1、NNNOOOHHHNNNNNNHHHHHHNNNOOOHHHNNNNNNHHHHHHNNNOOOHHHNNNNNNHHHHHHChapter 10 Hormones概述概述 由內(nèi)分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液的化學(xué)信由內(nèi)分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液的化學(xué)信使物質(zhì)使物質(zhì) 天然激素是人體內(nèi)源性活性物質(zhì)天然激素是人體內(nèi)源性活性物質(zhì), , 體內(nèi)含量很小體內(nèi)含量很小 分泌過程由神經(jīng)分泌過程由神經(jīng)內(nèi)分泌雙重調(diào)節(jié)內(nèi)分泌雙重調(diào)節(jié) 作用于特定的器官或組織作用于特定的器官或組織, ,起到特定的生理活性作用起到特定的生理活性作用 激素藥物用于因內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病激素藥物用于因內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病

2、, ,如胰島素、性激素、如胰島素、性激素、腎上腺皮質(zhì)激素等腎上腺皮質(zhì)激素等第一節(jié)第一節(jié) 前列腺素前列腺素（Prostaglandins， PG）OHOHOHOHOHHOCOOHR217891213181920PG前列腺素結(jié)構(gòu)特點前列腺素結(jié)構(gòu)特點1.含有二個側(cè)鏈上鏈含含有二個側(cè)鏈上鏈含7個個C的酸；下鏈含的酸；下鏈含8個個C的的 五元脂環(huán)結(jié)構(gòu)五元脂環(huán)結(jié)構(gòu)2.五元脂環(huán)上因含取代基五元脂環(huán)上因含取代基=O和和-OH的不同及雙鍵的位的不同及雙鍵的位 置不同，置不同，PG分為分為A、B、C、D、E、F等，用等，用PGA等表示等表示3.E、F下腳的數(shù)值表示側(cè)鏈雙鍵數(shù)下腳的數(shù)值表示側(cè)鏈雙鍵數(shù)1289OHO1

3、520HO21OHOOHOHOOHOHOHOHOOHOOOOOHOOHOOHHOOHHOPGA PGB PGC PGD PGE PGF PGF前列腺素的結(jié)構(gòu)與命名前列腺素的結(jié)構(gòu)與命名 PGE1 PGE2 PGF2PG的生理功能的生理功能PGE及及PGF作用為收縮子宮、終止妊娠和催產(chǎn)作用作用為收縮子宮、終止妊娠和催產(chǎn)作用PGE1、PGE2、PGA抑制胃酸分泌，治療胃潰瘍等抑制胃酸分泌，治療胃潰瘍等PG與導(dǎo)致炎癥相關(guān)；阿司匹林有抗血栓作用與導(dǎo)致炎癥相關(guān)；阿司匹林有抗血栓作用,與與抑制抑制PG的生成有關(guān)的生成有關(guān)臨床用臨床用PGs類藥物如：米索前列醇等類藥物如：米索前列醇等PG可全合成可全合成OOO

4、HHOO米索前列醇米索前列醇(Misoprostone) (Misoprostone) 抑制胃酸分泌，保護胃粘膜。抑制胃酸分泌，保護胃粘膜。用于消化道潰瘍和妊娠早期用于消化道潰瘍和妊娠早期( (停經(jīng)停經(jīng)4949天天) )流產(chǎn)。流產(chǎn)。 （）(11,13E),11,16二羥基二羥基-16-甲基前列烷甲基前列烷-9-酮酮-13-烯烯-1-酸甲酯酸甲酯第二節(jié)第二節(jié) 肽類激素肽類激素（Peptide Hormones）GLyLIeValGlu GLn CysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGly

