1、羥氯喹從抗瘧藥到免疫抑制劑的完美演變你知道羥氯喹治療風(fēng)濕病的歷史嗎？抗瘧藥作為一種慢作用藥物治療風(fēng)濕病已有近一個多世紀(jì)的歷史，其最早來源于秘魯?shù)慕痣u納樹皮。傳聞1630年秘魯總督之妻Chinchon伯爵夫人突然患上一種原因不明的發(fā)熱性疾病，無藥可醫(yī)之時印加人用一種神奇的樹皮粉治愈了她，此后于1742 年 Carlvonlinne根據(jù)故事將此樹命名為金雞納樹，直至1820 年，法國兩位著名藥學(xué)家Pelletier和 Caventou 成功從金雞納樹皮中提煉出歷史上最早的抗瘧藥奎寧，此后奎寧被用于治療發(fā)熱性疾病的首選藥物。1894 年，英國倫敦一位名為 Payne 的內(nèi)科醫(yī)生首次報道用奎寧治療盤狀

2、紅斑狼瘡 (DLE) ，并取得顯著療效。此后于第二次世界大戰(zhàn)期間，由于日本軍隊占領(lǐng)了爪哇島，使世界失去了天然奎寧的供應(yīng)，科學(xué)家們開發(fā)出一種新的化學(xué)合成的抗瘧制劑，即眾所周知的黃色“美國米帕林”；后此藥被用為西南太平洋士兵預(yù)防瘧疾的指定藥物。在此期間科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在使用米帕林進(jìn)行預(yù)防性抗瘧治療的同時，可顯著改善患有風(fēng)濕病士兵的皮疹和關(guān)節(jié)炎程度，這是第一次科學(xué)家想到用抗瘧藥來治療風(fēng)濕免疫性疾病。1941 年， Prokoptochouk和 Birt 采用米帕林300mg/d治療盤狀紅斑狼瘡35 例，取得成功。此后隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，抗瘧藥正式用于治療風(fēng)濕性疾病。期間科學(xué)家人工成功合成多種 4- 氨基喹啉

3、類藥物， 經(jīng)反復(fù)實驗驗證最終于 20 世紀(jì) 40 年代中期新合成的抗瘧藥“硫酸氯喹”問世，但關(guān)于禽流感動物研究發(fā)現(xiàn)氯喹在發(fā)揮治療作用的同時伴隨著明顯的毒副作用。于是 1944 年科學(xué)家在氯喹的基礎(chǔ)上研究出一種新型抗瘧藥羥氯喹。它跟氯喹的區(qū)別在于氯喹中的一個乙基在羥基氯喹中被一個羥乙基所代替，治療作用相近但毒副作用較氯喹顯著減少，至此羥氯喹被作為免疫抑制劑廣泛用于風(fēng)濕性疾病的治療。羥氯喹為何可用于治療風(fēng)濕??？目前羥氯喹作為臨床治療風(fēng)濕免疫病的基礎(chǔ)藥物，在多種風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、 嗜酸性筋膜炎、 皮肌炎、干燥綜合征、環(huán)狀肉芽腫、皮膚型狼瘡及盤狀紅斑

4、等方面具有良好的安全性和可靠的療效，但羥氯喹為何可用于治療風(fēng)濕病呢？羥氯喹是 4- 氨基喹啉類的抗瘧藥，首次于 1955 年用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，療效較佳。隨后隨著科學(xué)家進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹在風(fēng)濕性疾病中可發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)作用，首選羥氯喹具有顯著的抗炎效應(yīng)，它能穩(wěn)定溶酶體、抑制酶的活性，進(jìn)而抑制炎癥介質(zhì)的激活，同時可抑制炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞的趨化和浸潤，并顯著減少促炎細(xì)胞因子如 TNF- 、IL-1 和 IL-6 的產(chǎn)生；其次羥氯喹可通過抑制成纖維細(xì)胞的生長和結(jié)締組織的沉積進(jìn)而抑制關(guān)節(jié)炎患者滑膜的增生；再次羥氯喹可抑制抗原抗體的相互作用及免疫復(fù)合物的合成，促使類風(fēng)濕因子滴度降低；羥氯喹還可

5、通過影響紫外線吸收并阻擋紫外線對皮膚的傷害。以上種種皆為羥氯喹在臨床治療風(fēng)濕性疾病提供大量依據(jù)。此外許多多中心大規(guī)模臨床研究也證實羥氯喹在風(fēng)濕病的治療中發(fā)揮顯著的治療效果。羥氯喹治療其他疾病“顯神通”除外抗瘧疾和抗風(fēng)濕病外，研究報道羥氯喹還可用于皮膚病、感染性疾病、心血管疾病，糖尿病及腫瘤等治療。1）皮膚?。河捎诹u氯喹具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，同時還可抑制紫外線吸收，在許多皮膚病如面部急速依賴性皮炎、多形性日光疹及慢性光化性皮肌炎等方面均被證實發(fā)揮顯著的治療效果。2）感染性疾病：既往有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹除了有抗瘧作用，對細(xì)菌和病毒感染也有抵抗作用，其抗感染作用緣于它能堿化被細(xì)菌感染的細(xì)胞內(nèi)酸性細(xì)

