1、2018 NSCLC靶向治療最新進(jìn)展EGFR/ALK陽性篇,呂 鏜 烽 教授 解放軍南京總醫(yī)院,目錄,一代EGFR TKI聯(lián)合治療 G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡鉑、培美曲塞三藥聯(lián)合對比吉非替尼單藥 - 2018 ASCO Oral 9005 A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對比厄洛替尼單藥 - 2018 ASCO Oral 9006 二代 EGFR TKI Dacomitinib ARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib對比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004 三代 EGFR TKI 奧希替尼 FLA

2、URA PPO III期-奧希替尼對比一代TKI-進(jìn)展后結(jié)局報(bào)告 -2018 ELCC Oral 128O ALK TKI 艾樂替尼 ALEX III期-研究者評估PFS及OS和安全性數(shù)據(jù)更新 -2018 ASCO Poster 9043,Phase III Study Comparing Gefitinib Monotherapy to Combination Therapy with Gefitinib, Carboplatin,and Pemetrexed for Untreated Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer wi

3、th EGFR Mutations (NEJ009),一項(xiàng)對比吉非替尼單藥和吉非替尼、卡鉑、培美曲塞三藥聯(lián)合方案在既往未經(jīng)治療的EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者中療效的III期臨床試驗(yàn)(NEJ009),Atsushi Nakamura1, Akira Inoue2, Satoshi Morita3, Yukio Hosomi4, Terufumi Kato5，Tatsuro Fukuhara6, Akihiko Gemma7, Kazuhisa Takahashi8, Yuka Fujita9, Toshiyuki Harada10，Koichi Minato11，Kei Takamura12

4、, Kunihiko Kobayashi13, Toshihiro Nukiwa14 Abstract No: Oral 9005,研究背景,EGFR-TKI單藥為EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案， 早已被包括我們的NEJ002在內(nèi)的一系列重要研究所驗(yàn)證。 盡管EGFR-TKI組一線治療的PFS較化療組有顯著差異，但大多數(shù)研究未能顯示OS的差異，這可能是由于對照組的患者交叉接受了EGFR-TKI作為后續(xù)治療。, 此外，在NEJ002研究中，一線接受吉非替尼治療的患者，耐藥后只有70%接受了標(biāo)準(zhǔn)的含鉑雙藥化療。因此，EGFR-TKI和含鉑雙藥的聯(lián)合治療有望改善EGFR突變N

5、SCLC患者的OS。,NEJ009研究設(shè)計(jì), 從2011年10月至2014年9月，全日本47個(gè)機(jī)構(gòu)共納入了345名患者。 至2017年10月，觀察到主要終點(diǎn)分析所需的預(yù)設(shè)事件數(shù) 多主要終點(diǎn)：PFS, PFS2*, OS 次要終點(diǎn)：ORR, Safety, QOL,基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征,無進(jìn)展生存期1（PFS1）,Response Rate (%）,PFS2(無進(jìn)展生存期 2),Gefitinib (n=172),Gefitinib+CBDCA+PEM (n=169),PD1 ECOG PS, n (%) 0-1 / 2 / 3-4 轉(zhuǎn)移的器官數(shù)中位數(shù) (range),n=153 134 (87.

6、6)/8 (5.2)/3 (2.0) 1 (0-5),n=135 116 (85.9)/12 (8.9)/4 (2.9) 1 (0-7),腦轉(zhuǎn)移, n (%) PD2 ECOG PS, n (%) 0-1 / 2 / 3-4 轉(zhuǎn)移的器官數(shù)中位數(shù)(range) 腦轉(zhuǎn)移, n (%),38 (24.8)n=128 88 (68.8)/ 19 (14.8)/ 11 (8.6) 2 (0-6) 38 (29.7),48 (35.6),PD1 和 PD2時(shí)的臨床特征,腫瘤負(fù)荷,聯(lián)合治療,時(shí)間,總生存期,不良事件小結(jié),特定不良事件( 3級),不良事件(20%),啟示與未來 盡管 PFS2在兩組之間沒有差異

7、，但PD2臨床特征不一致，OS分析顯示吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞組較吉非替尼單藥組的總生存時(shí)間延長(HR 0.695)。 減少PD發(fā)生次數(shù)，延遲PD的發(fā)生時(shí)間，對晚期肺癌患者尤其重要。 聯(lián)合治療組的血液學(xué)毒性更為常見，可以在特定人群中采取聯(lián)合治療方案作為一線治療選擇。,目錄,一代EGFR TKI聯(lián)合治療 G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡鉑、培美曲塞三藥聯(lián)合對比吉非替尼單藥 - 2018 ASCO Oral 9005 A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對比厄洛替尼單藥 - 2018 ASCO Oral 9006 二代 EGFR TKI Dacom