5、SerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS由多個氨基酸通過肽鍵組成由多個氨基酸通過肽鍵組成,多在下丘腦及腦垂體分泌多在下丘腦及腦垂體分泌,也見胃腸道、腦組織、肺及心臟等也見胃腸道、腦組織、肺及心臟等根據(jù)分子量分為多肽和蛋白質(zhì)激素分子量根據(jù)分子量分為多肽和蛋白質(zhì)激素分子量5000 ）從臟器中提取、基因工程或全合成從臟器中提取、基因工程或全合成肽類結(jié)構(gòu)表達肽類結(jié)構(gòu)表達:因結(jié)構(gòu)復(fù)雜一級結(jié)構(gòu)用氨基酸的英文因結(jié)構(gòu)復(fù)雜一級結(jié)構(gòu)用氨基酸的英文縮寫表示縮寫表示,從左到右從左到右因結(jié)構(gòu)

6、中含游離的因結(jié)構(gòu)中含游離的COOH、NH2具有酸、堿兩性具有酸、堿兩性,因含因含SH、Ar-OH等和與等和與Mn+螯合螯合肽類因通過酰胺鍵連接不穩(wěn)定肽類因通過酰胺鍵連接不穩(wěn)定,易水解易水解肽類在胃腸道難吸收肽類在胃腸道難吸收,酶失活酶失活,不可口服不可口服代表藥物：胰島素、降鈣素等代表藥物：胰島素、降鈣素等降降 鈣鈣 素素Calcitonin;CT），甲狀腺旁的），甲狀腺旁的C細胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)鈣磷代謝的細胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)鈣磷代謝的32肽激素。肽激素。直接抑制破骨細胞對骨的吸收，使骨胳釋放鈣減少，同時促進骨骼吸收血漿中直接抑制破骨細胞對骨的吸收，使骨胳釋放鈣減少，同時促進骨骼吸收血漿中的鈣，使血鈣降低

7、?？蓪沟拟}，使血鈣降低。可對抗PTH促進骨吸收的作用并使血磷降低；促進骨吸收的作用并使血磷降低；抑制腎小管對鈣和磷的重吸收，使尿中鈣和磷的排泄增加，血鈣也隨之下降；抑制腎小管對鈣和磷的重吸收，使尿中鈣和磷的排泄增加，血鈣也隨之下降；可抑制腸道轉(zhuǎn)運鈣；可抑制腸道轉(zhuǎn)運鈣；有明顯的鎮(zhèn)痛作用，對腫瘤骨轉(zhuǎn)移，骨質(zhì)疏松所致骨痛有明顯治療效果。有明顯的鎮(zhèn)痛作用，對腫瘤骨轉(zhuǎn)移，骨質(zhì)疏松所致骨痛有明顯治療效果。適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：（1畸形性骨炎畸形性骨炎Pagetsdisease）。）。（2高血鈣癥高血鈣癥hypercalcemia）。）。（3絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松。絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松。（4骨生成缺陷癥。骨生成缺陷癥。第三節(jié)

8、第三節(jié) 甾體激素甾體激素（Steroid Hormones ）1.1.作用：維持生命、調(diào)節(jié)性功能、機體發(fā)育、免役調(diào)節(jié)、作用：維持生命、調(diào)節(jié)性功能、機體發(fā)育、免役調(diào)節(jié)、 皮膚疾病及生育控制等有重要作用皮膚疾病及生育控制等有重要作用一、概述2.按藥理分按藥理分性激素性激素皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素雌性激素雌性激素 雄性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素 孕激素孕激素糖皮質(zhì)抗炎）糖皮質(zhì)抗炎）鹽皮質(zhì)保鈉排水）鹽皮質(zhì)保鈉排水）ABCD123456789101112131415161718192021基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲環(huán)的四環(huán)脂肪烴基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲環(huán)的四環(huán)脂肪烴 C5、8、9、10、13、14為

9、手性為手性C原子原子ABCD123456789101112131415161718ABCD12345678910111213141516171821ABCD123456789101112131415161718191920雌甾烷類雌甾烷類18C原子）原子）孕甾烷類孕甾烷類21C原子）原子）雄甾烷類雄甾烷類19C原子）原子）孕孕 激激 素素 OHHOOOHHHHOO雌性激素雌性激素 雄性激素雄性激素 性激素性激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素OHOOOHOHOHOCHOOHO腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素取代基構(gòu)型取代基構(gòu)型- -位置位置- -稱號稱號- -母核名稱母核名稱- -官能團名

