1、學(xué)習(xí)內(nèi)容和要求學(xué)習(xí)內(nèi)容和要求1. 1. 掌握左旋多巴的藥理作用、臨床運用掌握左旋多巴的藥理作用、臨床運用及不良反響，卡比多巴及芐絲肼加強及不良反響，卡比多巴及芐絲肼加強左旋多巴作用的作用機制。左旋多巴作用的作用機制。2. 2. 熟習(xí)金剛烷胺、溴隱亭及中樞抗膽堿熟習(xí)金剛烷胺、溴隱亭及中樞抗膽堿藥苯海索等抗帕金森病的臨床運用。藥苯海索等抗帕金森病的臨床運用。3. 3. 了解帕金森病的病因、病癥及治療。了解帕金森病的病因、病癥及治療。一一 帕金森病帕金森病 Parkinson disease，PD1 概念：概念： 又稱震顫麻木，是錐體外系功又稱震顫麻木，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進展性中樞神經(jīng)

2、能紊亂引起的一種慢性進展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人James Parkinson初次描畫。初次描畫。2.2.分型：分型： 根據(jù)病因分為根據(jù)病因分為 原發(fā)性：即帕金森病，遺傳缺陷；原發(fā)性：即帕金森病，遺傳缺陷； 繼發(fā)性：動脈硬化、腦炎后遺癥繼發(fā)性：動脈硬化、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒如及化學(xué)藥物中毒如Mn+,COMn+,CO，氧化，氧化應(yīng)激等等引起，均出現(xiàn)類似原發(fā)應(yīng)激等等引起，均出現(xiàn)類似原發(fā)性帕金森病的病癥，故又總稱為帕性帕金森病的病癥，故又總稱為帕金森綜合征金森綜合征Parkinson Parkinson syndromesyndrome。3. 3. 臨床

3、病癥臨床病癥 典型病癥：典型病癥： 靜止性震顫靜止性震顫tremortremor 肌肉強直肌肉強直rigidityrigidity 運動妨礙運動妨礙bradykinesiabradykinesia 共濟失調(diào)共濟失調(diào)(ataxia)(ataxia) 嚴(yán)重患者伴有記憶妨礙和嚴(yán)重患者伴有記憶妨礙和癡呆病癥，如不進展及時有效的治癡呆病癥，如不進展及時有效的治療，病情呈慢性進展性加重，晚期療，病情呈慢性進展性加重，晚期往往全身生硬，不能活動，嚴(yán)重影往往全身生硬，不能活動，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。響生活質(zhì)量。4. 4. 帕金森病的病因?qū)W說帕金森病的病因?qū)W說 4.1 多巴胺缺失學(xué)說多巴胺缺失學(xué)說 PD是由于紋狀體

4、內(nèi)多巴胺是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine, DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。是由于黑質(zhì)受損變性所致。黑質(zhì)黑質(zhì)多巴胺多巴胺能神經(jīng)能神經(jīng)紋狀體紋狀體脊髓前角運脊髓前角運動神經(jīng)元動神經(jīng)元 尾核尾核 膽堿膽堿 能神經(jīng)能神經(jīng)殼核殼核+脊髓前角運動脊髓前角運動神經(jīng)元神經(jīng)元黑質(zhì)病變黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神多巴胺能神經(jīng)功能經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對膽堿能神經(jīng)功能相對 帕金森病運動帕金森病運動妨礙妨礙(-) 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體，其末梢與尾狀體，其末梢與尾- -殼核神經(jīng)元所構(gòu)成

5、的突觸殼核神經(jīng)元所構(gòu)成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)揚抑制造用。同時尾核中的膽堿能神經(jīng)元與揚抑制造用。同時尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾尾- -殼核神經(jīng)元所構(gòu)成的突觸以殼核神經(jīng)元所構(gòu)成的突觸以AChACh為神經(jīng)遞為神經(jīng)遞質(zhì)對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)揚興奮作用。正質(zhì)對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)揚興奮作用。正常時兩種遞質(zhì)處于動態(tài)平衡形狀，共同參與常時兩種遞質(zhì)處于動態(tài)平衡形狀，共同參與調(diào)理機體的運動功能。調(diào)理機體的運動功能。 PD PD患者由于黑質(zhì)病變，患者由于黑質(zhì)病變，DADA合成減少，合成減少，使紋狀體內(nèi)使紋狀體內(nèi)DADA含量降低，呵斥黑質(zhì)含量降低，呵斥黑質(zhì)-