8、itinib ARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib對比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004 三代 EGFR TKI 奧希替尼 FLAURA PPO III期-奧希替尼對比一代TKI-進(jìn)展后結(jié)局報(bào)告 -2018 ELCC Oral 128O ALK TKI 艾樂替尼 ALEX III期-研究者評估PFS及OS和安全性數(shù)據(jù)更新 -2018 ASCO Poster 9043,Phase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated

9、NSCLC harboring activating EGFR-mutations: NEJ026,NEJ026：在未經(jīng)治療的EGFR活化突變NSCLC患者中，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對比厄洛替尼單藥的III期臨床研究,Naoki Furuya1, Tatsuro Fukuhara2, Haruhiro Saito,3, Kana Watanabe2, Shunichi Sugawara4, Shunichiro Lwasawa5, Yoshio Tsunezuka6, Ou Yamaguchi7, Morihito Okada8, Kouzou Yoshimori9, Ichiro Nakac

10、hi10, Akihiko Gemma11, Koichi Azuma12, Koichi Hagiwara13 Abstract No: Oral 9006,未經(jīng)化療的 非鱗癌 IIIB/IV期 或 術(shù)后復(fù)發(fā) EGFR活化突變（19del/L858R，并除外T790M突變） 允許無癥狀腦轉(zhuǎn)移入組,R,BE聯(lián)合組： 厄洛替尼 150mg qd 貝伐珠單抗15mg/kg q3w (n=107),E單藥組： 厄洛替尼 150mg qd (n=107),NEJ 026研究階段,分層因素： 性別、吸煙狀態(tài)、臨床分期、EGFR突變亞型,首要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立委員會評估） 次要終點(diǎn)： OS RR、DCR、

11、DOR 安全性 生活質(zhì)量：EORTC QLQ-C30 或 QLQ-LC13 探索性終點(diǎn)： 生物標(biāo)志物分析：組織和血液樣本(PNA-LNA PCR clamp) 合并OS分析：NEJ026 聯(lián)合 JO25567研究,基線特征,主要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立評估）,中期分析顯著性水平要求：p值 0.02398,PFS：EGFR突變亞組,PFS亞組分析,腫瘤緩解（獨(dú)立評估）,治療暴露及安全性,不良事件（AE）,啟示與未來,NEJ 026研究是在未經(jīng)治療的EGFR敏感突變NSCLC患者中貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的首個(gè)III期臨床研究，BE聯(lián)合顯著延長PFS，并具有良好的耐受性 II期研究JO25567結(jié)果顯示，

12、聯(lián)合組和單藥組的OS達(dá)到47個(gè)月。這是目前來看，亞洲EGFR突變患者最長的一項(xiàng)研究 A+T能否成為EGFR突變NSCLC患者的一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案還需進(jìn)一步研究,目錄,一代EGFR TKI聯(lián)合治療 G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡鉑、培美曲塞三藥聯(lián)合對比吉非替尼單藥 - 2018 ASCO Oral 9005 A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對比厄洛替尼單藥 - 2018 ASCO Oral 9006 二代 EGFR TKI Dacomitinib ARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib對比吉非替尼 -2018 AS

13、CO Oral 9004 三代 EGFR TKI 奧希替尼 FLAURA PPO III期-奧希替尼對比一代TKI-進(jìn)展后結(jié)局報(bào)告 -2018 ELCC Oral 128O ALK TKI 艾樂替尼 ALEX III期-研究者評估PFS及OS和安全性數(shù)據(jù)更新 -2018 ASCO Poster 9043,Improvement in Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Har

14、boring EGFR-Activating Mutations,EGFR活化突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)研究中Dacomitinib相比吉非替尼延長OS,Tony S.Mok, Ying Cheng, Xiandong Zhou, Ki Hyeong Lee, Kazuhiko Nakagawa, Seiji Niho, Min Young Lee, Rafael Rosell, Jesus Corral, Maria Rita Migliorino, Adam Pluzanski, Eric I. Sbar, Tao Wang, Jane Liang White, Yi-Long Wu A

15、bstract No: Oral 9004,ARCHER 1050：研究設(shè)計(jì),R 1:1,次要研究終點(diǎn) OS PFS（研究者評估） ORR，DOR，TTF，安全性，PROS,3期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，旨在評估dacomitinib作為一線可選方案治療伴有EGFR活化突變晚期NSCLC患者,基線特征,PFS：獨(dú)立審查評估（ITT人群）,事件數(shù),中位PFS，月 （95% CI）,HR（95% CI）,刪失,最終OS（初步分析）,死亡數(shù)，,中位OS，月 （95% CI）,HR*（95% CI）,30個(gè)月OS可能性，%,進(jìn)展時(shí)CNS轉(zhuǎn)移，n,分層分析,刪失,亞組分析,基于非分層分析,OS改善在亞裔和非