10、稱官能團名稱甾體藥物命名甾體藥物命名睪丸素睪丸素 OOHHHHOOOHOOOHOH氫化可的松氫化可的松黃體酮黃體酮OHHO雌二醇雌二醇 3,17-3,17-二羥基二羥基-1-1、3 3、5(10)-5(10)-三烯三烯- -雌甾雌甾二、甾體雌激素二、甾體雌激素由雌性動物卵巢分泌由雌性動物卵巢分泌, ,促進雌性動物等第二性征的發(fā)育和性器官促進雌性動物等第二性征的發(fā)育和性器官成熟，還與孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等成熟，還與孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的雌

11、激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的3030年代年代, ,從孕婦尿液中分離得到雌二醇從孕婦尿液中分離得到雌二醇/ /雌酚酮雌酚酮/ /雌三醇后知前兩雌三醇后知前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為代謝產(chǎn)物種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為代謝產(chǎn)物, ,活性較弱活性較弱 1.結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點： C19-去甲基去甲基 A環(huán)為芳香環(huán)環(huán)為芳香環(huán) C3-OH C17-OH或或O 雌甾雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇123456789101112131415161718HOOH(一一)天然活性激素：雌二醇天然活性激素：雌二醇因在胃腸道破壞，不能口服，貼劑或栓劑利用因在胃腸道破壞，不能口服，貼劑或

12、栓劑利用3.結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾 引入引入C17-CC 炔雌醇，可口服炔雌醇，可口服 C3-OH或或C17-OH成酯成酯,如如17-戊酸雌二醇戊酸雌二醇,長效長效 C3-OH醚化，如炔雌醚醚化，如炔雌醚,長效并可口服長效并可口服雌激素結(jié)構(gòu)改造雌激素結(jié)構(gòu)改造HOOHOOH炔雌醇炔雌醇炔雌醚炔雌醚炔化和醚化可以口服）炔化和醚化可以口服）戊酸雌二醇戊酸雌二醇HOOCOC4H9酯化酯化( (成為前藥，長效）成為前藥，長效）人工合成代用品：因天然來源困難，合成成本高人工合成代用品：因天然來源困難，合成成本高,己烯雌酚己烯雌酚4.性質(zhì)性質(zhì): Ar-OH；酸性；酸性 遇遇Fe3+絡(luò)合顯色絡(luò)合顯色5.作用：女性特

13、征等，更年期障礙及月經(jīng)失調(diào)等作用：女性特征等，更年期障礙及月經(jīng)失調(diào)等構(gòu)造：構(gòu)造：*C17性質(zhì)：性質(zhì)：Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag作用：口服活性雌二醇作用：口服活性雌二醇10倍倍 與孕激素合用，抑制排卵，可避孕與孕激素合用，抑制排卵，可避孕123456789101112131415161718HOOHCC（二炔雌醇（二炔雌醇三、雄性激素和蛋白同化激素三、雄性激素和蛋白同化激素具有蛋白同化作用。具有蛋白同化作用。 促進蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成促進蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成, ,刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能促進蛋白質(zhì)代謝促進蛋白質(zhì)代謝, ,從而使肌肉增長從而使肌肉增長, ,體重增加體重增加O

14、OHHHH雄性激素促進男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，雄性激素促進男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對抗雌激素抑制對抗雌激素抑制,抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢，垂體功能抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢，垂體功能對雄性激素的結(jié)構(gòu)稍加修飾就可以使雄性活性降對雄性激素的結(jié)構(gòu)稍加修飾就可以使雄性活性降低而蛋白同化活性增加。低而蛋白同化活性增加。要做到完全沒有雄性活性很難，雄性活性仍然是要做到完全沒有雄性活性很難，雄性活性仍然是蛋白同化激素的主要副作用。蛋白同化激素的主要副作用。常見的雄性激素及蛋白同化激素常見的雄性激素及蛋白同化激素OClOH氯司替勃ClostebolOOH屈他雄酮DrolbanOOOO苯丙酸諾龍Nan

