藥品研究開發(fā)思路 研究開發(fā)中心 2005年 2月 新藥：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品 中藥新藥開發(fā)思路 化藥新藥開發(fā)思路 仿制藥（中藥 /化藥）開發(fā)思路 中藥新藥開發(fā)思路 一、 及時充分了解國內(nèi)外市場信息，以市場需求來確定中藥開發(fā)的方向 世界天然藥物市場容量巨大，中國的入世給中藥走向世界帶來了機遇。隨著全球天然藥物潮流的興起，在世界衛(wèi)生組織的極力推動下，各國政府紛紛將植物藥、傳統(tǒng)藥納入政府管理，給予合法的地位。植物藥與傳統(tǒng)醫(yī)藥取得了前所未有的發(fā)展機遇，2000年全球天然植物藥市場銷售額達165億美元，近幾年保持在 10% 15%的增長速度。入世后，有關(guān)協(xié)議及政策給中藥進入國際市場提供了機遇，據(jù)報道，2002上半年中藥中成藥保健品出口與2001年同比增長 中醫(yī)中藥目前已在部分國家取得了合法地位，這表明國外有廣闊的天然藥物市場需求。 為適應(yīng)世貿(mào)而出臺的 藥品管理辦法實施條例 、新的 藥品注冊管理辦法 等一系列政策以及增強藥品質(zhì)量的 5P（ 程深入開展，中藥走向世界的條件越來越成熟，中藥的開發(fā)在立項的同時便應(yīng)充分考慮到如何進軍國際市場的問題 . 1、 適應(yīng)世界潮流，開發(fā)能發(fā)揮中藥優(yōu)勢和特色的新藥。隨著人民生活質(zhì)量提高的需要，中藥新藥的開發(fā)應(yīng)順應(yīng)人們對高質(zhì)量生存方式的追求，滿足人們個性化和多樣性消費的需求，順應(yīng)人類醫(yī)療服務(wù)模式轉(zhuǎn)向自助預(yù)防保健的大趨勢，解決人類疾病譜改變所產(chǎn)生的新課題，發(fā)揮其自身特色和優(yōu)勢，吸收當代科技的最新成果，開發(fā)出有中藥特色的新藥品。 2、 針對中藥具有優(yōu)勢，市場上又缺少的產(chǎn)品開發(fā)。如中醫(yī)的外用藥、皮膚科用藥、兒科、婦科用藥，有很多療效獨特，亟待挖掘、開發(fā)的品種。 3、開發(fā)有確切療效的產(chǎn)品。如天士力的速效救心滴丸、復(fù)方丹參滴丸等，雖其同類產(chǎn)品眾多，但因其確實可靠的療效，而一直牢牢占有市場的相當?shù)姆蓊~，經(jīng)久不衰。所以，對于療效顯著、明顯優(yōu)于目前市場上同類 線藥品（包括西藥）的中藥，無論同類品種競爭多激烈，都應(yīng)作為開發(fā)重點。 4、 瞄準國際臨床難點選題攻關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已發(fā)現(xiàn)世界上有上萬種疾病，在診斷和治療上已取得顯著的成績，但到目前為止仍有三分之二的疾病缺乏有效的治療方法。因此，中醫(yī)藥科研應(yīng)該充分發(fā)揮自身的特色和優(yōu)勢，瞄準世界醫(yī)學(xué)的難點選題攻關(guān)，加強對病毒性疾病如冶療 身免疫性疾病、過敏性疾病、腫瘤、癡呆、肥胖等的研究。 二、 新藥開發(fā)項目的選擇要充分發(fā)揮中藥優(yōu)勢 充分利用我國天然藥物的優(yōu)勢，開展創(chuàng)新藥物的開發(fā) 。新的 藥品注冊管理辦法 規(guī)定 “ 不論在臨床使用中是否以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，只要未經(jīng)化學(xué)修飾的天然藥物都列入中藥管理范圍 ” 。 