16、亞裔患者中一致,總體a,性別,男,女,年齡，歲,基線 ECOG PS,種族b,非亞裔,亞裔,吸煙狀態(tài),從未吸煙,隨機(jī)入組時(shí)EGFR突變狀態(tài),吸煙或既往吸煙,OS - 19外顯子缺失,OS - 21外顯子L858R突變,死亡數(shù)，,中位OS（95% CI）,30個(gè)月OS可能性，%,死亡數(shù)，,中位OS（95% CI）,30個(gè)月OS可能性，%,刪失,刪失,OS - 亞裔患者,死亡數(shù)，,中位OS（95% CI）,HR（95% CI）,30個(gè)月OS可能性，%,刪失,后續(xù)治療影響分析a,后續(xù)治療b,化療c,患者, n (%),死亡, n (%),mOS, 月 (95% CI),第三代EGFR TKId,患者

17、, n (%),死亡, n (%),mOS, 月 (95% CI),其它EGFR TKIe,患者, n (%),死亡, n (%),mOS, 月 (95% CI),a非預(yù)設(shè)及隨機(jī)亞組 b患者在第一次后續(xù)治療中刪失 c包括培美曲賽，順鉑，卡鉑，紫杉醇，貝伐珠單抗（與化療聯(lián)用），奈達(dá)鉑，喃氟啶/吉美拉西/奧替拉西，長春瑞濱，博萊霉素，卡鉑/培美曲賽，卡鉑/吉西他濱，卡培他濱，順鉑/紫杉醇，順鉑/培美曲賽，順式二氨二氯（合）鉑，庫司替森（反義分子，與化療聯(lián)用），依托泊苷，絡(luò)鉑，紫杉醇/卡鉑，替莫唑胺，沙利度胺，甲氨蝶呤，“化學(xué)療法”，順鉑/吉西他濱，多西他賽，吉西他濱，TAS-102（口服胸腺嘧啶核

18、苷核酸類似物和兇險(xiǎn)嘧啶磷酸化酶抑制劑）和鹽酸伊立替康水合物 d包括奧希替尼（AZD9291），olmutinib（HM61713），rociletinib（CO-1686），艾維替尼（AC0010），TAS-121和未詳細(xì)說明的“EGFR TKI” e包括吉非替尼，厄洛替尼，?？颂婺?，阿法替尼和未詳細(xì)說明的“EGFR TKI” NR=not reported,長期不良反應(yīng)更新,不良反應(yīng),a,腹瀉c,甲溝炎,痤瘡樣皮炎,口腔炎,食欲減退,皮膚干燥,體重下降,脫發(fā),咳嗽,瘙癢,ALT升高,結(jié)膜炎,惡心,AST升高,皮疹,背痛,a安全性人群中，任意一組患者的不良事件發(fā)生率至少15%。b兩組患者均未出

19、現(xiàn)4級不良反應(yīng)，dacomitinib組出現(xiàn)1例5級不良反應(yīng)。 cdacotinib組1例患者（0.4%）發(fā)生5級腹瀉。,劑量調(diào)整,Dacomitinib 首次減量：30mg QD 第二次減量：15mg QD 吉非替尼 250mg QOD,藥物減量中位時(shí)間，月（范圍）,中位持續(xù)藥物減量時(shí)間,減量至30mg QD，n (%),減量至15mg QD，n (%),發(fā)生劑量調(diào)整患者總數(shù)，n (%),啟示與未來,ARCHER 1050比較了兩種EGFR TKI作為EGFR突變NSCLC一線治療的最終臨床結(jié)局， Dacomitinib相比吉非替尼顯著提高PFS和OS，是首個(gè)對比一代TKI OS獲益的研究，

20、達(dá)到了36.7個(gè)月 ARCHER 1050研究并未入組基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，但Dacomitinib組CNS進(jìn)展人數(shù)低于吉非替尼 Dacomitinib的安全性需要關(guān)注，AE的發(fā)生率和減量率較高，可能是OS曲線早期交叉的原因 Dacomitinib應(yīng)被考慮作為EGFR突變陽性晚期NSCLC的新的一線治療選擇,目錄,一代EGFR TKI聯(lián)合治療 G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡鉑、培美曲塞三藥聯(lián)合對比吉非替尼單藥 - 2018 ASCO Oral 9005 A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對比厄洛替尼單藥 - 2018 ASCO Oral 90

