藥學(xué)教研室：魏華波,腫瘤及抗腫瘤藥物知識(shí)ABC,2,未來的健康：在選定的原因下2030年的預(yù)計(jì)死亡,世界各國腫瘤發(fā)病率的差別情況,中國幾種主要惡性腫瘤死亡率與世界水平比較,10,為什么如今人們?nèi)绱丝謶帜[瘤？世界各國投入大量人力、財(cái)力和物力為什么還是未能攻克腫瘤？,任何疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸都有其原因和一定的規(guī)律性，實(shí)踐證明，只有對(duì)某種疾病的發(fā)病因素、發(fā)生機(jī)理有了透徹的認(rèn)識(shí)，才有可能找到行之有效的診斷和治療方法。,概念（tumor）,腫瘤： 是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。,腫瘤的命名,惡性腫瘤可按其組織學(xué)起源不同分為癌和肉瘤。 癌：起源于上皮組織。多發(fā)生于老年人，以淋巴轉(zhuǎn)移為主，晚期才出現(xiàn)血道轉(zhuǎn)移 肉瘤：起源于間葉組織。生長(zhǎng)速度快，多發(fā)生于青少年且早期即有血道轉(zhuǎn)移。 部分腫瘤起源復(fù)雜，醫(yī)學(xué)上常用人名或習(xí)慣性命名表示。如：尤文氏肉瘤、白血病、間皮瘤、葡萄胎等。其中有良性的，也有惡性的。,致癌因素,良性腫瘤與惡性腫瘤的比較（成長(zhǎng)特性）,良性腫瘤與惡性腫瘤的比較（組織學(xué)特性）,腫瘤的分級(jí)和分期,一、分級(jí) 三級(jí)法 級(jí)為高分化 級(jí)為中分化 級(jí)為低分化二、分期 T 、 N 、 M,腫瘤的治療,治療目的：治愈患者獲得長(zhǎng)期緩解改善存活的同時(shí)預(yù)防或減輕疾病相關(guān)癥狀治療手段： -外科治療 -放射科治療 -內(nèi)科綜合治療,腫瘤外科手術(shù)治療的特點(diǎn),優(yōu) 點(diǎn)：治療效果直接、快捷非致癌因素單純術(shù)區(qū)治療失敗，可能有再次手術(shù)補(bǔ)救或放射治療補(bǔ)救的機(jī)會(huì)一般手術(shù)條件即可，費(fèi)用較低，節(jié)約治療時(shí)間缺 點(diǎn)：如不充分重視手術(shù)的無瘤技術(shù)原則，可成為醫(yī)源性散播的因素可能因手術(shù)技術(shù)等原因而使某個(gè)瘤細(xì)胞或瘤細(xì)胞團(tuán)遺漏于術(shù)野創(chuàng)傷較大，如發(fā)生并發(fā)癥，后果多較惡劣，多涉及不同程度的臟器功能破壞,腫瘤放射治療的特點(diǎn),優(yōu) 點(diǎn)：組織損傷較小，臟器機(jī)能保存效果好，患者易于接受在射野范圍內(nèi)，瘤細(xì)胞不會(huì)完全逃逸射線打擊，即不會(huì)在射野內(nèi)遺漏未受照射的瘤細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán)缺 點(diǎn)：由遠(yuǎn)期致癌的可能治療效果較緩慢治療后局部治療失敗，多沒有再次放射治療補(bǔ)救的機(jī)會(huì)設(shè)備多昂貴，技術(shù)條件要求高，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重,化療在綜合治療中的地位,適用于某些早期卻易于全身播散的腫瘤，如小細(xì)胞肺癌晚期腫瘤化療往往也是主要的治療手段，因晚期患者的腫瘤多已全身擴(kuò)散，不再適合應(yīng)用手術(shù)或放療等局部治療手段化療可以使一部分腫瘤有根治的可能 如兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、非何金杰氏淋巴瘤、睪丸腫瘤、卵巢癌、何金杰氏病化療也可以使一部分腫瘤得到緩解 如乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、成人白血病、非何金杰氏淋巴瘤、頭頸部腫瘤為手術(shù)治療提供基礎(chǔ),化療的療程,連續(xù)化療23個(gè)周期，有的腫瘤需化療46個(gè)周期才算為一個(gè)療程。一個(gè)療程后常有較長(zhǎng)時(shí)間的休息，目的是恢復(fù)或重建病人機(jī)體免疫功能，使病人各臟器功能得到充分調(diào)理，醫(yī)生也會(huì)在這段時(shí)間內(nèi)建議病人使用一些能提高免疫功能的藥物或營養(yǎng)藥品。若病情需要再進(jìn)入下一療程的化療。,化療的毒性,化療藥物的近期毒性 常見的毒性反應(yīng) 特殊的毒性反應(yīng) 血液系統(tǒng)毒性 蒽環(huán)類藥物的心臟毒性 胃腸道毒性 順鉑的神經(jīng)毒性及腎臟毒性 脫發(fā) CPT-11的遲發(fā)性腹瀉 紫杉醇、奧沙利鉑的神經(jīng)毒性 5-Fu的手足綜合征，等化療藥物的遠(yuǎn)期毒性 不育癥、免疫功能抑制、第二種惡性疾病的發(fā)生，等,28,腫瘤細(xì)胞的分化誘導(dǎo)和分化治療是八十年代以來腫瘤研究日益活躍的領(lǐng)域之一，分化治療的特點(diǎn)是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正?；蚪普５募?xì)胞，對(duì)正常組織毒性弱，恰好補(bǔ)充傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療的不足?！