HER2,人表皮生長因子受體2;LABC,局灶進(jìn)展性乳腺癌;IHC,免疫組織化學(xué);FISH,熒光素原位雜交;H,赫賽汀(8mg/kg起始劑量后6mg/kg);A,阿霉素(60mg/m2);T,紫杉醇(150mg/m2);CMF,環(huán)磷酰胺(600mg/m2)/甲氨喋呤(40mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600mg/m2)A激素受體陽性的患者接受內(nèi)分泌治療,GiannietalASCO2007,poster532,HER2-陰性LABC(IHC0/1+),ATq3wx3,Tq3wx4,CMFDays1,8q4wx3,手術(shù),n=99,Tq3wx4,CMFDays1,8q4wx3,手術(shù),HER2-陽性LABC(IHC3+或FISH+),n=113,n=115,H+ATq3wx3,H+Tq3wx4,Hq3wx4+CMFDays1,8q4wx3,手術(shù),Hq3wx7放療a,ATq3wx3,放療,放療,.,NOAH：加入曲妥珠單抗顯著提高PCR,GiannietalSABCS2008abstract:31.,無曲妥珠單抗,.,NOAH：加入曲妥珠單抗顯著提高EFS,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,6,12,18,24,30,36,42,EFS概率,月,H+CTCT,事件3652,風(fēng)險比a0.56,pa0.006,患者115112,中位隨訪3年A未按分層因素調(diào)整:調(diào)整后HR=0.55,p=0.0062CI,可信區(qū)間;CT,化療,95%CI0.36-0.85,GiannietalAS