6、 -紋狀體紋狀體通路通路DADA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因此導(dǎo)致能相對占優(yōu)勢，因此導(dǎo)致PDPD的肌張力增高的肌張力增高等病癥。該學(xué)說不僅能闡明以往運用膽堿等病癥。該學(xué)說不僅能闡明以往運用膽堿能受體阻斷藥治療能受體阻斷藥治療PDPD的合理性，而且也提的合理性，而且也提示補充腦內(nèi)示補充腦內(nèi)DADA是治療是治療PDPD的合理途徑。的合理途徑。該學(xué)說得到以下現(xiàn)實強有力的支持：該學(xué)說得到以下現(xiàn)實強有力的支持：(1)(1)帕金森病人死后，腦內(nèi)多巴胺含量僅帕金森病人死后，腦內(nèi)多巴胺含量僅為正常人的為正常人的5 5-10-10。(2)(2)提高腦內(nèi)提高腦內(nèi)DA

7、DA含量或含量或DADA受體激動劑可顯受體激動劑可顯著緩解震顫麻木的病癥；著緩解震顫麻木的病癥；(3)(3)用神經(jīng)毒素用神經(jīng)毒素MPTPMPTP1-methyl-4-1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinephenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine破壞黑質(zhì)紋狀體破壞黑質(zhì)紋狀體DADA神經(jīng)元或長期運用神經(jīng)元或長期運用DADA受體拮抗劑可致帕金森綜合征。受體拮抗劑可致帕金森綜合征。 4.2 氧化應(yīng)激-自在基學(xué)說氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激-自在基學(xué)說自在基學(xué)說 即即DADA氧化代謝過程中產(chǎn)生氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2H2O2和超氧陰離子和

8、超氧陰離子O 2 -.O 2 -., , 在黑質(zhì)部位在黑質(zhì)部位Fe3+Fe3+催化下生成催化下生成O2+ O2+ 和和OH- OH- 兩種自在基；而此時黑質(zhì)兩種自在基；而此時黑質(zhì)線粒體中復(fù)合物線粒體中復(fù)合物I I Complex IComplex I活性降低，抗氧活性降低，抗氧化物尤以谷胱甘肽消逝，無法去除自在基?；镉纫怨入赘孰南?，無法去除自在基。自在基經(jīng)過氧化神經(jīng)膜類脂，破壞自在基經(jīng)過氧化神經(jīng)膜類脂，破壞DADA神經(jīng)細胞膜神經(jīng)細胞膜功能或直接破壞細胞功能或直接破壞細胞DNADNA，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。5. 治療治療根據(jù)發(fā)病機制，提出根據(jù)發(fā)病機制，提出PD治療思緒治療

9、思緒 加強中樞加強中樞DA神經(jīng)功能神經(jīng)功能擬多巴胺藥擬多巴胺藥 阻斷中樞膽堿受體阻斷中樞膽堿受體膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥 兩類藥物的治療作用目的都在于兩類藥物的治療作用目的都在于恢復(fù)恢復(fù)DA能和能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡形狀。衡形狀。治療帕金森病治療帕金森病新的治療思緒新的治療思緒 以上氧化應(yīng)激以上氧化應(yīng)激自在基學(xué)說，又自在基學(xué)說，又啟發(fā)另一種新的治療思緒，抗氧化治療。啟發(fā)另一種新的治療思緒，抗氧化治療。即采用即采用MAO-BI和維生素和維生素E等抗氧化藥等抗氧化藥物治療早期物治療早期PD作為首選治療方案，以維作為首選治療方案，以維護神經(jīng)細胞，延緩護神經(jīng)細胞，延緩PD病變

10、進程；在病人病變進程；在病人病情答應(yīng)的前題下，應(yīng)盡量延緩運用左病情答應(yīng)的前題下，應(yīng)盡量延緩運用左旋多巴的時間。或者采用旋多巴的時間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗、抗氧化劑氧化劑VitE與左旋多巴合用以減少與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較治療上一次較大的進展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。大的進展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。二 中樞擬多巴胺類藥 藥物：藥物： 1.1.多巴胺前體藥物左旋多巴多巴胺前體藥物左旋多巴 2.2.外周多巴脫羧酶抑制藥卡比多外周多巴脫羧酶抑制藥卡比多巴和芐絲肼巴和芐絲肼 3.3.多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥金剛多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥金剛烷胺烷胺 4.4.多巴胺受體

