1、移植后淋巴增殖異常 【摘要】 移植后淋巴增殖異常是一種在實質(zhì)性器官和骨髓移植后出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥。本文綜述了國外的相關(guān)文獻，就其發(fā)病機制、危險因素、分類、臨床表現(xiàn)、治療方法等作一簡要介紹。 【關(guān)鍵詞】 淋巴組織增殖性疾病 器官移植 手術(shù)后并發(fā)癥 綜述文獻 移植后淋巴增殖異常(post-transplantant lymphoproliferative disorders，PTLD)是一種在實質(zhì)性器官和骨髓移植后出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生率在0.5%30%，病死率大于50%。大于90%的PTLD為B淋巴細(xì)胞來源，并且約95%的患者同時伴有EB病毒的感染1。PTLD作為一種潛在威脅生命的并發(fā)癥在國內(nèi)罕

2、見報道，故現(xiàn)將其發(fā)病機制、危險因素、分類、臨床表現(xiàn)、治療方法等作一簡要介紹。 1 發(fā)病機制 PTLD的發(fā)病機制目前仍不清楚。因絕大多數(shù)PTLD病例存在EB病毒感染，EB病毒在PTLD的發(fā)病機制中可能扮演了非常重要的角色。EB病毒可與被感染者的B細(xì)胞基因組整合，參與宿主DNA復(fù)制，使其發(fā)生永生化，可在B細(xì)胞內(nèi)無限增殖，即性狀轉(zhuǎn)化。在移植后免疫功能抑制狀態(tài)下，由于細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）功能低下，B細(xì)胞的CTL靶抗原EBNA組、LMP組表達增強，盡管EB病毒相關(guān)抗原表達充分，仍不能抑制B細(xì)胞的過度增殖，導(dǎo)致PTLD的發(fā)生。此模型能解釋許多PTLD特別的臨床和病理特點。而少數(shù)T淋巴細(xì)胞來源或非EB

3、病毒感染的PTLD，可能存在某種特定的與組織相容性抗原（HLA）有關(guān)的因素，尚未明了。 2 危險因素 PTLD發(fā)生的危險因素在很大程度上與移植受體的特性、移植的類型、供受體間的組織相容性和免疫抑制的特性有關(guān)。 2.1 EBV感染 PTLD的發(fā)生與EB病毒感染有關(guān)，移植前EB病毒血清陰性的患者比陽性患者在移植后更易發(fā)生PTLD。一項研究顯示有11%移植前血清陰性的兒童和5%移植前血清陰性的成人受體在移植后發(fā)生PTLD，而移植前血清陽性的兒童和成人受體分別為0%和2%。Swerdlow的研究發(fā)現(xiàn)，移植前EBV血清陰性的患者在移植后發(fā)生PTLD為血清陽性患者的10倍。一些調(diào)查提示移植后外周血中高含量

4、的EB病毒可能預(yù)示著PTLD的發(fā)生。辛辛那提移植腫瘤登記處（cincinnati transplant tumor registry，CTTP）的數(shù)據(jù)顯示，兒童器官移植受體PTLD的發(fā)生率比成人高得多，前者為53%，而后者為15%4-5。Swerdlow發(fā)現(xiàn)隨年齡的上升，PTLD的發(fā)生率明顯下降，其中一個主要的原因為原發(fā)性EBV感染在兒童中更常見，而原發(fā)性感染比繼發(fā)性感染更易導(dǎo)致PTLD。 2.2 移植的類型 移植的類型對PTLD的發(fā)生率有顯著的影響（見表1）。從表中可知，在實質(zhì)性器官移植中，腎移植受體的PTLD發(fā)生率最低，而肝、心、肺的發(fā)生率依次增高。近年來在匹茲堡大學(xué)，小腸和多臟器移植PT

5、LD的發(fā)生率特別高，為39%（7/13）。在骨髓移植中，PTLD的發(fā)生率總體小于1%，而其中組織不匹配、去除T細(xì)胞免疫性的受體發(fā)生PTLD的危險性最大。 2.3 免疫抑制 過度的免疫抑制是發(fā)生PTLD的一個主要因素。環(huán)孢素A（Cyclosporine，CsA）是一種強效且相對特異的抗T細(xì)胞抗原，其使用初期曾出現(xiàn)過特別高的PTLD的發(fā)生率，但隨著血藥濃度的監(jiān)測和使用劑量的減少，其PTLD的發(fā)生率也逐漸減少。FK506作為抑制鈣神經(jīng)素的免疫抑制劑與CsA有著類似的情況。OKT3為一種鼠科單克隆抗體，能直接針對人類的CD3受體T細(xì)胞復(fù)合物，使循環(huán)中的CD3+的T淋巴細(xì)胞完全用盡10，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的