15、drolone phenylpropionateOHO美雄酮MethandienoneOHOHO羥甲烯龍OxymetholoneOH乙雌烯醇EthylestrenolHONNH司坦唑醇Stanozolol123456789101112131415161718OHO19睪丸酮睪丸酮17-羥基雄甾羥基雄甾-4-烯烯-3-酮酮1.結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點： C10-含角甲基含角甲基C19-CH3） 4-烯烯-3-酮結(jié)構(gòu)酮結(jié)構(gòu) C17含含OH或或O3.性質(zhì)：性質(zhì)：C=O與與NH2-NH2 -R成腙反應(yīng)成腙反應(yīng) 與與NH2-OH成肟反應(yīng)成肟反應(yīng)4.結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾胃腸道不吸收胃腸道不吸收,不能口服不能口服 C

16、17引入引入CH3，成甲基睪丸素，成甲基睪丸素,位阻作用位阻作用,可口服可口服 C17 OH成酯成酯,前藥前藥,長效長效,丙酸睪丸素丙酸睪丸素 C19去甲基去甲基,A環(huán)取代或并合環(huán)取代或并合,蛋白同化作用增強，蛋白同化作用增強， 如苯丙酸諾龍如苯丙酸諾龍123456789101112131415161718OHO19CH3甲基睪丸素甲基睪丸素OOHHHO丙酸睪丸素由黃體所分泌由黃體所分泌, ,與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征特征主要用于保護妊娠主要用于保護妊娠與雌激素配伍用做口服避孕藥與雌激素配伍用做口服避孕藥也用在雌激素替補治療中也用在雌激素替

17、補治療中, ,起抵消副作用起抵消副作用四、孕激素四、孕激素123456789101112131415161718O19C=OCH32021天然孕激素：黃體酮及天然孕激素：黃體酮及17-羥基黃體酮羥基黃體酮結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點： C10含角甲基含角甲基 4-烯烯-3、20-二酮二酮 C17-含含2個個C的衍生物的衍生物孕甾孕甾-4-烯烯-3、20-二酮二酮性質(zhì)：性質(zhì)：C=O成腙、成肟反應(yīng)成腙、成肟反應(yīng)作用：先兆性、習(xí)慣性流產(chǎn)等作用：先兆性、習(xí)慣性流產(chǎn)等結(jié)構(gòu)修飾：口服活性低結(jié)構(gòu)修飾：口服活性低,不能口服不能口服因因C6-發(fā)生羥基化、發(fā)生羥基化、C16、17發(fā)生氧化、發(fā)生氧化、C3、20的酮成醇而失活

18、。故進行的酮成醇而失活。故進行C6、16修飾修飾1、 C6引入引入R、X、雙鍵等，、雙鍵等，C 17引入乙酰氧基引入乙酰氧基 的黃體酮。成醋酸甲羥孕酮安宮黃體酮）的黃體酮。成醋酸甲羥孕酮安宮黃體酮）OOOOOOOOOOOOCl 醋酸甲羥孕酮Medroxyprogesterone Aceate 醋酸甲地孕酮Megetrol Acetate 醋酸氯地孕酮Chlormadione Acetate目前常用的孕激素藥物目前常用的孕激素藥物 123456789101213141518O19CO16CH3OCOCH3HCH3醋酸甲羥孕酮醋酸甲羥孕酮作用：作用：強黃體酮強黃體酮20倍倍長效、可口服長效、可口服

19、無雌性活性無雌性活性6-甲基甲基-17-羥基孕甾羥基孕甾-4-烯烯-3，20-二酮醋酸二酮醋酸酯酯 五、避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式?；蚨叩幕旌衔铮钥诜?、外用、注射的方式。臨床上長期使用，平安、有效。臨床上長期使用，平安、有效。甾體避孕藥分類甾體避孕藥分類抗排卵；改變宮頸粘液的理化形狀；影響孕卵在輸卵管中的運行；抗著床及抗早孕幾種類型。它們以不同劑型及方式使用，包括：復(fù)合避孕藥、單純孕激素避孕藥、事后避孕藥等。左炔諾孕酮左炔諾孕酮 OHOHHHH19去甲型甾體孕激素去甲型甾體孕激素 左旋異構(gòu)體為藥用

