1、附件1仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）為貫徹落實(shí)國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)（國(guó)辦發(fā)20168號(hào)），進(jìn)一步規(guī)范仿制藥 質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱一致性評(píng)價(jià)）研究現(xiàn)場(chǎng)核 查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。一、目的一致性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)場(chǎng)核查主要是對(duì)藥學(xué)研究情況（包括處方 與工藝研究、樣品試制、體外評(píng)價(jià)等）進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原 始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、一致性、完整性和 數(shù)據(jù)可靠性的過(guò)程。二、組織1 .國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國(guó)一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。2 .國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱核查

2、中心）負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國(guó)一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，并 負(fù)責(zé)組織對(duì)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國(guó)或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行核查，進(jìn)口仿制藥品的境內(nèi)研究現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行核查；對(duì)進(jìn)口仿制藥品的 境外研究現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行抽查。3 .省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)組織對(duì)所受理的國(guó)內(nèi)仿 制藥品的研究現(xiàn)場(chǎng)核查。三、程序（一）國(guó)內(nèi)仿制藥品1 .省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)原則上應(yīng)在接收/受理申報(bào)資料后30日內(nèi)組織研究現(xiàn)場(chǎng)核查，并結(jié)合申請(qǐng)人提交的仿 制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表、仿制藥質(zhì)量和療效一 致性評(píng)價(jià)研制情況申報(bào)表（附1）、一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)生現(xiàn)場(chǎng)檢 查通知，明確

3、檢查員、檢查時(shí)間等信息。2 .檢查組一般由23名檢查員組成，至少有一名檢查員具 有藥品質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)。檢查組按照檢查方案開(kāi) 展檢查，并完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)場(chǎng)核 查報(bào)告（附2）。3 .省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì) 研究現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告 進(jìn)行 審核。4 .涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照藥品注冊(cè)管理辦法的有 關(guān)要求，提由補(bǔ)充申請(qǐng)，按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序執(zhí)行。.（二）進(jìn)口仿制藥品1,涉及境外研究現(xiàn)場(chǎng)的，核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計(jì)劃，組織研究現(xiàn)場(chǎng)核查。原則上在每五年內(nèi)，對(duì)所有接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查覆蓋率達(dá)

4、到100%。境外研究現(xiàn)場(chǎng)核查工作參照境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）組織開(kāi)展。境外研究現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性 評(píng)價(jià)辦公室。2,涉及境內(nèi)研究現(xiàn)場(chǎng)的，核查中心一般在收到受理中心轉(zhuǎn)來(lái) 的申報(bào)資料后30日內(nèi)組織研究現(xiàn)場(chǎng)核查，并結(jié)合申請(qǐng)人提交的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制情況申報(bào)表（附1）、一致性評(píng)價(jià)中報(bào)資料等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā) 由現(xiàn)場(chǎng)檢查通知，明確檢查員、檢查時(shí)間等信息。境內(nèi)研究現(xiàn)場(chǎng)核查的檢查組一般由23名檢查員組成，至少有一名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)。檢查組按照檢查方案開(kāi)展檢查，并完成研究現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告

5、（附2）。核查中心對(duì)境內(nèi)研究現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告審核后，轉(zhuǎn)交受理中 心。涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照藥品注冊(cè)管理辦法3.的有關(guān)要求，提由補(bǔ)充申請(qǐng)，按照仿制藥質(zhì)量和療效一致 性評(píng)價(jià)工作程序執(zhí)行。四、基本要求（一）真實(shí)性開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，確保申報(bào)資料與原始記錄的真實(shí)性，禁止任何虛假行為。（二）一致性1,用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)、以及供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn)品的商業(yè) 化生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來(lái)源、生產(chǎn)車(chē)間與設(shè)備相一 致。2,涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗(yàn)證， 確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。（三）數(shù)據(jù)可靠性應(yīng)當(dāng)規(guī)范一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中的記錄