21、06 二代 EGFR TKI Dacomitinib ARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib對比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004 三代 EGFR TKI 奧希替尼 FLAURA PPO III期-奧希替尼對比一代TKI-進(jìn)展后結(jié)局報(bào)告 -2018 ELCC Oral 128O ALK TKI 艾樂替尼 ALEX III期-研究者評估PFS及OS和安全性數(shù)據(jù)更新 -2018 ASCO Poster 9043,FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125。 a中心實(shí)驗(yàn)室評估了靈敏度; bcobas EGFR

22、 Mutation Test (Roche Molecular Systems); c在研究開始前，由研究中心選擇使用吉非替尼 或厄洛替尼作為唯一對照組; d患者接受隨機(jī)治療直至客觀評價(jià)疾病進(jìn)展，或由研究者評估后認(rèn)為患者仍可從現(xiàn)有治療中獲益; e18個(gè)月后，每12周一次.po, orally; qd, once daily; WHO, World Health Organization. Soria J-C, et al. N EngJ Med 2018;378:113-125.,FLAURA研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS(研究者評估，RECIST 1.1) 所有患者至少接受一次治療；進(jìn)展后，若研

23、究者評估后認(rèn)為仍有臨床獲益，則可繼續(xù)接受治療 探索性終點(diǎn)：評估奧希替尼對比標(biāo)準(zhǔn)治療EGFR-TKI組的進(jìn)展后結(jié)局,Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113-125中報(bào)道,OS中期分析表明，奧希替尼相比于標(biāo)準(zhǔn)治療方案令人鼓舞的生存獲益,在現(xiàn)有成熟度下，P值0.0015時(shí)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,FLAURA: 奧希替尼顯著改善PFS,此為本報(bào)告中進(jìn)站后終點(diǎn)的可視圖；并非所有患者均達(dá)到所有終點(diǎn)，對于一些患者，順序可能不同,FLAURA 進(jìn)展后終點(diǎn),本次報(bào)告的所有進(jìn)展后終點(diǎn)的定義都是從隨機(jī)化到事件發(fā)生 PFS2：從隨機(jī)化到后續(xù)治療第二次進(jìn)展或者死亡的時(shí)間 TDTKI

24、 ：從隨機(jī)到任何EGFR-TKI末次用藥或死亡的時(shí)間，且未中斷過EGFR-TKI治療,FLAURA data cut-off: 12 June 2017. *由“受試者決定”退出研究并隨后死亡。 Tick marks indicate censored data. TDT, time to discontinuation of study treatment. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113-125.,奧希替尼組至研究治療終止的時(shí)間更長,FLAURA data cut-off: 12 June 2017. Tick marks indica

25、te censored data. TFST, time to first subsequent therapy or death. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113-125.,奧希替尼組有臨床意義的獲益延續(xù)至首次后續(xù)治療或者死亡,在中斷研究治療的患者中，奧希替尼組 有59% (82/138)，EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)治療組 有61% (129/213)接受二線治療,FLAURA data cut-off: 12 June 2017. *標(biāo)準(zhǔn)治療組中，55名患者將奧希替尼作為FST (48名患者為交叉使用奧希替尼患者; 所有T790M陽性均由當(dāng)?shù)?/p>

26、實(shí)驗(yàn)室報(bào)告) 其他靶向治療包括抗PD-1/含PD-L1治療，抗VEGF治療，蛋白激酶抑制劑，其他藥物，其他非治療藥物。 FST, first subsequent therapy. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113-125.,進(jìn)展后首次后續(xù)治療,進(jìn)展后首次后續(xù)治療(二線)最常用的方案：奧希替尼組是含鉑化療，EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)治療組是奧希替尼,SoC組分析： 接受后續(xù)治療的比例：0.46/0.77=59.74%，二線使用奧希替尼的比例：59.74%*0.43=25.69% 二線SoC組有25%患者交叉入試驗(yàn)組，使FLAURA最終OS數(shù)據(jù)推遲報(bào)

27、道,FLAURA data cut-off: 12 June 2017. Upper CI not calculable. NR, not reached; TSST, time to second subsequent therapy. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113-125.,奧希替尼對比EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)治療，所有終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比都顯示出一致獲益,HR 1 奧希替尼組更優(yōu),啟示與未來,相對于EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)治療組，奧希替尼組的療效在PFS, TDT, TFST, PFS2和TDTKI 都取得了具有臨床意義的提高 二線治療最常用的方案：奧希替尼組是含鉑化療，EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)治療組是奧希替尼 FLAURA最終OS數(shù)據(jù)還未成熟。盡管NCCN最新指南已將奧希替尼作為EGFR突變?nèi)巳阂痪€治療列為最高級別推薦，但患者的一線治療選擇仍需探討,目錄,一代EGFR TKI聯(lián)合治療 G + CT : NEJ009 III期