案男皻w正” “扶正袪邪”,6,現(xiàn)有惡性腫瘤治療手段均將腫瘤作為異已，必先殺之而后快，但現(xiàn)有對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能讓我們可以很清楚的區(qū)分機(jī)體正常組織和惡性腫瘤組織，導(dǎo)致現(xiàn)有殺死腫瘤的方法均會(huì)對(duì)正常機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，甚至很多腫瘤患者最終不是死于腫瘤，而是死于腫瘤的治療。因此，我們需要研究新的策略和手段 。,抗腫瘤藥物的主要作用機(jī)制,抗嘧啶藥：氟尿嘧啶,抑制微管功能的藥物：如長(zhǎng)春堿類、紫杉醇類,抗嘧啶藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁,核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲,DNA多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷,抗葉酸藥：二氫葉酸還原酶抑制劑，如甲氨蝶呤,嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：如放射線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等,直接破壞DNA藥物：1、與DNA交叉聯(lián)結(jié)，如烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼2、損傷DNA，阻礙修復(fù)：博來霉素,影響蛋白質(zhì)合成的藥物：如門冬酰胺酶,甾體激素類：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺激素等,臨床常用的抗腫瘤藥物,2011年各類別抗腫瘤藥物醫(yī)院市場(chǎng)用藥金額排名前五位的品種,以生物高技術(shù)手段制備而成的重組蛋白多肽，具有升高血液中白細(xì)胞的功能，目前廣泛應(yīng)用于癌癥病人化療、放療等原因?qū)е碌闹行粤＜?xì)胞減少癥。,1.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）,一、免疫刺激劑,增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫防御反應(yīng)或改變機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)而產(chǎn)生機(jī)體或細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效果，發(fā)揮間接的抗腫瘤作用 。,2.香菇多糖,一、免疫刺激劑,是一種淋巴因子，可使細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞增殖，并使其殺傷活性增強(qiáng)，還可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌抗體和干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用。,3.重組人白介素-2,一、免疫刺激劑,分類,紫杉烷類喜樹堿類長(zhǎng)春堿類三尖杉酯堿類鬼臼毒素類,這類藥物不但在干擾癌細(xì)胞的微蛋白合成中發(fā)揮主要作用，而且還具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗血管形成的積極作用，在抗腫瘤藥物中確立了不可替代地位。,1.紫杉烷類,紅豆杉,紫杉醇是從美國西海岸的短葉紅豆杉的樹皮中提取得到的,具有紫杉烷骨架的二萜類化合物。紫杉特爾是半合成紫杉烷類抗腫瘤藥，水溶性比紫杉醇好。,紫杉醇用于乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌治療。,紫杉特爾除了具有紫杉醇療效外，對(duì)除結(jié)腸癌、直腸癌、腎癌以外其它實(shí)體瘤都有效。,紫杉醇,紫杉特爾,二、天然抗腫瘤藥典型藥,二、喜樹堿類,喜樹堿類是從喜樹中分離出的生物堿,主要有喜樹堿、羥基喜樹堿,其水溶性較差。拓?fù)涮婵凳前牒铣上矘鋲A衍生物,水溶性較好。,喜樹堿,羥基喜樹堿,拓?fù)涮婵?喜樹,半合成,二、天然抗腫瘤藥典型藥,A,B,C,D,E,A,B,C,D,E,二、天然抗腫瘤藥典型藥,長(zhǎng)春堿類,長(zhǎng)春堿類是從植物長(zhǎng)春花中分離出的生物堿,主要有長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿。長(zhǎng)春地辛是半合成長(zhǎng)春堿衍生物。,長(zhǎng)春花,半合成,二、天然抗腫瘤藥典型藥,三尖杉酯堿類,三尖杉生物堿中三尖杉?jí)A本身沒有明顯的抗腫瘤作用，而其酯類衍生物三尖杉酯堿、脫氧三尖杉酯堿、異三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿對(duì)白血病有顯著抑制作用。,三尖杉,三尖杉?jí)A,三尖杉酯堿,脫氧三尖杉酯堿,異三尖杉酯堿,高三尖杉酯堿,二、天然抗腫瘤藥典型藥,鬼臼毒素類,鬼臼毒素是美鬼臼和喜馬拉雅鬼臼根莖中主要生物堿，用于治療痛風(fēng)、止瀉，因毒性反應(yīng)嚴(yán)重，而不能用于臨床。