11、激動劑溴隱亭和培多巴胺受體激動劑溴隱亭和培高利特高利特 5.5.單胺氧化酶抑制藥及司來吉蘭單胺氧化酶抑制藥及司來吉蘭等。等。一多巴胺的前體藥一多巴胺的前體藥左旋多巴左旋多巴(levodopa)【藥理作用及臨床運用】【藥理作用及臨床運用】 L-dopa是是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)遞質(zhì)的前體物質(zhì) L-dopa 多巴胺多巴胺 補充紋狀體中多巴胺的缺乏補充紋狀體中多巴胺的缺乏紋狀體紋狀體AADCAADC1. 1. 治療帕金森病治療帕金森病 輕癥及年輕患者療效好于重癥及輕癥及年輕患者療效好于重癥及老年患者；老年患者； 對肌肉僵直和運動困難的改善效對肌肉僵直和運動困難的改善效果好于肌肉震顫；果好于肌肉震顫； 顯

12、效慢，用藥顯效慢，用藥2 23 3周起效，周起效，1 16 6個月以上獲得最大的療效；臨床的療效個月以上獲得最大的療效；臨床的療效與用量和療程有關(guān)；然而長期服藥的效與用量和療程有關(guān)；然而長期服藥的效果有較大的個體差別，服藥果有較大的個體差別，服藥6 6年后，約年后，約半數(shù)病人失效，只需半數(shù)病人失效，只需2525患者仍可獲得患者仍可獲得良好效果。良好效果。 對吩噻嗪類等抗精神病藥所引起對吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的帕金森綜合征無效；的帕金森綜合征無效；臨床效果： 75%的患者有效； 改善運動妨礙和肌肉強直明顯； 精神活力添加，心情好轉(zhuǎn)，思想表達才干改善； 對癡呆病癥無效； 長期服藥有較大的個體差

13、別； 帕金森患者生命延伸約為20年。2. 治療肝昏迷 效果：能使肝昏迷患者的認識從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍澹荒芨纳聘喂δ?，故不能根治?偽遞質(zhì)學(xué)說： 蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功妨礙，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細胞內(nèi)經(jīng)羥化酶生成偽遞質(zhì)，苯乙醇胺和羥苯乙胺鱆胺，取代去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。 治療作用：左旋多巴在體內(nèi)特別在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動，從而使肝昏迷患者認識清醒。w 不良反響不良反響 w1.1.早期反響早期反響w胃腸道反響胃腸道反響 ： 患者在治療初期出現(xiàn)患者在治療初期出現(xiàn)w 緣由：緣由：DADA直接刺激胃腸道和興奮直接刺激胃腸道和興奮CTZ

14、CTZ中中D2D2R R。w 處置和預(yù)防：處置和預(yù)防：w D2-RD2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。嘔吐。w AADCAADC抑制藥卡比多巴可預(yù)防。抑制藥卡比多巴可預(yù)防。w心血管反響：心血管反響：w 3030的人在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓：的人在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓：w DADA作用于交感神經(jīng)反響性抑制作用于交感神經(jīng)反響性抑制NANA釋放，釋放，w DADA作用于動脈壁作用于動脈壁DA-RDA-R，舒管，舒管w 另有些患者出現(xiàn)心律失常，能夠是另有些患者出現(xiàn)心律失常，能夠是DADA作用作用于心臟于心臟R R，用相應(yīng)的阻斷劑有效。，用相應(yīng)的阻斷劑有效。2.2.長

15、期反響：長期反響： 運動過多癥：面部肌群、手足、軀體不自主異常運運動過多癥：面部肌群、手足、軀體不自主異常運動。服用動。服用2 2年以上者，發(fā)生率：年以上者，發(fā)生率：9090，可用，可用DA-RDA-R阻斷阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。藥：左旋千金藤啶堿治療。 病癥動搖：服用病癥動搖：服用3 35 5年后，年后，40408080出現(xiàn)病癥動搖：出現(xiàn)病癥動搖：“開關(guān)反響?？捎瞄_關(guān)反響。可用L-DAL-DAAADCAADC抑制藥緩釋劑、抑制藥緩釋劑、DA-RDA-R激動劑、激動劑、MAOMAO抑制劑司萊吉蘭，少量多次服藥等抑制劑司萊吉蘭，少量多次服藥等方法防治。方法防治。 精神妨礙；精神妨礙；1010

