.,抗菌藥物的PK/PD理論及臨床應(yīng)用簡(jiǎn)介,千佛山醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室抗感染專(zhuān)業(yè)學(xué)員張景春,.,當(dāng)前隨著抗菌藥物使用的增加，細(xì)菌耐藥迅速變遷，而新的抗菌藥物研發(fā)嚴(yán)重滯后，為了減少和預(yù)防耐藥菌的產(chǎn)生，國(guó)家相繼出臺(tái)了多種政策來(lái)確保抗菌藥物的合理應(yīng)用，如何應(yīng)用現(xiàn)有的抗菌藥物對(duì)抗感染性疾病是一個(gè)嚴(yán)峻的問(wèn)題。PK/PD理論的臨床應(yīng)用是發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物治療潛力的可靠策略之一。,.,目錄,一、抗菌藥物PK和PD相關(guān)概念二、抗菌藥物PK/PD的分類(lèi)三、基于PK/PD特性的給藥方案優(yōu)化設(shè)計(jì),.,一、抗菌藥物PK和PD相關(guān)概念,.,抗菌藥物PK和PD相關(guān)概念,藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）：是研究藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除，即ADME過(guò)程中藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門(mén)科學(xué)。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）：是研究藥物對(duì)機(jī)體功能的影響，即研究藥物的效應(yīng)及其作用機(jī)制，以及藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系的規(guī)律的科學(xué)。,.,藥代動(dòng)力學(xué)（PK）,.,藥代動(dòng)力學(xué)（PK）,常見(jiàn)藥物的清除途徑,.,藥代動(dòng)力學(xué)（PK）相關(guān)參數(shù),Cmax：峰濃度Tmax：達(dá)峰時(shí)間AUC：濃度-時(shí)間曲線（曲線下面積）Vd：表觀分布容積（藥物達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，與藥物的脂溶性及蛋白結(jié)合率密切相關(guān)）T1/2：消除半衰期CL：清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈,Tmax,.,藥效動(dòng)力學(xué)（PD）主要指標(biāo),.,藥效動(dòng)力學(xué)（PD）主要指標(biāo),PAE的發(fā)生機(jī)制：可能與作用在靶位的抗菌藥物未解離而持續(xù)發(fā)揮作用或是在抗菌藥物打擊下細(xì)菌生理功能恢復(fù)緩慢有關(guān)。其大小反映抗菌藥物作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，幾乎所有的藥物都有一定的PAE；對(duì)于革蘭陰性菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥物都有較長(zhǎng)的PAE，這些藥物包括：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)及利福平等。多數(shù)內(nèi)酰胺類(lèi)對(duì)革蘭陰性菌表現(xiàn)為短PAE或無(wú)PAE；但碳青霉烯類(lèi)對(duì)革蘭陰性菌仍有較長(zhǎng)的PAE。,.,藥效動(dòng)力學(xué)（PD）主要指標(biāo),MIC：最低抑菌濃度MBC：最低殺菌濃度MEC：最低有效濃度MPC：防耐藥突變濃度MSW：耐藥突變選擇窗PAE：抗生素后效應(yīng),.,二、抗菌藥物PK/PD的分類(lèi),.,抗菌藥物PK/PD,抗菌藥物PK/PD是將藥物濃度與時(shí)間和抗菌活性結(jié)合起來(lái)，闡明抗菌藥物在特定劑量或給藥方案下血液或組織濃度抑菌或殺菌效果的時(shí)間過(guò)程。因此基于PK/PD原理制定的抗菌藥物治療方案，可使抗菌藥物在人體內(nèi)達(dá)到最大殺菌活性和最佳臨床療效和安全性，并減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展。,.,PK/PD相關(guān)參數(shù),藥代動(dòng)力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期)Vd(表觀分布容積)CL(清除率),藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)MPC(防耐藥突變濃度)PAE(抗生素后效應(yīng)),PK/PDCmax/MICAUC24h/MIC%TMIC,.,抗菌藥物PK/PD分類(lèi),.,時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物,血藥濃度4-5個(gè)MIC時(shí)，增加濃度不增加殺菌效果。,一般來(lái)說(shuō)TMIC大于給藥間隔的4060%時(shí)，臨床療效較好。但不同的藥物各有不同。,總藥量不變，增加給藥次數(shù)。,.,時(shí)間依賴(lài)性且長(zhǎng)PAE抗菌藥物,該類(lèi)藥物雖然是時(shí)間依賴(lài)性，但由于PAE或T1/2較長(zhǎng)，使其抗菌作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。療效相關(guān)參數(shù)：AUC024/MIC一般推薦日劑量分2次給藥方案。,.,對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，與時(shí)間關(guān)系不大。,氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑類(lèi)、兩性霉素B、達(dá)托霉素,殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。多數(shù)藥物具有較長(zhǎng)的PAE。,濃度依賴(lài)性抗菌藥物,.,各類(lèi)抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn),.,三、基于PK/PD特性的給藥方案優(yōu)化設(shè)計(jì),.,1.-內(nèi)酰胺類(lèi),-內(nèi)酰胺類(lèi)多屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，多數(shù)無(wú)或僅有短的PAE（碳青霉烯類(lèi)除外）。