1、中醫(yī)藥理論的優(yōu)勢：中藥真正的優(yōu)勢是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)幾千年來的行之有效的復(fù)方臨床配伍經(jīng)驗、數(shù)量眾多經(jīng)臨床直接證實有效的中藥復(fù)方處方及廣大人民對中醫(yī)的認可和中藥的使用傳統(tǒng)。中國是中藥臨床研究開展最優(yōu)越的地方，這是中國所獨有的優(yōu)勢。因而我們不僅要借鑒國外開發(fā)天然藥物的思路及步驟進行開發(fā)，更重的是要充分利用自己的優(yōu)勢，鼓勵眾多的中醫(yī)醫(yī)療機構(gòu)對有一定基礎(chǔ)的中藥復(fù)方進行科學(xué)的前瞻性研究，以臨床療效為出發(fā)點摸索出一條自己的、科學(xué)的中藥研發(fā)道路。 （ 1）臨床各科的有效驗方（包括長年使用的醫(yī)院制劑）：脂康顆粒 （ 2）傳統(tǒng)的古方（或有所加減）：益安回生口服液 （ 3）名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗方： （ 4）民間驗方或祖?zhèn)髅胤剑褐委燂L(fēng)濕病的單味草藥 （ 5）臨床科研方（科研成果），或藥物篩選后的小組方：前列通瘀膠囊 （ 6）從 中國藥典 或部頒標準中選方 （ 7）在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，針對某個病癥，由有經(jīng)驗的中醫(yī)根據(jù)自已的臨床經(jīng)驗擬定的處方 2、資源優(yōu)勢：據(jù)統(tǒng)計全國現(xiàn)有藥用資源12807種，近 50年來國際上發(fā)現(xiàn)的 50多種天然藥物在我國都有相應(yīng)的資源，但我國原天然藥物研究始終缺乏力度及創(chuàng)新，都讓外國搶在了前面。有關(guān)資料顯示，全世界有 170多家公司和 40多個研究機構(gòu)正投入大量資金從事天然植物新藥開發(fā)，而在我國，盡管中藥新藥研究機構(gòu)很多，但因資金及技術(shù)缺乏，天然藥物的篩選及開發(fā)僅有幾個國有的大型研究機構(gòu)有實力進行，在創(chuàng)新天然藥物的開發(fā)上國外發(fā)達國家走在了我們前面。 因此我們不能浪費資源，要依靠國家政策，發(fā)揮市場功能，調(diào)動企業(yè)的力量，充分利用優(yōu)勢，吸收國外先進的技術(shù)及開發(fā)經(jīng)驗，加快我國天然藥物的開發(fā)，搶占天然藥物市場份額。 中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)專家羅士德研究員 1987年從德國波恩大學(xué)藥物研究所回國后即致力于中草藥抗艾滋病病毒研究。在中國科學(xué)院和中國科學(xué)院昆明植物研究所的支持下，系統(tǒng)地對 1000多種常用中草藥對艾滋病病毒的作用進行研究，從中發(fā)現(xiàn)了一百余種中草藥對艾滋病病毒有抑制和殺滅作用， 1990年羅教授應(yīng)美國國立健康研究院（ 邀請，到美國研究了某些活性較強的中藥，從中發(fā)現(xiàn)了數(shù)種能殺滅 獲得了專利。 1992年羅教授從美國回國，此時，艾滋病在世界已廣泛流行，成為影響人類健康的重大社會問題。在藥物研究方面，西方國家迅速推出的幾種西藥，能抑制艾滋病病毒 不能全部殺滅病毒，這意味著艾滋病感染者仍為終身攜帶病毒者，不僅在三到十年內(nèi)會死亡，并能續(xù)繼傳染他人。 臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)：西藥不僅價錢昂貴，且有嚴重的毒副作用。在此情況下，羅教授認為，傳統(tǒng)中醫(yī)藥可以在艾滋病的治療上與西藥相互促進，共同攻克艾滋病這一難題。