新版藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)仿制藥和改劑型品種的技術(shù)評(píng)價(jià)要求及案例分析新版藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)仿制藥和改劑型品種的技術(shù)評(píng)價(jià)要求及案例分析李眉中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所藥品注冊(cè)管理辦法國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局28號(hào)令2007年6月7B雜質(zhì)B降解和工藝雜質(zhì)結(jié)構(gòu)A雜質(zhì)A來(lái)源分子結(jié)構(gòu)化學(xué)名稱ID編號(hào)原料藥的質(zhì)量控制QBR包括以下幾個(gè)問(wèn)題原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括了所有影響藥物制劑質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的藥物屬性測(cè)試嗎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的分析方法適合其預(yù)定用途嗎若有需要，是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證可被接受標(biāo)準(zhǔn)限度的接受理由是什么原料藥合成廠家應(yīng)提供原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括測(cè)試項(xiàng)目，分析方法和標(biāo)準(zhǔn)限度）分析方法研究及驗(yàn)證的資料檢測(cè)報(bào)告一般來(lái)說(shuō)，原料藥成分的鑒定至少需要一種專屬性測(cè)試（紅外光譜）或兩種非專屬性測(cè)試（紫外光譜,高效液相色譜）以確定其相同性干燥失重，熾灼殘?jiān)亟饘俚葴y(cè)試需達(dá)到美國(guó)藥典要求原料藥的含量應(yīng)控制在980B購(gòu)買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；C委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。美國(guó)FDA要求要用這樣的化合物進(jìn)行原料藥的合成，必須以藥品主卷（DMF）的形式，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、雜質(zhì)種類及含量等信息。對(duì)原料藥合成路線長(zhǎng)短的相關(guān)要求FDA認(rèn)為在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步反應(yīng)；并且，在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有分離純化的中間體。這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對(duì)原料藥質(zhì)量帶來(lái)的負(fù)面影響。應(yīng)當(dāng)注意一個(gè)反應(yīng)可能包括多個(gè)純化步驟，但應(yīng)當(dāng)視為一步反應(yīng)。如果工藝中對(duì)最后中間體進(jìn)行分離純化處理，那么合成最后中間體的反應(yīng)可以看作一步反應(yīng)，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。歐盟要求至少有一步化學(xué)反應(yīng)（不包括成鹽或精制）是在申報(bào)的企業(yè)生產(chǎn)，并且要在起始原料中確定一個(gè)關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定對(duì)于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)采用市售原料藥粗品精制制備原料藥采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料的特別注意對(duì)于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種應(yīng)提供充分、詳細(xì)的起始原料生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料。專注之二對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過(guò)研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過(guò)對(duì)中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析實(shí)例恩替卡韋恩替卡韋ENTECAVIR,商品名博路定是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類抗乙肝藥物。該藥于2005年3月29日在美國(guó)上市。2005年B、外周神經(jīng)毒性可能聚乙烯類雜質(zhì)可能會(huì)造成囊狀細(xì)胞的退化外周神經(jīng)毒性C、抗腫瘤效應(yīng)油酸抑制體內(nèi)過(guò)氧化物的產(chǎn)生干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)（多西他賽等）D、抑制P糖蛋白活性影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)E、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng)高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注各國(guó)藥典對(duì)吐溫80的質(zhì)量控制部分項(xiàng)目油酸不得少于600,含量為標(biāo)示量的900B20雜質(zhì)A，C，E，F(xiàn)，G，H，I，L,M，N，O，P05雜質(zhì)D和J之和05雜質(zhì)B20雜質(zhì)A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P05雜質(zhì)D和J之和05未控制3N,NDIDEMETHYL3NFORMYLAZITHROMYCIN0303NDEMETHYL3NFORMYLAZITHROMYCINROTAMERB0503NDEMETHYL3N4METHYLPHENYLSULFONYLAZITHROMYCIN050其他任一雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）B20，雜質(zhì)A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P05，雜質(zhì)D和J之和05，其它任一雜質(zhì)02；BP07和08均收載原料藥標(biāo)準(zhǔn)，BP07標(biāo)準(zhǔn)與EP60相同，BP08標(biāo)準(zhǔn)做了很大改進(jìn)，測(cè)定方法由等度洗脫改為梯度洗脫，B,阿奇霉素B雜質(zhì)B0B敏感細(xì)菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作。C肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎。D沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎。E敏感細(xì)菌引起的皮膚軟組織感染。緩釋制劑急性中耳炎B本品達(dá)到B）CMAX/MIC10；（C）MIC值過(guò)大則難以達(dá)到上述要求；（D）峰濃度盡量在防“突變濃度”（MPC）以上。環(huán)丙沙星緩釋片（CIPROXR開發(fā)商德國(guó)拜耳公司2002年12月13日美FDA批準(zhǔn)環(huán)丙沙星緩釋片（500MG規(guī)格）上市2003年8月27日又批準(zhǔn)該公司環(huán)丙沙星緩釋片（1000MG規(guī)格）上市。制劑學(xué)特點(diǎn)CIPROXR是一雙層薄膜衣片含有速釋（IMMEDIATERELEASE）和控釋（CONTROLLEDRELEASE）兩層。其中速釋部分約占總劑量的35，迅速溶解并在上消化道吸收?？蒯尣糠旨s占總劑量的65，延長(zhǎng)釋放達(dá)到穩(wěn)定的血漿水平。含有兩種類型的環(huán)丙沙星，即鹽酸環(huán)丙沙星和水合環(huán)丙沙星，這兩種類型的環(huán)丙沙星在每一層的比例不同。每片CIPROXR規(guī)格為500MG含有500MG環(huán)丙沙星，其中2875MG為鹽酸環(huán)丙沙星形式，2126MG為環(huán)丙沙星形式。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（人體藥代參數(shù)）201420053563107256608916835651704479311108206041CIPROXR1000MGQDCIPROXR500MGBID15102510052566144806797187825215159043114023CIPROXR500MGQDCIPROXR250MGBIDTMAXHT1/2HAUC024HMGH/LCMAXMG/L結(jié)論達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，緩釋制劑CMAX高于普通制劑，TMAX相當(dāng)，AUC等效。臨床適應(yīng)癥環(huán)丙沙星緩釋片500MG（CIPROXR【用法用量】口服500MG,每日一次,連服3天【適應(yīng)證】用于治療急性單純性尿路感染。氟喹諾酮類緩控釋制劑立題合理性的建議關(guān)注PK/PD模型的研究對(duì)于濃度依賴性的抗生素藥效學(xué)參數(shù)為AUC/MIC和CMAX/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如該類抗生素被開發(fā)成為緩釋制劑，藥效學(xué)參數(shù)即發(fā)生變化，特別是CMAX/MIC值會(huì)降低，結(jié)果可導(dǎo)致療效降低而選擇性壓力增大，所以該類抗生素不適宜開發(fā)成為緩釋制劑。耐藥性緩釋制劑的釋放行為和體內(nèi)藥物代謝過(guò)程明顯不同于普通制劑，組織內(nèi)藥物濃度較低，不能達(dá)到臨床治療所需要的沖擊濃度和/或殺菌濃度，而是長(zhǎng)期處于抑菌濃度的范圍，易于誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。在開發(fā)一種抗生素的緩釋制劑之前，建議檢索相關(guān)文獻(xiàn)或進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究確認(rèn)普通劑型臨床應(yīng)用中的耐藥情況。若該普通制劑在臨床應(yīng)用中耐藥現(xiàn)象已經(jīng)較為嚴(yán)重，則不宜開發(fā)其緩釋制劑。適應(yīng)癥緩釋制劑與普通制劑的藥代動(dòng)力學(xué)行為明顯不同，局部組織器官的藥物濃度差異較大，而臨床上要求其局部組織器官的藥物濃度必須達(dá)到治療所需要的藥物濃度。不能簡(jiǎn)單地將普通制劑的適應(yīng)癥全部轉(zhuǎn)變?yōu)榫忈屩苿┑倪m應(yīng)癥，而應(yīng)根據(jù)自身的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究結(jié)果來(lái)分析。一般緩釋制劑的適應(yīng)癥較窄,作用比較局限。制劑技術(shù)所選用的制備技術(shù)應(yīng)充分考慮臨床治療的需要求,處方組成、吸收部位等應(yīng)有試驗(yàn)基礎(chǔ)。如拜耳公司研制的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋片的處方設(shè)計(jì)與經(jīng)典的緩釋制劑不同,其組成為35的速釋部分和65的緩釋部分，并采用了雙層片制備技術(shù)。小結(jié)重點(diǎn)之一立題依據(jù)的評(píng)價(jià)已上市劑型信息的全面把握明確的目標(biāo)改善安全性（減少不良反應(yīng)的發(fā)生）；提高療效；使用方便；簡(jiǎn)單的替代重點(diǎn)之二支持性研究的評(píng)價(jià)支持申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)與過(guò)程評(píng)價(jià)藥物的理化性質(zhì)研究、生物學(xué)性質(zhì)研究，藥代動(dòng)力學(xué)研究，毒理學(xué)橋接研究等；支持研發(fā)目標(biāo)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)生物等效性試驗(yàn)、系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)。重點(diǎn)之三研究結(jié)果的綜合評(píng)價(jià)服務(wù)于研發(fā)目的的綜合分析安全性改善有效性保持或提高順應(yīng)性增加質(zhì)量的提高溶出行為改善、均一性、穩(wěn)定性提高新技術(shù)的使用必須以服務(wù)于臨床為目標(biāo)；驗(yàn)證性研究與探索性研究的有機(jī)結(jié)合；試驗(yàn)結(jié)果與研發(fā)目的的統(tǒng)一