療效相關(guān)參數(shù)：%TMIC,給藥方案優(yōu)化：增加給藥次數(shù)延長(zhǎng)滴注時(shí)間/采用持續(xù)靜脈滴注考慮藥物的半衰期，如頭孢曲松（半衰期長(zhǎng)），每1224h給藥1次就能夠持續(xù)維持有效的血漿藥物濃度,.,增加給藥次數(shù)比增加給藥劑量臨床療效更好，所有給藥方式中給予3gq6hivdrip，%TMIC的時(shí)間最長(zhǎng)，其次是3gq8hivdrip。,增加給藥次數(shù),頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）,.,哌拉西林他唑巴坦（特治星）,背景：針對(duì)470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式的效果。目的：計(jì)算達(dá)到50%TMIC*的可能性，研究最佳給藥方式。,AryunKimetal.PHARMACOTHERAPY.Volume27,Number11,2007,延長(zhǎng)輸注時(shí)間or持續(xù)靜滴,.,碳青霉烯類(lèi)（長(zhǎng)PAE）,美平0.5g,q6h與1g,q8h給藥時(shí)的臨床效果比較,MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h%TMIC43.91%45.77%,兩種給藥方法的%TMIC同等，說(shuō)明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時(shí)間。5000例回顧性地比較研究表明：對(duì)包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染，0.5g,q6h在整個(gè)治療期美平的總給藥量較少（13gvs18g；p0.05）有效率與1g,q8h相同,Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.,.,碳青霉烯類(lèi)（長(zhǎng)PAE）,理論上可以延長(zhǎng)給藥時(shí)間，但很多研究結(jié)果表明，通過(guò)增加給藥次數(shù)或延長(zhǎng)滴注時(shí)間可以得到更好的治療效果，因此現(xiàn)在很多指南在重癥患者/多重耐藥菌感染時(shí)推薦美羅培南滴注持續(xù)時(shí)間3小時(shí)，亞胺培南2小時(shí)，或者泵入給藥。,美平500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度,DandekarPK,etal.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.,.,2.氨基糖苷類(lèi),屬濃度依賴(lài)性抗菌藥物，PAE較長(zhǎng)，約0.57.5h，且其PAE也具有濃度依賴(lài)性。療效相關(guān)參數(shù)：Cmax/MIC810；AUC024/MIC100。,給藥方案優(yōu)化：每日劑量一次性給予考慮到耳腎對(duì)這類(lèi)藥物的攝取具有“飽和性”，這種給藥方式在獲得抗菌作用所需較高Cmax的同時(shí)，有能減少毒性。,.,.,3.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),紅霉素、羅紅霉素短PAE且短T1/2的時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物療效評(píng)價(jià)參數(shù)：%TMIC：為4050需要每日分次給藥。,克拉霉素、阿奇霉素長(zhǎng)PAE且長(zhǎng)T1/2的時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物療效評(píng)價(jià)參數(shù)：AUC024/MIC可每日給藥一次。阿奇霉素給藥3天后，停藥7天，組織中仍能保持有效血藥濃度。,.,4.喹諾酮類(lèi),屬于有一定PAE的濃度依賴(lài)性抗菌藥物。療效相關(guān)參數(shù)：AUC024/MIC；Cmax/MIC。,給藥方案優(yōu)化：(1)左氧氟沙星、莫西沙星等每日劑量一次給藥；(2)環(huán)丙沙星由于半衰期短且不良反應(yīng)有一定濃度依賴(lài)性，仍采用每日劑量分23次給藥的方式。,.,喹諾酮類(lèi),MPC是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC4-8倍近年來(lái)在優(yōu)化喹諾酮類(lèi)藥物療效的研究中，常需評(píng)價(jià)抗菌藥物在耐藥突變選擇窗中存在的時(shí)間百分比（TMSW）和MPC。優(yōu)點(diǎn)：能預(yù)測(cè)在達(dá)到清除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生。,HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.,.,喹諾酮類(lèi),氟喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌的游離藥物AUC24/MIC,莫西沙星的AUC/MIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性強(qiáng)，并能預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生。,.,5.四環(huán)素類(lèi),四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素。屬于長(zhǎng)PAE的時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物。療效相關(guān)參數(shù)：AUC024/MIC,給藥方案優(yōu)化：米諾環(huán)素,.,6.甘氨酰環(huán)素類(lèi)（替加環(huán)素）,屬于有一定PAE的時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物。療效相關(guān)參數(shù)：AUC024/MIC靶值：17.9替加環(huán)素的血漿蛋白結(jié)合率為71%89%，當(dāng)白蛋白水平低2.6g/L時(shí)，臨床抗菌療效為57%；當(dāng)白蛋白水平低2.6g/L時(shí)，臨床抗菌療效增至93%,給藥方案優(yōu)化：常規(guī)：首劑100mg后，50mgq12h。對(duì)于低蛋白血癥、嚴(yán)重感染、MDR或XDR革蘭陰性桿菌感染者：首劑200mg后，100mgqd。,.,7.糖肽類(lèi),萬(wàn)古霉素、