從而開始了復(fù)方中藥制劑對 教授聯(lián)合了國內(nèi)外有關(guān)的中醫(yī)藥專家，植物化學(xué)家，病毒學(xué)家 ，在1000余種中草藥研究的基礎(chǔ)上研究出一個最佳的復(fù)方制劑 由 5味中藥的有效部位組成的復(fù)方制劑）。 （ 1）生物具有多樣性： （ 2）中國特有種屬： （ 3）民間使用基礎(chǔ)：熱淋清口服液 . 3、 加強天然產(chǎn)物活性成分研究，從中尋找一類新藥 1805年從阿片中分離出嗎啡標志著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產(chǎn)物中研究開發(fā)新藥，最引人矚目的成果當算紫杉醇， 1992年批準上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近 70年來，我國先后研制出 70余種高特新藥廣泛應(yīng)用于臨床，其中，兩個舉世公認的具有劃時代意義的麻黃素和青蒿素，都是從我國常用中藥發(fā)掘出來的。 對天然藥物進行深入的化學(xué)與生理活性的研究，從而發(fā)現(xiàn)臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇，發(fā)現(xiàn)具有開發(fā)前景的新類型結(jié)構(gòu)化合物作為先導(dǎo)化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾和改造，尋找療效更高、結(jié)構(gòu)更為簡單，并且便于大生產(chǎn)的、安全有效的候選化合物，再經(jīng)臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。 4、 進行新藥的二次開發(fā) 5、加強中藥有效部位研究 6、從藥物代謝過程找問題 7、提高中藥新藥研制水平將生物技術(shù)應(yīng)用于中藥新藥的研究 8、仿創(chuàng)結(jié)合 ： “ 仿創(chuàng)結(jié)合 ” 是符合我國國情的發(fā)展之路。模仿創(chuàng)新是全世界醫(yī)藥企業(yè)在藥品研究開發(fā)中普遍采用的手段，是醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新能力較弱時的合理選擇，是符合中國國情的正確決策。中國的國情和國力決定了我們從完全仿制不可能一步跨越到自主創(chuàng)新，這中間一步是仿創(chuàng)結(jié)合，仿創(chuàng)結(jié)合發(fā)展非專利藥物是一件十分重要的事。 與專利藥物相比，使用非專利藥在醫(yī)療上成本較低，因此在未來二三十年間中國人用藥的主體仍將是非專利藥物。即使是在西方經(jīng)濟發(fā)達國家，非專利藥占整個藥品市場的份額也是相當可觀的，美國的比例是 48%，歐盟國家則達到 53%。我們所說的仿，不是抄襲，不是侵權(quán)，我們提倡的是合法的 專利藥物的開發(fā)過程是包含創(chuàng)新內(nèi)容的，絕不是簡單地照人家的產(chǎn)品拿來模仿生產(chǎn)。 這里有許多途徑可走，例如，利用公知理論對已知活性組份進行修飾、改造，這是自己的創(chuàng)造；又如，利用國外未來華申請的專利搶先研究報批新藥，我們的企業(yè)即使掌握了其有效成分，也必須要用自己研究的工藝條件、設(shè)備、檢驗方法等來完成產(chǎn)品開發(fā)；再如，追蹤研究利用專利期限即過、但生命力依然旺盛的產(chǎn)品增加國內(nèi)生產(chǎn)，這里要注意即使產(chǎn)品專利到期了，可能仍有一系列工藝技術(shù)專利還在保護期內(nèi)，我們只能繞過去，開發(fā)出自己的技術(shù)來，才能實現(xiàn)仿創(chuàng)結(jié)合。 