1、    腎移植患者應(yīng)用環(huán)孢素的有效血藥濃度范圍        中分類(lèi)號(hào)：R979.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1001-5213(2000)03-0173-03環(huán)孢素A(CsA)為腎移植術(shù)后一種有效的免疫抑制劑，我國(guó)已總結(jié)出不少合理應(yīng)用CsA的經(jīng)驗(yàn)。 本文收集了有關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行歸納綜述。1監(jiān)測(cè)方法1.1常用監(jiān)測(cè)方法CsA的常用檢測(cè)方法有放免法(RIA)，熒光偏振免疫法(FPIA，此法可采用非特異性多克隆抗體(PC)或特異性單克隆抗體(MAb)試劑盒)，特異性FPIA法與高效液相

2、色譜法(HPLC)、特異性放免法(RIA)同屬CsA特異性測(cè)定法，能夠?qū)Ｒ粰z測(cè)CsA原型藥濃度。1.2不同方法測(cè)定結(jié)果的相關(guān)性不同方法測(cè)定CsA結(jié)果不盡相同。腎移植患者FPIA(MAb)測(cè)定值比RIA(MAb)稍高，比HPLC約高24%。文獻(xiàn)1報(bào)告FPIA(MAb)法與HPLC法測(cè)定值的回歸方程為YFPIA=1.42 YHPLC+9.16，r=0.91，由此方程可以看出，F(xiàn)PIA(MAb)/HPLC1.5。文獻(xiàn)2將FPIA-PC法與HPLC法測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較，得出回歸方程YFPIA=2.68 YHPLC+75.68。1.3特異性與非特異性試劑測(cè)定結(jié)果的相關(guān)性FPIA(MAb)測(cè)定較FPIA(P

3、C)更具特異性，測(cè)定原型藥更準(zhǔn)確，更具診斷價(jià)值，適合臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)3。文獻(xiàn)4.5分別將FPIA(MAb)與FIA(PC)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行了比較，認(rèn)為兩種方法具有良好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為0.906 7和0.892 6，回歸方程式分別為C多克隆抗體=2.47 C單克隆抗體-10.38和C多克隆抗體=1.93 C單克隆抗體+63.47，與文獻(xiàn)報(bào)告(Y多克隆抗體=1.93 Y單克隆抗體+62.26，r=0.89)差異不大。據(jù)報(bào)道4，F(xiàn)PIA(PC)測(cè)定結(jié)果約為FPIA(MAb)的(2.4±0.5)倍，并隨術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，M/P比值呈下降趨勢(shì)，認(rèn)為可能由于連續(xù)給藥，肝臟對(duì)CsA的代謝作用降低所致

4、。另?yè)?jù)報(bào)道6，MAb測(cè)定有效濃度參考值為PC測(cè)定值的1/2。而肝功能異常的患者M(jìn)/P比值顯著低于肝功能正常的患者5，認(rèn)為是肝功能異常時(shí)與多克隆抗體作用的代謝產(chǎn)物增加所致。1.4監(jiān)測(cè)頻度監(jiān)測(cè)可于術(shù)后1周開(kāi)始，3月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)12次，3月后每月一次，腎功能或臨床表現(xiàn)異常時(shí)隨時(shí)監(jiān)測(cè)7，長(zhǎng)期存活的患者監(jiān)測(cè)頻度可以更低。1.5監(jiān)測(cè)標(biāo)本的選擇CsA大部分存在于紅細(xì)胞內(nèi)，其在血漿及血細(xì)胞中的分布受溫度、紅細(xì)胞壓積、溫育時(shí)間的影響，因此血漿或血清標(biāo)本需平衡時(shí)間，且溶血對(duì)結(jié)果影響較大。全血標(biāo)本不受上述因素影響，故有替代血清或血漿的趨勢(shì)8。但全血標(biāo)本如有部分血凝塊，可使測(cè)定結(jié)果偏低9。2腎移植患者的CsA有效血濃度

