1、發(fā)布日期 20110531欄目 化藥藥物評價 >>化藥質(zhì)量控制標題 FDA 人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則(一作者 高楊部門 化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容按語:美國 FDA 于 1999年 5月發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則 (Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics,繼而于 3年 后再次發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則 -問與答(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biol

2、ogics-Questions and Answers, 該指導(dǎo)原則代表了 FDA 關(guān)于人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)的現(xiàn)行觀點, 對于我 國藥品注冊申請者和藥品監(jiān)管當局都具有很高的借鑒意義。 EMEA 直接接觸塑料包裝材料 指導(dǎo)原則的中文版已經(jīng)于 2011年 4月在藥審中心網(wǎng)站上以電子刊物發(fā)表。 此次將 FDA 的 相關(guān)指導(dǎo)原則翻譯成中文,供業(yè)界參考研究。本文在翻譯過程中得到了百特(中國投資有限公司的金天明女士和龔明濤博士的大 力支持,在此表示誠摯謝意。盡管譯稿經(jīng)過筆者認真校核,但是由于水平有限,文中錯誤 再所難免,懇請批評指正。限于電子刊物的篇幅,將該指導(dǎo)原則將分為四篇連續(xù)刊出,前三

3、篇為人用藥品和生物 制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則,最后一篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng) 指導(dǎo)原則 -問與答,本文為第一篇。指導(dǎo)原則人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)化學(xué),生產(chǎn)和質(zhì)控文件美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部食品與藥品管理局藥品評價與研究中心 (CDER生物制品評價和研究中心 (CBER1999年 5月指導(dǎo)原則人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)化學(xué),生產(chǎn)和質(zhì)控文件另外的副本可以從以下地點得到:培訓(xùn)和交流辦公室交流管理處藥品信息科, HFD-210藥品評價與研究中心 (CDER5600 Fishers LaneRockville, Maryland 20857(電話 301-827-

4、4573(網(wǎng)址 /cder/guidance/index.htm或交流,培訓(xùn)和生產(chǎn)商支持辦公室, HFM-40 生物制品評價和研究中心 (CBER1401 Rockville PikeRockville, Maryland 20852-1448(傳真 888-CBERFAX 或 301-827-3844 (語音信息 800-835-4709或 301-827-1800 (網(wǎng)址 /cber/guidelines.htm美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部食品與藥品管理局藥品評價與研究中心 (CDER生物制品評價和研究中心 (CBER1999年

5、5月目錄I .引言II .背景A .定義B . CGMP 、 CPSC 和 USP 對包裝容器的要求C .其他需要考慮的因素III .包裝組件的合格性確認和質(zhì)量控制A .引言B .一般要求C .為支持任何藥品的原始申請而應(yīng)提供交的資料D .吸入制劑E .注射劑和眼用制劑F .口服液體制劑、局部用制劑及其局部用給藥系統(tǒng)G .口服固體制劑和復(fù)溶用粉末H .其他劑型.批準后的包裝變更.類 DMF 文件A .總體說明B .類 DMF 中包括的信息.大包裝容器A .散裝原料藥用容器B .散裝制劑用容器附件 A法規(guī)要求附件 B與包裝有關(guān)的政策指南附件 C提取物研究附件 D縮略語附件 E參考文獻行業(yè)指南 1

6、人用藥品和生物制品包裝用容器封閉系統(tǒng)指導(dǎo)原則化學(xué),生產(chǎn)和質(zhì)控文件I .引言本指導(dǎo)原則為提交人用藥品與生物制品 2所用包裝材料信息提供一般原則的指導(dǎo) 3。 本 文件替代 FDA 于 1987年 2月發(fā)布的關(guān)于提交人用藥品和生物制品包裝資料的指導(dǎo)原則和 仿制藥辦公室于 1995年 6月 30日向行業(yè)發(fā)布的包裝政策聲明 4。本指導(dǎo)原則并非是闡述 制劑生產(chǎn)有關(guān)的包裝操作應(yīng)提供的信息?？梢圆捎门c本指導(dǎo)原則不同的研究方法,但建議申請人提前就重大的差異,和 CDER 化學(xué)審評員或 CBER 審評員進行討論。 這是為了避免申請人花費不必要的時間和精力去準 備資料,而這種資料可能不被 FDA 接受。II .背景