16、1515出現(xiàn)精神錯亂，表現(xiàn)：失眠、出現(xiàn)精神錯亂，表現(xiàn)：失眠、焦慮、惡夢、狂躁、夢境、幻覺、幻視或抑郁癥。可焦慮、惡夢、狂躁、夢境、幻覺、幻視或抑郁癥。可用氯氮平治療用氯氮平治療 藥物的相互作用藥物的相互作用1. 1. 維生素維生素B6B6是多巴脫羧酶的輔基，可是多巴脫羧酶的輔基，可加強左旋多巴的外周副作用。加強左旋多巴的外周副作用。2. 2. 抗精神病藥吩噻嗪和丁酰苯類抗精神病藥吩噻嗪和丁酰苯類能阻滯黑質(zhì)能阻滯黑質(zhì)- -紋狀體多巴胺通路，利舍平紋狀體多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能對抗左旋多巴的作用。耗竭多巴胺，能對抗左旋多巴的作用?？ū榷喟涂ū榷喟?-甲基多巴肼的左旋體稱卡比多巴甲基多巴肼的

17、左旋體稱卡比多巴carbidopacarbidopa：是：是L-L-芳香氨基酸脫芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易經(jīng)過血腦屏障，僅羧酶抑制劑，不易經(jīng)過血腦屏障，僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性；可減能抑制外周多巴脫羧酶的活性；可減少少L-dopaL-dopa在外周組織的脫羧作用，因在外周組織的脫羧作用，因此可使較多的此可使較多的L-dopaL-dopa到達黑質(zhì)到達黑質(zhì)- -紋狀紋狀體而發(fā)揚作用。體而發(fā)揚作用。 卡比多巴單獨運用根本無藥理作卡比多巴單獨運用根本無藥理作用；用；二外周多巴脫羧酶抑制藥二外周多巴脫羧酶抑制藥臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時的固定劑量

18、比值為1 : 10 ；結(jié)合用藥主要優(yōu)點： 1、提高左旋多巴療效增效 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量7080% 芐絲肼芐絲肼benserazidebenserazide 與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按旋多巴按1 1：4 4制成的復(fù)方制劑稱美多制成的復(fù)方制劑稱美多巴巴madoparmadopar，運用于臨床。，運用于臨床。 金剛烷胺金剛烷胺amantadineamantadine 具有抗病毒藥作用，也有抗具有抗病毒藥作用，也有抗帕金森病的作用，療效不及左帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥；藥； 作用較左旋

19、多巴快，服用作用較左旋多巴快，服用48h48h后達最大療效；連用后達最大療效；連用6 68 8周周后療效逐漸減弱。后療效逐漸減弱。 與左旋多巴合用有協(xié)同作用；與左旋多巴合用有協(xié)同作用；三多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥三多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥 作用機制：作用機制： 促使紋狀體中殘存的完好多巴胺能神經(jīng)元釋促使紋狀體中殘存的完好多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；放多巴胺； 抑制多巴胺的再攝?。灰种贫喟桶返脑贁z?。?直接激動多巴胺受體的作用；直接激動多巴胺受體的作用； 較弱的抗膽堿作用。較弱的抗膽堿作用。 長期用藥后，下肢皮膚可見網(wǎng)狀青斑和踝部水腫？偶致驚厥，故癲癇患者禁用。每日劑量超越300mg，可致失眠、精神不安

20、及運動失調(diào)等。司立吉林司立吉林 SelegilineSelegiline Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑?？蛇x擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保管了DA，從而加強L-dopa的療效。 本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過程中OH-自在基的構(gòu)成，從而維護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD病癥的開展。 司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)景象消逝。四選擇性單胺氧化酶四選擇性單胺氧化酶B抑制藥抑制藥溴隱亭溴隱亭藥理作用：藥理作用： DA2DA2受體激動藥受體激動藥 激動結(jié)節(jié)漏斗部的激動結(jié)節(jié)漏斗部的D2D2受體：

21、減少催乳受體：減少催乳素和生長激素的釋放；素和生長激素的釋放； 增大劑量激動黑質(zhì)增大劑量激動黑質(zhì)- -紋狀體通路的紋狀體通路的D2-D2-R R ：改善震顫病癥：改善震顫病癥臨床運用：臨床運用：1 1、閉經(jīng)或乳溢；肢端肥大癥。、閉經(jīng)或乳溢；肢端肥大癥。2 2、治療、治療PD,PD,輔助左旋多巴控制不自主運輔助左旋多巴控制不自主運動和過度開關(guān)景象動和過度開關(guān)景象 由于其不良反響較多，僅適宜不能耐由于其不良反響較多，僅適宜不能耐受左旋多巴治療的受左旋多巴治療的PDPD患者?；颊?。五多巴胺受體激動藥五多巴胺受體激動藥培高利特培高利特 PergolidePergolide 培高利特麥角睛，培高利特麥角睛，pergolidepergolide或或permaxpermax是是D2D2受體激動