5、范圍CsA谷濃度與其曲線(xiàn)下面積(AUC)相關(guān)性好，用谷濃度估計(jì)AUC和調(diào)整臨床用藥量，可靠性較大10，因此目前文獻(xiàn)報(bào)告的測(cè)定值多為谷濃度。徐峰報(bào)告了CsA劑量與峰、谷濃度的線(xiàn)性回歸方程(RIA)，為D=0.002 9 Cmax+2.184 0，r=0.920；D=0.012 9 Cmin-2.449 2，r=0.948。筆者將采用FPIA(MAb)法文獻(xiàn)所記載的腎移植患者術(shù)后不同時(shí)期全血有效谷濃度的參考范圍作了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表1。術(shù)后半年內(nèi)的中位值范圍是逐漸降低的，半年以上不再變化，但從均值來(lái)看，半年以后參考范圍的下限均在110 ng.ml-1左右，而上限卻逐漸變小。這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)為確定我國(guó)腎移植

6、患者應(yīng)用CsA不同時(shí)期的有效血濃度范圍提供了依據(jù)。盡管如此，臨床應(yīng)用時(shí)還應(yīng)根據(jù)肝、腎功能、其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及特殊檢查結(jié)果，結(jié)合臨床表現(xiàn)，組織配型情況等及時(shí)調(diào)整藥量，以避免中毒、排異反應(yīng)和感染的發(fā)生7。表1腎移植患者術(shù)后不同時(shí)期CsA全血有效谷濃度參考范圍(ng.ml-1)參考項(xiàng)目術(shù) 后 時(shí) 間1月內(nèi)13月36月612月12年>2年下限最低值25018011010010090上限最高值500400300250250250中位值范圍250450200350150300100250100250100250平均值±標(biāo)準(zhǔn)差范圍278±15456±32208±2

7、3368±31152±23279±27110±20242±20110±22222±41108±24216±483CsA有效血濃度范圍的臨床意義 大多數(shù)作者認(rèn)為，CsA谷濃度對(duì)于排斥或中毒反應(yīng)的鑒別有重要意義。低于有效血濃度范圍易致排斥或誘發(fā)自身免疫性疾病，高則易引起感染或肝、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。劑量，術(shù)后時(shí)間，胃腸、肝、腎功能，膽汁排泄，食物及合并用藥等因素可以影響CsA的吸收、代謝和排泄11，因此，CsA的個(gè)體差異較大，同一時(shí)間段內(nèi)CsA血濃度可相差15倍7。3.1CsA谷濃度與急排的關(guān)系急排的發(fā)生與

8、CsA濃度低有關(guān)。文獻(xiàn)12認(rèn)為，當(dāng)CsA血清濃度在術(shù)后11個(gè)月內(nèi)<100 ng.ml-1，急排發(fā)生率明顯增高。據(jù)報(bào)告，全血CsA濃度<150 ng.ml-1時(shí)急排發(fā)生率為14.19%，>150 ng.ml-1則為1.3%13。據(jù)報(bào)道，全血谷濃度(RIA-MAb)200 ng.ml-1急排顯著增加，三聯(lián)和二聯(lián)療法排異率分別為78.3%和50%14；另?yè)?jù)報(bào)道，當(dāng)CsA全血濃度低于推薦濃度范圍下限時(shí)，排異反應(yīng)發(fā)生率平均為41%，高于下限時(shí)則平均為3.6%7。此外，文獻(xiàn)12.13還分別觀察到HLA相容性高者所需免疫抑制劑水平較相容性低者低，當(dāng)CsA血濃度較低時(shí)，配型程度好的急排發(fā)生率

9、(14.9%；9.1%)較配型程度差者的急排發(fā)生率(37%，31.7%)低。故認(rèn)為HLA配型的程度也可以作為術(shù)后指導(dǎo)CsA應(yīng)用的參考指標(biāo)。3.2CsA谷濃度與毒性反應(yīng)的關(guān)系文獻(xiàn)14觀察了三聯(lián)、二聯(lián)療法CsA與中毒的關(guān)系，認(rèn)為谷濃度>400 ng.ml-1出現(xiàn)急性腎中毒的可能性明顯增大，腎中毒發(fā)生率分別為33.3%和30.3%。據(jù)報(bào)告，按術(shù)后時(shí)間分組，CsA全血濃度高于推薦治療窗上限時(shí)，毒性反應(yīng)發(fā)生率為43%，低于上限時(shí)為3.5%7；提示將CsA全血濃度調(diào)整到推薦范圍內(nèi)可明顯減少毒性和排異反應(yīng)。3.3CsA谷濃度與感染的關(guān)系文獻(xiàn)14報(bào)告無(wú)論是三聯(lián)或二聯(lián)療法，當(dāng)CsA谷濃度>600 n