6、胞器，并能抑制病毒蛋白糖基化。羥氯喹被廣泛認(rèn)可的抗菌作用是在可顯著治療伯氏考克斯體感染，同時在慢性Q 熱病性心內(nèi)膜炎中用羥氯喹和多西環(huán)素聯(lián)合治療18-36 個月可顯著緩解患者病情。此外，在治療人類免疫缺陷病毒感染中，羥氯喹通過抑制表面糖蛋白120 內(nèi)化抑制T 淋巴細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制。最近發(fā)現(xiàn)氯喹在體外可以抑制冠狀病毒的復(fù)制和傳播，可以阻止人類冠狀病毒感染新生小鼠，這表明氯喹有望成為治療這種耐藥性病毒的有效藥物。3）內(nèi)分泌及心血管疾病：1984 年首次報道了一例胰島素抵抗的糖尿病患者使用羥氯喹治療后其血糖水平顯著降低。此后在一項為期 6 月、以胰島素依賴型糖尿病患者為對象的臨床試驗研究中證實羥氯喹

7、短期治療后糖耐量明顯改善，與單用胰島素組相比，羥氯喹和胰島素聯(lián)用組患者糖化血紅蛋白顯著降低，且聯(lián)合羥氯喹治療組患者胰島素使用量降低了 30% 。此外研究報道羥氯喹在用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡時，可通過控制血糖水平而降低心血管方面的風(fēng)險。在心血管疾病方面，研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹在治療風(fēng)濕性疾病患者時可發(fā)揮良好的調(diào)脂作用。 Wallace 等研究證實使用羥氯喹治療風(fēng)濕性疾病時，患者膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平顯著降低，與是否聯(lián)合激素治療及飲食、體重?zé)o關(guān)。之后多項研究均報道同樣結(jié)果，且指出這對降低風(fēng)濕病患者心血管疾病風(fēng)險及改善激素治療導(dǎo)致的血脂異常有重要意義。另外最近研究表明羥氯喹除了可調(diào)節(jié)

8、血糖和血脂代謝外，可以改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制狼瘡患者的血栓形成。 Edwards 等發(fā)現(xiàn)，用羥氯喹治療注射了抗磷脂抗體小鼠可發(fā)揮減小血栓大小及加速血栓清除作用。 Espinola 等研究也證實羥氯喹可以抑制抗磷脂抗體刺激的血小板活化。這些現(xiàn)象表明羥氯喹在治療抗磷脂綜合癥尤其是合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者中有重要作用。4）腫瘤：首次發(fā)現(xiàn)抗瘧藥有抗腫瘤作用源于氯喹對坦桑尼亞人進(jìn)行瘧疾預(yù)防是發(fā)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率顯著降低。此后研究發(fā)羥氯喹可通過活化caspase-3和調(diào)節(jié)Bcl-2/bax比例誘導(dǎo)慢性淋巴細(xì)胞白血病中B 淋巴細(xì)胞凋亡。體外實驗也表明羥氯喹對慢性B 細(xì)胞淋巴瘤的凋亡有重要影響。除了影響

9、血液系統(tǒng)惡性腫瘤， 羥氯喹對實體瘤也有作用，研究表明羥氯喹可抑制乳腺癌、結(jié)腸癌中癌細(xì)胞增殖；并減少腫瘤大小， 還可增強(qiáng) 5-氟尿嘧啶對結(jié)腸癌細(xì)胞株的抗增殖作用；在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤治療試驗中，用氯喹治療治療后其生存率較安慰劑組顯著升高。值得一提的是，羥氯喹還可在不影響正常細(xì)胞情況下增強(qiáng)癌細(xì)胞對放療和化療的敏感性。羥氯喹：如何正確用藥？基于上述所言，羥氯喹通過多種免疫調(diào)節(jié)作用在風(fēng)濕病治療中發(fā)揮顯著療效，且在妊娠和哺乳期間可安全使用。那么在生活中如何正確服用羥氯喹呢？服用羥氯喹需要主要什么呢？一般來說，由于個人體重差異，大部分患者羥氯喹推薦平均每日劑量有下列情況的患者，眼部檢查的頻次應(yīng)該增加：每日劑量超過 6.5mg/kg理想體重、腎功能不全、累計用藥量超過200g 、老年人以及視覺靈敏度受損。如出現(xiàn)任何視覺靈敏度、視野異常，或視乳頭區(qū)（如色素改變、中央凹反射消