希羅達(dá)結(jié)直腸癌輔助化療的核心藥物,內(nèi)容大綱,1氟脲嘧啶類藥物的發(fā)展史2卡培他濱與5-FU的比較3希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中的輔助化療,5-FU,廣泛用于胃癌結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸癌的化療。胃癌常用聯(lián)合化療方案中約90%含有5-FU5-FU化療的缺點(diǎn)缺乏腫瘤選擇性，體內(nèi)廣泛分布:主要不良反應(yīng)：骨髓、消化系統(tǒng)、CNS以及皮膚不良反應(yīng)半衰期短：T1/2=10分鐘需要持續(xù)靜脈輸注需同增效劑四氫葉酸(LV)同時(shí)使用不可口服增加住院費(fèi)用，影響生活質(zhì)量,追求持續(xù)提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度始終是氟脲嘧啶類藥物的發(fā)展方向，以實(shí)現(xiàn)高效、低毒的目標(biāo),195019601970198019902000,5-FUHeidelberger1957,Tegafur1967合成,UFT1984合成,S-193年合成99年日本批準(zhǔn),Capecitabine1992年合成1998FDA年批準(zhǔn),Furtulon1976合成87日本批準(zhǔn),5-FUIVRoche,1962,腫瘤選擇性口服,腫瘤內(nèi)激活/口服,靜脈,非腫瘤選擇性口服,口服氟尿嘧啶的發(fā)展歷程：5-FU前體藥的研發(fā),早期通過(guò)維持血漿5-FU濃度，進(jìn)而維持和提高腫瘤組織藥物濃度,替加氟、UFT與S1,FT207替加氟UFT和S1的基本成分,1966年合成FT2075-FU的前體，主要在肝臟內(nèi)由P450活化產(chǎn)生5-FU，后分布到全身脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU但由于P450酶系廣泛分布于肝臟，且個(gè)體差異較多，毒性依然較大1984年制造UFTFT207U（1：4）由于尿嘧啶(U)減少全身5-FU的滅活，借此維持血液和腫瘤組織的5-FU濃度，使5-Fu在血和腫瘤組織中維持時(shí)間延長(zhǎng),直接提高腫瘤組織5-FU藥物濃度，同時(shí)降低血漿5-FU濃度,選擇性腫瘤內(nèi)活化的口服氟尿嘧啶類藥物希羅達(dá)（卡培他濱）,希羅達(dá)腫瘤內(nèi)激活，選擇性生成5-FU,小腸,肝臟,卡培他濱,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,腫瘤正常組織,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他濱,5-DFCR=5脫氧氟胞苷;5-DFUR=5脫氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脫氨酶;CE=羧酸脂酶,TP酶在健康及腫瘤組織中的活性分布,MiwaMetal.EurJCancer1998;34:127481,腫瘤組織5-FU的濃度獲得了特異性的提高,SchullerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291-297,抗腫瘤活性,毒性,希羅達(dá)直接提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度,TP,DPD,OPRT,降解,希羅達(dá)結(jié)直腸癌輔助治療治療首選,不同臨床分期的結(jié)直腸癌的5年生存率,5年生存率,(I/II期),(III期),(IV期),Riesetal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-2000.NationalCancerInstitute.Bethesda,MD.At:/csr/1975_2000.,適合輔助化療的CRC患者,Xeloda或5-FU聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行輔助治療,低?；颊咄扑]Xeloda或5-FU輔助治療,X-ACT試驗(yàn)(輔助治療DukesC期結(jié)腸癌)研究設(shè)計(jì),未接受化療DukesC,切除術(shù)8周,希羅達(dá)(8個(gè)周期)1250mg/m2每天兩次,d114,q21dn=1004,靜注5-FU/LV(6個(gè)周期)5-FU425mg/m2加LV20mg/m2,d15,q28dn=983,患者入組19982001,24周,TheNewEnglishJournalofMedicine2005352(26):2696-2704,希羅達(dá)改善無(wú)病生存率:5年數(shù)據(jù)更新,5年Xeloda(n=1004)60.8%5-FU/LV(n=983)56.7%,HR=0.88(95%CI:0.771.01)NImargin1.20優(yōu)效性檢驗(yàn)p=0.0682,ITT人群,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0.4,0.6,0.8,1.0,概率,年,5年絕對(duì)差異4.1%,Twelvesetal.ASCOGI2008,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0.4,0.6,0.8,1.0,年,概率,HR=0.86(95%CI:0.741.01)優(yōu)效性檢驗(yàn)p=0.06,希羅達(dá)改善總體生存率:5年數(shù)據(jù)更新,5年Xeloda(n=1004)71.4%5-FU/LV(n=983)68.4%,ITT人群,5年絕對(duì)差異3.0%,Twelvesetal.ASCOGI2008,0.6,0.8,1.0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,0.4,1.Twelvesetal.ASCOGI20082.deGramontetal.ASCO2007,X-ACT:希羅達(dá)與靜脈輸注5-FU具有相似的總生存期（OS）,希羅達(dá)(n=1004)15-FU/LV(n=983)1LV5FU2(n=675)2,交叉對(duì)照試驗(yàn)意向治療人群,預(yù)期概率,年,5年總生存期亞組分析,危害比和95%可信區(qū)間,偏向于卡培他濱,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,偏向于5-FU,X-ACT:多元分析提示希羅達(dá)具有更優(yōu)的DFS,XelodaSPC,X-ACT:多元分析提示希羅達(dá)具有更優(yōu)的OS,Twelvesetal.ASCOGI2008,*p0.001實(shí)驗(yàn)室數(shù)值,安全譜：卡培他濱vs.靜脈推注5-FU/LV(所有毒性級(jí)別),治療相關(guān)性不良反應(yīng),*,*,*,腹瀉口腔炎手足綜合癥中性粒細(xì)胞減少惡心/嘔吐脫發(fā),100806040200,卡培他濱(n=993)靜脈推注5-FU/LV(n=974),*,*,患者(%),ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:173543,*,X-ACT5年生存更新數(shù)據(jù):結(jié)論,更新數(shù)據(jù)顯示，卡培他濱至少是等同于靜脈推注5-FU/LV，在5年生存期方面具有優(yōu)勢(shì)趨勢(shì)(p=0.06)在輔助治療的交叉對(duì)比試驗(yàn)中顯示，卡培他濱等效于靜脈滴注5-FU,卡培他濱具有良好療效/耐受性好，可以在III期結(jié)腸癌患者的輔助化療中替代靜脈推注5-FU/LV,每例患者平均消耗時(shí)間(小時(shí)),希羅達(dá)(n=995)5-FU/LV(n=974),1251007550250,不良反應(yīng)治療藥物應(yīng)用總計(jì),McKendrickJJetal.ProcAmSocClinOncol2004;23:265(Abst3578;posterupdate),希羅達(dá)Vs5-FU/LV:減少患者就診治療的時(shí)間浪費(fèi),希羅達(dá)用法和用量,希羅達(dá)單藥治療：希羅達(dá)：2500mg/m2/日，分二次口服d1-d14,q21d約每天7-8粒，分二次口服希羅達(dá)聯(lián)合治療：希羅達(dá)：2000mg/m2/日，分二次口服d1-d14,q21d約每天5-6粒，分二次口服注意：以上推薦劑量按中國(guó)人平均體表面積計(jì)算早餐或晚餐后30分鐘內(nèi)服用,HFS定義,手足綜合癥（hand-footsyndrome，HFS)，也稱為掌跖感覺(jué)喪失性紅斑(palmoplantarerythrodysesthesia，PPE）手掌-足底發(fā)紅感覺(jué)異常或化療導(dǎo)致的四肢末端紅斑為化療藥物引起的一種皮膚毒副作用平均發(fā)生在用藥后的79天，范圍11360天根據(jù)其嚴(yán)重程度分成13級(jí),M.JANUSCH,etal.EurJDermatol2006;16(5):494-9.SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.,HFS臨床試驗(yàn)分級(jí),無(wú)4級(jí)，并不危及患者生命,SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.,支持性的預(yù)防措施,避免穿過(guò)緊的鞋子避免反復(fù)揉搓手足局部經(jīng)常應(yīng)用適量的香脂，潤(rùn)滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等潤(rùn)滑劑,Mrozek-OrlowskiME,etal.OncologyNursingForum.1999;26(4):753-762.,支持性的緩解措施,將手足浸入冷水中避免四肢暴露于有熱度和壓力的環(huán)境中，避免摩擦皮膚對(duì)于疼痛部位的皮膚采用軟墊加用保護(hù)加強(qiáng)局部傷口護(hù)理，如出現(xiàn)水泡或潰瘍及時(shí)咨詢皮膚科醫(yī)師以便及時(shí)處理,LassereY,etal.EurJOncolNurs.2004;8:S31-S40.,維生素B6（吡哆醇）,到目前為止，還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)估維生素B6預(yù)防或治療希羅達(dá)導(dǎo)致的手足綜合癥的療效和安全性.預(yù)防文獻(xiàn)資料報(bào)道，維生素B6用于預(yù)防的劑量是100mg每天兩次，300mg每次每天1次，或者200mg每天2次。Mortimer回顧分析資料和多因素分析研究并不能支持應(yīng)用維生素B6可以預(yù)防手足綜合癥的發(fā)生。治療文獻(xiàn)資料報(bào)道，維生素B6用于治療的劑量為50mg每天3次或100-150mg每天1次。接受維生素B6治療的患者有利于癥狀好轉(zhuǎn)和無(wú)需藥物減量,MortimerJE,etal.JOncolPharmPractice.2003;9:161-166.LeeJJ,etal.JpnJClinOncol.2004;3