6、細(xì)胞毒性被強烈地抑制。OKT3是一種非常有效和高選擇性的免疫抑制劑，但多項研究表明，使用OKT3將使PTLD的發(fā)生率顯著升高11-12。 2.4 其他 年齡大于50歲13。以前不認(rèn)為這是發(fā)生PTLD的危險因素，相反由于原發(fā)性EBV感染的因素，認(rèn)為PTLD通常發(fā)生在年齡較小的移植患者身上。近年來發(fā)現(xiàn)年齡較大的患者有較高發(fā)生PTLD的風(fēng)險，這可能與此年齡有較強的免疫抑制能力有關(guān)。丙肝后肝硬化13。現(xiàn)已證實，在未進行移植的HCV感染患者中HCV自身能導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞增殖。酒精性肝硬化13。導(dǎo)致PTLD易發(fā)生的可能原因有：在酒精性肝硬化患者中，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)被抑制，使B淋巴細(xì)胞增殖；酒精性肝硬化會產(chǎn)

7、生特殊的細(xì)胞因子，促使B淋巴細(xì)胞的增殖。 3 病理與分類 PTLD在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為從形態(tài)上的增生到明顯多形性的淋巴細(xì)胞。大于90%的PTLD為B細(xì)胞來源，僅少數(shù)為T細(xì)胞來源。典型的病理改變?yōu)榱馨徒M織中有大量漿細(xì)胞樣B細(xì)胞，伴少量的T細(xì)胞，常有局灶性壞死區(qū)。1997年，血液病學(xué)工作協(xié)會（society for hematopathology workshop，SHPW）根據(jù)形態(tài)學(xué)、免疫表現(xiàn)型和克隆性對PTLD進行分類14（見表2）。早期病變時漿細(xì)胞和免疫母細(xì)胞呈彌漫增生，但沒有完全破壞所累及的組織。免疫表型為EB病毒潛伏膜蛋白（EBV-LMP）。免疫球蛋白的基因重排呈多克隆性增生。多形性PT

8、LD的特點為免疫母細(xì)胞、漿細(xì)胞和中等大小的淋巴細(xì)胞組成的破壞性的病變，使淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失或在結(jié)外形成破壞性腫塊，但仍有B細(xì)胞成熟的全過程。大部分免疫母細(xì)胞可檢出EBV-LMP1和EB核抗原2（EBNA2）。免疫球蛋白的基因重排呈單克隆增生。單形性PTLD的特征是淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失或結(jié)外部位浸潤，腫瘤性生長。B-PTLD表達B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19，CD20，CD79a，大多數(shù)表達EB病毒相關(guān)抗原EBNA2和LMP1，同時因EB病毒感染的B細(xì)胞存在某些T細(xì)胞抗原表達上調(diào)，還可檢出T細(xì)胞相關(guān)性抗原CD43，CD45RO等。T-PTLD則表達CD4或CD8，CD56或CD30和T細(xì)胞受體、或、。免疫球蛋白的

9、基因重排常顯示ras或p53基因突變和c-myc重排。一些研究表明PTLD的預(yù)后與分類有關(guān)。盡管沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但總的趨勢表明早期損害和多形性PTLD的生存率（幾乎全部存活）要比單形性PTLD（剛大于半數(shù)存活）高14。 4 臨床表現(xiàn) PTLD臨床表現(xiàn)多樣且無特異征象，極易與急性排斥反應(yīng)等混淆?；颊呖赡茉跓o癥狀之前就有受累器官局部的表現(xiàn)、全身受累的表現(xiàn)、臨床或放射學(xué)方面意外的發(fā)現(xiàn)。其可能具有的一些臨床表現(xiàn)在移殖后6月至1年內(nèi)可出現(xiàn)單核樣感染的表現(xiàn)如發(fā)熱、迅速增大的扁桃體和頸部結(jié)節(jié)、巨脾、外周血淋巴細(xì)胞增多等，這經(jīng)常是PTLD的早期表現(xiàn)15。免疫抑制過強的患者可在移殖后幾周內(nèi)出現(xiàn)累及多個器官（胃腸

10、道、脾、肺、心臟、腎等）的廣泛病變，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、脾腫大、胸腔積液及腎病綜合征等，甚至發(fā)生敗血癥16-17。移植1年后，PTLD的臨床表現(xiàn)更為局限化，極少產(chǎn)生全身癥狀。可發(fā)現(xiàn)結(jié)外淋巴組織的病變和內(nèi)臟淋巴結(jié)腫大，但無淺表淋巴結(jié)受累；可有胃腸道受累；20%的病例移植器官自身受累，常被誤認(rèn)為是排異反應(yīng)；部分患者可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)；較多患者可發(fā)現(xiàn)多發(fā)性肺部結(jié)節(jié)，并且只有肺部受累17-18。 5 診斷 由于此病的初始癥狀相對非特異，故臨床醫(yī)生需對PTLD的發(fā)生有所警惕，以下幾點可供參考，有助于PTLD的診斷：器官移植后出現(xiàn)原因不明的發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀，抗感染治療無效。淋巴結(jié)腫大或肝脾