6、與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù) 記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能 歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。（四）合規(guī)性1 . 一致性評(píng)價(jià)過(guò)程應(yīng)當(dāng)在藥品質(zhì)量管理體系下開(kāi)展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。一致性評(píng)價(jià)中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)符2.合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)附錄的要求。五、核查要點(diǎn)（一）處方工藝研究與樣品試制1,用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品處方、 生產(chǎn)工藝、原輔料來(lái)源、生產(chǎn)車(chē)間與設(shè)備，應(yīng)與供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn) 品的商業(yè)化產(chǎn)品相一致。如涉及變更的，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)的處方 工藝研究和驗(yàn)證，并記錄研究的過(guò)程。2 .如涉及工藝及處方研究， 是否

7、具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng) 所、設(shè)備和儀器。工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等 試驗(yàn)過(guò)程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、 時(shí)間是否與申報(bào)資料一致。3 .如涉及樣品試制，樣品試制現(xiàn)場(chǎng)是否具有與試制該樣品相 適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。試制樣品的 生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量研究與評(píng)價(jià)過(guò)程是否有具體記錄。（二）藥學(xué)研究與體外評(píng)價(jià)1 .體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)是否具有與研究 /評(píng)價(jià)項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。2 .研究/評(píng)價(jià)期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用 記錄，記錄時(shí)間與研究/評(píng)價(jià)時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致， 記錄內(nèi)容是 否與申報(bào)資料一致。3 .用于體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性

8、研究的樣品批號(hào)、研 究時(shí) 間與樣品試制、生產(chǎn)時(shí)間的關(guān)系是否相對(duì)應(yīng)。.4,所用的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來(lái)源及來(lái)源證明，如 為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄且在效期內(nèi)使用。5 .所用的參比制劑是否具有明確的來(lái)源及來(lái)源證明，如購(gòu)買(mǎi)發(fā)票、贈(zèng)送證明等。是否有參比制劑的包裝標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)、 剩余樣品等。是否有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑 證，是否與實(shí)際的研究/評(píng)價(jià)時(shí)間一致。6 .質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀 器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（溶由度、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè) 定等）是否有完整的實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察 內(nèi)容。7

9、 .藥物溶生度儀是否有進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)。（1）溶生杯、籃、籃（槳）軸是否符合藥典要求。（2）是否具備校準(zhǔn)的測(cè)量工具，如傾角儀、百分表、轉(zhuǎn)速表和溫度計(jì)等，是否符合相關(guān)的計(jì)量要求。（3）是否對(duì)藥物溶生度儀進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證，如溶生度儀水平 度、籃（槳）軸垂直度、溶由杯垂直度、溶由杯與籃（槳） 軸同軸度、籃（槳）軸擺動(dòng)、籃擺動(dòng)、籃（槳）深度、籃（槳） 軸轉(zhuǎn)速、溶由杯內(nèi)溫度等，驗(yàn)證記錄是否完整。）是否對(duì)藥物溶生度儀進(jìn)行周期性的機(jī)械驗(yàn)證。4 （.（5）必要時(shí)，可對(duì)溶生儀的機(jī)械性能進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察，已確 認(rèn)其是否滿足藥物溶生度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則的要求。8 .溶由曲線的考察是否包含了以下內(nèi)容：（1）檢查參比

10、制劑溶生行為的批內(nèi)和批問(wèn)均一性。(2)對(duì)于光照、濕度、溫度比較敏感的、以及易氧化的參比制劑，是否檢查了參比制劑溶由曲線的穩(wěn)定性。(3)是否采用多種pH值的溶生介質(zhì)進(jìn)行溶由曲線考察。(4)體外溶由試驗(yàn)方法(含多個(gè)溶生介質(zhì))的專屬性、準(zhǔn) 確度、精密度、定量限、線性、范圍和耐用性等是否有驗(yàn)證 數(shù)據(jù)。(5)是否采用規(guī)定的評(píng)價(jià)方法來(lái)考察溶由曲線相似性。9 .必要時(shí)，可對(duì)體外評(píng)價(jià)(溶生度試驗(yàn))進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察，已 確認(rèn)申請(qǐng)人是否能重現(xiàn)申報(bào)資料中的比對(duì)結(jié)果。10 .體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜是否滿 足數(shù)據(jù)可靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可追溯，是 否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、