由人參皂甙中 參一膠囊 ” ，就是從傳統(tǒng)中藥活性組分篩選入手，開發(fā)出來的第一個中藥抗癌一類新藥，它為創(chuàng)新藥物研究闖出了一條新路。 三、中藥新藥開發(fā)發(fā)展方向 1、中藥的開發(fā)，應(yīng)將療效放在首位，正確處理好療效與其它方面的關(guān)系 中藥的開發(fā)，療效應(yīng)放在首位。但考慮到藥品使用者的健康、對藥品的接受心理及市場競爭的需要，我們在中藥開發(fā)時又必須注重藥品的安全性及方便性。藥品的這三種屬性對于中藥開發(fā)來說，往往是相互制約的。要想開發(fā)出所謂的 “ 三效 ”“ 三小 ”“ 五方便 ” 的中藥是相當困難的，如何處理好療效與其它方面的辨證關(guān)系，找到療效與其它方面的平衡點，是我們在中藥新藥開發(fā)時需要研究的課題。 2、新形勢下中藥的開發(fā)必須首先考慮其是否能通過嚴格的臨床研究 目前公認阻礙中藥走向世界最大的問題是藥品質(zhì)量控制問題，對產(chǎn)品開發(fā)的臨床設(shè)計沒能引起足夠重視。但是我們應(yīng)當看到隨著 5藥走向世界的頸瓶將不再是質(zhì)量標準問題，而是臨床方案的設(shè)計及臨床評價結(jié)果能不能經(jīng)得起嚴格的臨床驗證和國際公認的問題。 對于藥品來說，臨床試驗的重要性要遠大于臨床前的實驗研究，因為藥品的最基本屬性 家都知道國外研究一個新藥從基礎(chǔ)研究開始直到獲得承認、生產(chǎn)上市，一般需要 10年以上的時間，每個新藥的平均開發(fā)費用約為 3 5億美元，而其中，所花的費用及時間 70%以上是花在臨床研究上。 回頭看看國內(nèi)中藥的新藥臨床研究，主要因資金投入問題，質(zhì)量遠達不到國際水平，臨床結(jié)果很難得到國際同仁的認同，因而也不可能以藥品身份進入國際市場。中藥如要進軍世界，在研發(fā)時就應(yīng)按國際公認的標準進行嚴格的臨床研究。 隨著國家食品藥品監(jiān)督管理局將中藥審評的重點逐漸向臨床試驗研究傾斜，實行寬進嚴出的轉(zhuǎn)化，中藥的開發(fā)從研究立項起就應(yīng)很好地對臨床研究進行規(guī)劃，確認所立項目能否通過嚴格的臨床驗證。 3、中藥的開發(fā)應(yīng)具有戰(zhàn)略意識和整體規(guī)劃 一個新藥產(chǎn)品的開發(fā)是否有戰(zhàn)略意識和整體規(guī)劃，決定著今后上市能否成功，主要表現(xiàn)在以下幾方面： （ 1）有經(jīng)營思想 新藥是一種特殊的產(chǎn)品，是一種高投入、高回報的商品，因此研制者無論是企業(yè)還是科研人員，從新藥研制之始就應(yīng)有經(jīng)營該產(chǎn)品的意識與思想，我最終要生產(chǎn)出一個什么樣的產(chǎn)品，我的產(chǎn)品要達到什么樣的質(zhì)量，我的產(chǎn)品要替代目前市場上的哪個品種，我將如何推銷出該產(chǎn)品，從這個新產(chǎn)品中我要得到什么回報等這些都應(yīng)在立項時考慮好。在這種意識的指導(dǎo)下開發(fā)出來的新藥才有針對性，才能適合市場及患者的需求。 （ 2）中藥開發(fā)要考慮藥源保障問題 盡管我國藥用資源品種豐富，但一些藥材產(chǎn)量稀少，無法滿足藥品工業(yè)化生產(chǎn)的需求。另外由于藥材產(chǎn)地的不同，各地藥材的質(zhì)量存在較大的差異，使得中藥的質(zhì)量難以控制，影響藥物的療效。因而在中藥開發(fā)前，處方必須要選擇能保障藥源質(zhì)量及供應(yīng)的藥材。 （ 3）對研究工作進行全面的項目管理 中藥的開發(fā)是多個部門和多個人員共同完成的工程，期間包括處方篩選、制劑工藝、藥理試驗、臨床研究、資料總結(jié)、專利設(shè)計、注冊報批等多道工序。