11、腫大以及臟器浸潤性腫塊。原因不明的皮膚結(jié)節(jié)或腫塊。血清LDH 增高。組織活檢具有PTLD的病理學(xué)特征。免疫球蛋白基因重排陽性或EBV-DNA急劇增高，腫瘤基因和腫瘤抑制基因的改變，意義未明的單克隆丙種球蛋白病。PTLD的確診仍應(yīng)該建立在組織病理學(xué)上，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 6 治療 由于對PTLD的發(fā)病機制認(rèn)識有限，對其的定義缺乏統(tǒng)一，并且缺少大量的隨機對照治療試驗，故對PTLD的治療尚不統(tǒng)一。然而總的治療原則為：對不同器官的移植和各自的臨床狀況實行個體化的治療。減少免疫抑制劑的劑量。病灶手術(shù)切除，如不能切除但較局限者行放療?；熡泻芨叩乃劳雎?，為治療PTLD最后考慮的方法。早期診斷及時采取措施

12、是成功治療PTLD的關(guān)鍵，具體可供選擇的治療方法見表3。 6.1 減少免疫抑制劑劑量 是所有患者最好的起始治療方法，可能會取得完全緩解。然而究竟需減少多少劑量，減少多久，并且如何預(yù)測減少劑量后的效果仍然未知?？稍囆械姆椒椋涸诓∏閲?yán)重且有廣泛病變時，強的松的量應(yīng)減少到7.510 mg/d的維持劑量，并且停用其他所有的免疫抑制劑。如經(jīng)以上治療無效（1020 d內(nèi)臨床表現(xiàn)未見緩解），則需考慮其他的治療方法。在病情較輕且僅有局限性病變時，起始的治療策略應(yīng)該包括減少至少50%的CsA或FK506和強的松的劑量，并且停用Aza或MMF。在減少免疫抑制劑14 d后如無異?？煽紤]再減少50%的量19。必須強

13、調(diào)的是，在減量期間應(yīng)定期行活檢或用其他方法監(jiān)測移植物的功能，這有助于及早發(fā)現(xiàn)移植物的排異反應(yīng)。 6.2 局部治療 局部切除或局部放療對于發(fā)生在局部的PTLD可達到長期完全緩解。這種方法還可用于對減少免疫抑制劑部分起效后殘余病灶的治療17。 6.3 抗病毒治療 大劑量的阿昔洛韋已被證實對治療骨髓移植后所發(fā)生的PTLD無效20，但仍有少數(shù)病例報道使用大劑量阿昔洛韋可使PTLD緩解，其機制仍不清楚。最大劑量靜脈使用阿昔洛韋是相對安全的，并且常在減少免疫抑制劑作為初始治療的同時使用。 6.4 2b干擾素 已有使用2b干擾素而獲得長期完全緩解的報道，但無論是有效率或作用機制都仍未搞清。2b干擾素可能作用

14、于抗病毒或抗腫瘤或兩者兼而有之，它對早期的多克隆性增生和晚期的單克隆性病變都起作用20-21。盡管使用經(jīng)驗有限，但2b干擾素可試用在對減少免疫抑制劑無效和不適合用于局部治療的患者化療前使用。 6.5 細(xì)胞單克隆抗體 在一項共58例患者的多中心前瞻性研究中顯示，使用抗CD21和抗CD24抗體有61%的緩解率（其中80%為寡克隆病變，46%為單克隆病變）22。近年來，人源化的鼠抗人CD20抗體（Rituxan）作為治療PTLD的方法成為研究的熱點，有報道其在實質(zhì)性器官移植患者的緩解率達到65%23。由于大多數(shù)PTLD患者的CD20為陽性，故其作為治療PTLD的優(yōu)點不言而喻。 6.6 化療 對以上治

15、療無效的PTLD患者，最后可考慮行化療。有報道其死亡率高達70%，敗血癥和化療副作用是治療中遇到的主要問題，在不同的化療方案中都會遇到，其中以CHOP方案居多。令人鼓舞的是，在一系列對心臟移植患者使用ProMACE-CytoBOM方案的研究中，其病死率僅25%，存活患者均獲得完全緩解，并在隨后平均64月的隨訪中無一人復(fù)發(fā)17。 6.7 其他 如抗EB病毒的T細(xì)胞、抗白介素6抗體及樹突細(xì)胞等都曾報道作為PTLD的治療，但其作用機制都不清楚，治療效果有待進一步研究。 目前對于PTLD的認(rèn)識仍然有限，仍有大量的研究工作需要進行，以明確其發(fā)病機制。另外尚需建立統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，進行多中心的隨機研究，以明

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