10、g.ml-1時(shí)，發(fā)生急性感染增加，三聯(lián)療法中，谷濃度600 ng.ml-1急性感染發(fā)生率為3.1%，>600 ng.ml-1則為33.3%；二聯(lián)療法中，600 ng.ml-1急性感染發(fā)生率為5.3%，>600 ng.ml-1則為38.1%。急性感染的發(fā)生與T淋巴細(xì)胞受抑制，繼發(fā)免疫缺陷，從而引起機(jī)體防御能力下降有關(guān)。3.4其他文獻(xiàn)認(rèn)為熱、冷缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)及免疫學(xué)反應(yīng)等，使移植腎對(duì)環(huán)孢素A的毒性更敏感，CsA的中毒濃度值偏低3。另?yè)?jù)報(bào)道6，在相同CsA劑量的情況下，男性及年輕患者血濃度要低于女性年長(zhǎng)患者，這可能是由于這些病人細(xì)胞色素P450酶活性較高，代謝較快。吳笑春（廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)

11、院全軍臨床藥理基地，湖北 武漢 430070）李罄（廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院全軍臨床藥理基地，湖北 武漢 430070）參考文獻(xiàn)1，Dusci DJ,Hackett LP,Chiswell GM,et al.Comparison of cyclosprine measurement in whole blood by high performance liquid chromatography,monoclonal flurescence polarization immunoassay,and monoclonal enzyme multiplied immunoassayJ.Ther Drug

12、Monit,1992,14(4):3272，徐向陽(yáng)，陽(yáng)平，汪曉燕等.高效液相色譜法及熒光偏振免疫法測(cè)定環(huán)孢素A血藥濃度的比較J.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1995，15(6)：2433，夏東亞，趙慶春，劉寶慶等.特異性熒光偏振免疫法監(jiān)測(cè)521例腎移植后環(huán)孢素A全血濃度3 275次J.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志，1997，2(4)：2564，夏東亞，劉寶慶，劉龍等.單克隆抗體與多克隆抗體熒光偏振免疫分析法測(cè)定環(huán)孢素A全血濃度的比較J.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1993，13(11)：4845，王峰.肝功能對(duì)環(huán)孢素血藥濃度影響的監(jiān)測(cè)J.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1994，14(3)：1016，朱有華，閔志廉，顧超寧等.腎

13、移植后應(yīng)用熒光偏振免疫法監(jiān)測(cè)全血環(huán)孢素A濃度的經(jīng)驗(yàn)J.中華器官移植雜志，1993，14(3)：1097，夏東亞，趙慶春，邢春景等.特異性熒光偏振免疫法監(jiān)測(cè)全血環(huán)孢素A全血濃度2 013例次J.中國(guó)藥學(xué)雜志，1998，33(1)：368，孫爾維.環(huán)孢素A的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)測(cè)定J.國(guó)外醫(yī)學(xué)(泌尿系統(tǒng)分冊(cè))，1995，15(2)：809，孫成春，郝俊文，李香鐵等.藥學(xué)環(huán)孢素A血藥濃度的因素分析J.現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，1995，12(2)：3710，鄭克立，劉東.尸腎移植術(shù)后免疫抑制劑Sandimmun和Neoral藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較及臨床應(yīng)用研究J.腎臟病與透析腎移植雜志，1995，4(1)：1411，任家佩，張相林，郭維芳等.環(huán)孢素A在腎移植患者的藥物動(dòng)力學(xué)研究及臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)J.中國(guó)藥學(xué)雜志，1993，