11、刪除、覆 主箋0(1)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級(jí)管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。(2)計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開(kāi)啟審計(jì)追蹤功能。(3)原始電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可(4)信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改 進(jìn)樣時(shí)間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問(wèn)題；IR、UV、HPLC GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信 息(如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間)，各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目(如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的 電子文件。（5）是否制定了相關(guān)規(guī)定對(duì)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、

12、報(bào)告、存儲(chǔ)、存檔、銷(xiāo)毀等過(guò)程進(jìn)行管理。（三）委托研究1 .如有委托其他部門(mén)或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測(cè)等工作，是否有委托證明材料。 委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)由具的 報(bào)告書(shū)或圖譜是否為加蓋其公章的原件。2 .必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究條件和研究情況。3 .申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)委托研究的內(nèi)容進(jìn)行審核，并對(duì)申報(bào)資料和數(shù)據(jù)負(fù)有最終責(zé)任。六、判定原則（一）研究情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)研究過(guò)程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題、且與申報(bào)資 。料一致的，核查結(jié)論判定為“通過(guò)”（二）發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為“不通過(guò)”

13、。1 .發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題；2 .存在與申報(bào)資料不一致；3 .關(guān)鍵研究活動(dòng)、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無(wú)法溯源；4 .存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題的；5 .不配合檢查，導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。附：1.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制情況申報(bào)表仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告2.附1仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)研制情況申報(bào)表藥品名稱接收號(hào)格規(guī)劑型批準(zhǔn)文號(hào)申請(qǐng)人聯(lián)系電話聯(lián)系人體系認(rèn)證 起止日期 研究機(jī)構(gòu)名稱研究負(fù)責(zé)人研究地點(diǎn)研究項(xiàng)目處方/（具體樓座、實(shí)驗(yàn)室）工藝研究樣品試制質(zhì)量研體外評(píng)穩(wěn)定性研研究主要儀器設(shè)研究主要儀器設(shè)樣品試制設(shè)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)來(lái)剩余數(shù)批參比制劑.原料藥/輔料/來(lái)源 批號(hào) 數(shù)量 注冊(cè)情況內(nèi)包材藥

14、 學(xué) 研 究用剩余主藥投料試制日批使用試制試制地主要設(shè)試制地主要設(shè)）具體樓座、實(shí)驗(yàn)試制原始記錄負(fù)責(zé)人（簽名）.主要檢驗(yàn)儀器檢驗(yàn)地點(diǎn)主要檢驗(yàn)儀器檢驗(yàn)地點(diǎn)具體樓座、實(shí)驗(yàn)室）（檢驗(yàn)原始記錄共負(fù)責(zé)人（簽名）明聲本報(bào)告表中填寫(xiě)內(nèi)容和所附資料均屬實(shí)。如查有不實(shí)之處， 本單位負(fù)法律責(zé)任， 并承擔(dān)由此造成的一切后果。申報(bào)單位負(fù)責(zé)人簽名：（申請(qǐng)人公章）年 月日本表一式四份，其中三份原件，受理省局存一份原件，其余報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。附2仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告編號(hào)藥品名稱接收號(hào)格規(guī) 型 劑批準(zhǔn)文號(hào) 人申請(qǐng)被核查單位：核查地點(diǎn)：核查結(jié)果（詳述核查要點(diǎn)各項(xiàng)內(nèi)容與核查中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題）組核查員簽（公章簽負(fù)責(zé)人簽被核查單位核查地點(diǎn)核查結(jié)果（詳述核查要點(diǎn)各項(xiàng)內(nèi)容與核查