如果缺少對新藥研究整個流程、技術(shù)及市場的全面了解，這往往會造成開發(fā)工作上的脫節(jié)、研究效率降低及申報設(shè)計、專利申請上有缺陷。因此，中藥新藥的研究需有知識全面、熟悉其技術(shù)及申報流程的專業(yè)人員對整個新藥研究項目進行全面的協(xié)調(diào)和管理及經(jīng)營運作，以保證開發(fā)的效率、效益與質(zhì)量。 （ 4）戰(zhàn)略規(guī)劃務(wù)實，設(shè)計上有可持續(xù)研究意識 新藥開發(fā)的規(guī)劃要量力而行，應(yīng)從自身的實際需要、發(fā)展方向及自身經(jīng)濟及技術(shù)實力出發(fā)，選取最適合自己研究的新藥項目，并根據(jù)有關(guān)政策的變化，及時有遠見地調(diào)整研究方向。選題不光要有針對性，還應(yīng)兼顧與其它項目的協(xié)調(diào)共進，盡可能做到利用有限的資源進行可持續(xù)研究，可采取以舊養(yǎng)新、以小項目養(yǎng)大項目的策略，使整體的研究有梯度的進行，避免重復(fù)研究，使研究項目一個接一個地不斷向前滾動，不斷增值。 （ 5） 充分利用網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)，進行各學(xué)科的先進科技與開發(fā)項目的整合 21世紀新藥研究是建在通過對基因和分子水平的基礎(chǔ)研究，進一步認識生命過程和疾病機制的基礎(chǔ)上的。 計算機技術(shù)、現(xiàn)代合成技術(shù)、生物技術(shù)的應(yīng)用以及藥物化學(xué)與分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、酶學(xué)等學(xué)科的發(fā)展與相互滲透，為新藥開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。特別是互聯(lián)網(wǎng)使信息的共享為各科科研的提供了極大的便利，可以說各個學(xué)科的開發(fā)動態(tài)及前沿技術(shù)在互聯(lián)網(wǎng)上都可查到。因而中藥的開發(fā)可充分參考共享文獻數(shù)據(jù)庫及專利數(shù)據(jù)庫公開的技術(shù)方法進行設(shè)計，融合多個學(xué)科的先進技術(shù)，加快轉(zhuǎn)化中藥的基礎(chǔ)研究成果，站在他人肩膀上進行研究。從而避免低水平重復(fù)，提高開發(fā)效率。 4、 中藥開發(fā)要事先考慮知識產(chǎn)權(quán)，重視專利的設(shè)計 很多中藥研究人員包括企業(yè)決策者對 專利法 的了解不夠，對于新藥研究知識產(chǎn)權(quán)的保護，只依賴新藥行政保護及中藥品種保護。只有專利保護才是最根本的知識產(chǎn)權(quán)保護，新藥行政保護及中藥品種保護只在我國起作用，中藥新藥要想走向世界必須依靠專利的保護。 拿現(xiàn)在我們時常提起的 使真的通過臨床檢驗可獲準進入美國，因其在國外沒有專利的有效保護，他人也可以隨意仿制，得不到產(chǎn)品市場銷售的獨占權(quán)，到頭來也只是為人作嫁。在中國國內(nèi)，隨著新法規(guī)的出臺，行政保護的取消及中藥品種保護條例的即將修改，中藥新藥的知識產(chǎn)權(quán)保護重心將逐漸轉(zhuǎn)移到專利保護中來。因此我們在進行中藥新藥開發(fā)的同時就須考慮新藥專利的設(shè)計。 當前中藥發(fā)明的下列主題可以在中國申請專利保護：中藥配方；組分的劑量配比；中藥炮制技術(shù)；中藥有效部位；中藥制劑；中藥的制備方法；新的醫(yī)療用途。專利制度對中藥新藥的保護有很多技巧，只要設(shè)計得當，幾乎所有的中藥新藥都可能獲得有效的保護，保證開發(fā)者對所開發(fā)產(chǎn)品市場銷售的獨占權(quán)。 