20、，右旋體無效。左旋異構(gòu)體為藥用，右旋體無效。 六、孕激素拮抗劑六、孕激素拮抗劑 孕激素拮抗劑指與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化孕激素拮抗劑指與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物，也稱抗孕激素。合物，也稱抗孕激素。1234567891012131415161718ONOH孕激素拮抗劑孕激素拮抗劑米非司酮米非司酮 Mifepriston MifepristonCC-CH3CC-CH311-(4-二甲胺基二甲胺基)-17-羥基羥基-17-(1-丙炔基丙炔基)-雌甾雌甾-4，9-二烯二烯-3-酮酮20世紀世紀80年代由法國羅氏公司開發(fā)年代由法國羅氏公司開發(fā)競爭性作用于孕酮受體和腎上腺皮質(zhì)受體，抑制孕激

21、素黃體期和妊競爭性作用于孕酮受體和腎上腺皮質(zhì)受體，抑制孕激素黃體期和妊娠期的激素，使妊娠早期流產(chǎn)。稱無痛免藥物流產(chǎn)娠期的激素，使妊娠早期流產(chǎn)。稱無痛免藥物流產(chǎn)80-90年代的研究是分離對腎上腺皮質(zhì)受體的作用。用于一些依賴孕年代的研究是分離對腎上腺皮質(zhì)受體的作用。用于一些依賴孕激素的腫瘤疾病如：乳腺癌、腦瘤等。激素的腫瘤疾病如：乳腺癌、腦瘤等。修飾部位：修飾部位：C17、C11七、腎上腺皮質(zhì)激素七、腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素產(chǎn)生的一類激素 到目前為止到目前為止, ,共分離到共分離到4747種

22、甾類物質(zhì)種甾類物質(zhì), ,其中其中7 7種化合物生物活種化合物生物活性最強性最強, ,如氫化可的松如氫化可的松根據(jù)作用：根據(jù)作用： 鹽皮質(zhì)鹽皮質(zhì)調(diào)節(jié)電解質(zhì)，保鈉排鉀調(diào)節(jié)電解質(zhì)，保鈉排鉀 糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)糖代謝，抗炎作用糖代謝，抗炎作用天然激素：糖皮質(zhì)天然激素：糖皮質(zhì)可的松、氫化可的松等可的松、氫化可的松等 結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點：C11C17含氧含氧 鹽皮質(zhì)鹽皮質(zhì)醛固酮、去氧皮質(zhì)酮等醛固酮、去氧皮質(zhì)酮等 結(jié)構(gòu)特點：含結(jié)構(gòu)特點：含4-烯烯-3、20-二酮二酮- 21、17-二羥基二羥基-11-含含O的孕甾烷結(jié)構(gòu)的孕甾烷結(jié)構(gòu) 為皮質(zhì)激素中最重要的一類為皮質(zhì)激素中最重要的一類 對機體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有

23、調(diào)節(jié)作用，能提對機體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。亂、負氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。 主要天然腎上腺皮質(zhì)激素主要天然腎上腺皮質(zhì)激素 OOOOHOH 可的松CortisoneOHOOOHOH氫化可的松 CortisolOHOOOH 皮質(zhì)酮CorticosteroneOOOOHOOOHOHOOOHOHOHO 11-脫氫皮質(zhì)酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy-11-脫氧皮質(zhì)酮17a-Hydroxy11deoxycorticosterone醛甾酮Aldosterone1234567891012131415161718O19CCH2HOO =OHOOH氫化可的松氫化可的松 11,17,21-三羥基孕甾三羥基孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮 作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等副作用：影響電解質(zhì)平衡，引起鈉潴留副作用：影響電解質(zhì)平