經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得依托泊苷對(duì)單核細(xì)胞白血病有效，對(duì)小細(xì)胞肺癌療效顯著；替尼泊苷脂溶性高可通過血腦屏障為腦瘤首選藥。,鬼臼毒素,鬼臼,天然抗腫瘤藥,發(fā)展方向,在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾 -半合成一些衍生物 尋找療效更好的藥物 -近年來發(fā)展較快 -已成為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要組成部分,多西他賽：屬于微管解聚抑制劑，是由歐洲漿果紫杉的針葉中提取的無活性化合物，該產(chǎn)品由法國羅納普朗克樂安公司開發(fā)的一個(gè)半合成紫杉醇衍生物，該品以注射劑為主，輔以粉針和膠囊劑，是用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的化療藥物。,天然生物堿類臨床常用抗腫瘤藥物,二、天然抗腫瘤藥典型藥,紫杉醇：是從太平洋短葉紫杉的樹皮中提取分離得到的一種具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，可干擾癌細(xì)胞微管蛋白合成而發(fā)揮抗腫瘤作用，但對(duì)正常細(xì)胞基本無影響。它對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤有強(qiáng)力抑制作用，尤其對(duì)晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卡波濟(jì)氏肉瘤的療效確切、副作用較小。,天然生物堿類臨床常用抗腫瘤藥物,二、天然抗腫瘤藥典型藥,天然生物堿類臨床常用抗腫瘤藥物,LLC公司的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型，商品名Abraxane），是全球唯一應(yīng)用白蛋白納米微粒技術(shù)生產(chǎn)的靶向化療藥物，適用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后 6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌，該品種把白蛋白結(jié)合型紫杉醇優(yōu)先供應(yīng)給腫瘤細(xì)胞，讓紫杉醇更好與之接觸，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，所以，起效更為快捷 。,二、天然抗腫瘤藥典型藥,伊立替康：是經(jīng)過化學(xué)修飾的天然喜樹堿的衍生物，是一種療效確切、毒副作用較小的抗癌新藥，晚期大腸癌的特效藥，對(duì)于經(jīng)含 5-氟尿嘧啶化療失敗的患者，本品可作為二線治療。同時(shí)對(duì)小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌及宮頸癌和卵巢癌亦有療效。,天然生物堿類臨床常用抗腫瘤藥物,二、天然抗腫瘤藥典型藥,三、抗代謝類抗腫瘤藥,1.卡培他濱,卡培他濱為一前體藥物，口服在腸道迅速吸收后，在肝臟經(jīng)三種酶的作用下，水解轉(zhuǎn)化為活性代謝物 5-氟尿嘧啶，藥物以獨(dú)特的靶向和模擬持續(xù)灌注選擇性的作用于腫瘤細(xì)胞。,卡培他濱治療直腸癌的療效和安全性優(yōu)于傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)方案，其骨髓抑制和脫發(fā)等副作用較低，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析占據(jù)了 一定優(yōu)勢(shì)；而且對(duì)于經(jīng)紫杉 醇和蒽環(huán)類藥物治療后復(fù)發(fā) 的乳腺癌具有活性，是治療 乳腺癌的三線藥物 。,三、抗代謝類抗腫瘤藥,2.吉西他濱,為核苷同系物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥。主要?dú)幱?S 期(DNA 合成)的細(xì)胞，同時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖由 G1 向 S 期過渡的進(jìn)程 。1996 年獲得FDA 批準(zhǔn)上市，至今吉西他濱仍然是治療胰腺癌的最佳藥物 。,三、抗代謝類抗腫瘤藥,3.培美曲塞二鈉,是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。聯(lián)合順鉑用于治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。,三、抗代謝類抗腫瘤藥,4.替吉奧,是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西，因而具有維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性、藥毒性少、給藥方便等顯著特點(diǎn)。可治療晚期胃癌、頭頸部癌癥、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌,為阿霉素的異構(gòu)體，可直接嵌入 DNA 核堿對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止 mRNA 的形成而起抗腫瘤作用，既能抑制 DNA 的合成，也能抑制 RNA 的合成。