5、制藥企業(yè)應(yīng)成為中藥開發(fā)的主體 企業(yè)應(yīng)成為中藥開發(fā)的主體，且國家也有將新藥開發(fā)的主體轉(zhuǎn)向企業(yè)的導(dǎo)向。但很多企業(yè)對于中藥研發(fā)還是重視不夠，要達到這個目的關(guān)鍵的是如何使眾多的企業(yè)認識到投資中藥開發(fā)對于自身發(fā)展的重要性及緊迫性。企業(yè)投資于研發(fā)，不僅有助于整個中藥開發(fā)的促進，更重要的是將會給企業(yè)自身帶來巨大的效益。 企業(yè)作為中藥開發(fā)主體，有利于開發(fā)出最適合自身銷售的產(chǎn)品，以獲得最大利潤，維持企業(yè)的持續(xù)發(fā)展；開發(fā)出最適合自身生產(chǎn)的產(chǎn)品，以降低生產(chǎn)成本；有利于獲得有自己識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，以保證自己銷售的獨占性，適應(yīng)加入世貿(mào)后的國內(nèi)外市場的需要；有助于提高自身的科技水平，樹立起自身的高科技形象，增長自己的品牌效應(yīng)，為中藥產(chǎn)品的技術(shù)銷售打下良好的基礎(chǔ)。 雖然現(xiàn)在一些優(yōu)秀企業(yè)中富有遠見的企業(yè)家早已認識到這一點，如天大藥業(yè)（珠海）有限公司等都已投資建立起自己的中藥研發(fā)隊伍，但對于整個中藥產(chǎn)業(yè)來說，中藥開發(fā)還需要更多的優(yōu)秀企業(yè)加入到當中來。科研也只有與企業(yè)緊密結(jié)合，才能開發(fā)出更適合市場需求、質(zhì)量合格的產(chǎn)品。 化藥新藥開發(fā)思路 一、 化學(xué)合成技術(shù) 計算機化學(xué)、組合化學(xué)以及分析鑒定技術(shù)的發(fā)展，不僅可以創(chuàng)造出更多的新化合物，而且為結(jié)構(gòu)的修飾和改造創(chuàng)造了極為有效的方法和技術(shù)。化學(xué)理論和技術(shù)進步和發(fā)展，是促進新藥研究十分重要的環(huán)節(jié)。 二、 藥物篩選技術(shù) 藥物的發(fā)現(xiàn)，有賴于藥物篩選的大規(guī)模進行， 20世紀后期，國際新藥研究機構(gòu)總結(jié)新藥研究的經(jīng)驗和規(guī)律，應(yīng)用計算機、自動化等多種新技術(shù)，實現(xiàn)了自動化、大規(guī)模的高通量藥物篩選。我國經(jīng)過長期的準備和努力，近年基本實現(xiàn)了高通量藥物篩選，使藥物篩選的工作進入一個新的階段。高通量藥物篩選的實現(xiàn)，將會大幅度地縮短新藥發(fā)現(xiàn)的時間，提高篩選效率，增加高特異性高生物活性藥物的發(fā)現(xiàn)率。 三、 樣品庫的建立 大規(guī)模的篩選樣品庫的建立，不僅能夠有效地保護、節(jié)約化合物資源，而且可以實現(xiàn)真正意義上的一藥多篩，充分利用資源，還可以實現(xiàn)大樣本量的篩選，發(fā)現(xiàn)高效藥物。樣品庫的建立需要有完善的科學(xué)管理和自動化控制體系，我國已經(jīng)基本具備這些條件，醫(yī)科院藥物所對高通量藥物篩選的實踐，積累了一定的經(jīng)驗。計算機輔助篩選也在計算機技術(shù)、化學(xué)理論、計算機輔助篩選等技術(shù)的發(fā)展中不斷進步，逐步進入使用階段。 四、 生物醫(yī)學(xué)理論以及藥學(xué)基礎(chǔ)研究 生物醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展，對多種疾病和藥