為細(xì)胞周期非特異性藥物。與阿霉素相比，療效相等或略高，但對(duì)心臟的毒性比阿霉素小。,1.表柔比星,四、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物,是新一代蒽環(huán)類坑腫瘤抗生素；本藥可迅速進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)，抑制核酸合成，使腫瘤細(xì)胞在G2 期中止增殖直至死亡，因此具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性；本藥可采用靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、膀胱內(nèi)注入給藥；適用于治療頭頸部腫瘤、乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、Q 巢癌、子宮癌，急性白血病、惡性淋巴瘤等。,2.吡柔比星,四、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物,來曲唑： 是新一代代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。體內(nèi)外研究顯示，來曲唑能有效抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，而絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來源于雄激素前體物質(zhì)在外周組織的芳香化，故它特別適用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者,阿那曲唑： 為一強(qiáng)效的選擇性的三唑類芳香酶抑制劑，它能抑制細(xì)胞色素 P450 所依賴的芳香酶從而阻斷雌激素的生物合成，而雌激素為刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的主要因素。適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療,氟維司群： 是一種新型ER拮抗劑，治療對(duì)象為已接受抗雌激素藥物（如他莫昔芬）但病情仍趨惡化的絕經(jīng)后婦女。可阻斷了雌激素的營養(yǎng)作用而本身沒有任何部分激動(dòng)（雌激素樣）作用。其作用機(jī)制與下調(diào)雌激素受體（ER）蛋白水平有關(guān)。,五、激素拮抗劑類抗腫瘤藥物,五、激素類抗腫瘤藥物,戈舍瑞林： 本品系阿斯利康制藥有限公司研制產(chǎn)品，是一種可在體內(nèi)逐漸進(jìn)行生物降解的多聚緩釋植入劑，商品名為“諾雷德”,曲普瑞林： 本品為促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物。抑制卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)的釋放，使雌激素長(zhǎng)期處于低水平狀態(tài)。用于子宮內(nèi)膜異位癥或子宮肌瘤，亦用于激素依賴性前列腺癌。,亮丙瑞林：,替莫唑胺：為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。用于治療成人頑固多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。,六、烷化劑類抗腫瘤藥物,1.替莫唑胺,本品為環(huán)磷酰胺的同分異構(gòu)體，水溶性較環(huán)磷酰胺高，對(duì)軟組織腫瘤、睪丸腫瘤等有肯定療效。與環(huán)磷酰胺有部分交叉耐藥性，與卡鉑和氟尿嘧啶有協(xié)同作用。適用于軟組織腫瘤、睪丸腫瘤及卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、肺癌(包括非小細(xì)胞肺癌)等,六、烷化劑類抗腫瘤藥物,2.異環(huán)磷酰胺,1.奧沙利鉑,本品是第三代鉑類化合物，抗瘤譜與順鉑不同，與順鉑（DDP）無交叉耐藥性，單藥或與氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合治療晚期大腸癌有較好療效，而毒副反應(yīng)較順鉑輕。 可用于治療直腸癌聯(lián)合治療方案。注射用奧沙利鉑(樂沙定)與 5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(LV)聯(lián)合(FOLFOX 方案)用于進(jìn)展期結(jié)直腸癌一線治療。由于奧沙利鉑在治療中、晚期結(jié)(直)腸癌有很好的效果，而結(jié)(直)腸癌為死亡率最高的癌種之一，所以今后奧沙利鉑的市場(chǎng)前景十分廣闊。,七、其他類抗腫瘤藥物,2.利妥昔單抗,利妥昔單抗(美羅華)為一種單克隆抗體，該抗體能與CD20抗原特異性結(jié)合，而該抗原在95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤中表達(dá) 。適用于復(fù)發(fā)或化療抵抗性B淋巴細(xì)胞型的非何杰金氏淋巴瘤的病人,七、其他類抗腫瘤藥物,3.吉非替尼,本品為一種選擇性表皮生長(zhǎng)因