7、聯(lián)邦食品、藥和化妝品法(以下簡稱 “ 法案 ” 要求必須提供包裝材料的充分信息。法案第 501(a (3部分規(guī)定, “ 如果某個藥品的容器整體或部分含有毒或有害物質(zhì),可 能導(dǎo)致藥品對健康有害的 .” ,則該藥為劣藥。此外,法案第 502部分規(guī)定,如果某藥品的 包裝存在過失,則被認為錯標藥品。另外,法案第 505部分要求詳細描述包裝藥品所使用 的方法,用于包裝的設(shè)施設(shè)備及控制措施(見附錄 A 。法案第 505(b (1 (D 部分規(guī)定,申請人應(yīng)完整描述藥品的生產(chǎn)、加工和包裝過 程中所采用的方法。其中包括包裝藥品所使用的設(shè)備和控制措施。A .定義 5組成材料 6指的是用來生產(chǎn)包裝組件的物質(zhì) (例如

8、玻璃、 高密度聚乙烯 (HDPE 樹脂、 金屬。包裝組件指容器密封系統(tǒng)的任何一個組成部件。典型的組件有容器(例如安瓿、西林 瓶、瓶子、容器襯墊(例如管襯、密封件(螺旋蓋、膠塞、密封件墊片、膠塞頂封、 容器內(nèi)封、輸液口(例如大容量注射劑(LVP 、外包裝、給藥附件和容器標簽。主包 裝組件指的是與藥物直接接觸或可能直接接觸的包裝組件。次級包裝組件指的是不與藥物 直接接觸的包裝組件。容器密封系統(tǒng)指共同盛裝和保護制劑的所有包裝組件的總和。如果次級包裝組件具有 為藥品提供額外保護的功能,則容器密封系統(tǒng)包括主包裝組件和次級包裝組件。包裝系統(tǒng) 等同于容器密封系統(tǒng)。包裝或上市包裝 7是指容器密封系統(tǒng)和標簽、相

9、關(guān)配件(例如量杯、滴管、藥匙和 外包裝(例如紙箱或熱縮塑料包裝 。上市包裝是指提供給藥師或零售消費者的包裝物件, 不包括專門用于運輸?shù)陌b物件。質(zhì)量是指一種藥品若被認為具有治療或診斷用途時,它所具有的物理、化學(xué)、微生物、生物、生物利用度和穩(wěn)定性方面的品質(zhì)。在本指導(dǎo)原則中,該術(shù)語還可理解為安全性、鑒 別、規(guī)格、質(zhì)量和純度等性質(zhì)(請見 21 CFR 211.94(a 。提取物特性是指從包裝組件中提取的物質(zhì)的分析特征(通常采用色譜方法。提取物 定量特性是指每種檢測成分都可以被量化。B . CGMP 、 CPSC 和 USP 對包裝容器的要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (cGMP 對藥品包裝容器的要求在 2

10、1 CFR第 210和 211部分。相關(guān)部分的列表見附錄 A 。此外,附錄 B 列出了涉及包裝問題的政策指南。本指導(dǎo) 原則中有關(guān) cGMP 的參考文獻,有助于完整地理解相關(guān)要求。更多的信息,請參考 FDA 關(guān)于批準前檢查 /調(diào)查的合規(guī)性指導(dǎo)手冊 (7346.832, 它提供了 CDER 科學(xué)家和地區(qū)檢查員 的具體職責(zé)。FDA 關(guān)于保險包裝的要求列在 21 CFR 211.132中,消費品安全委員會(CPSC 關(guān) 于兒童安全蓋的要求列在 16 CFR 1700中。 這些法規(guī)要求以及其他相關(guān)法規(guī)要求的要點見 附錄 A 。美國藥典會已經(jīng)制定了藥物容器相關(guān)的要求,在美國藥典 /國家處方集(USP/NF

11、收 載的藥品專論中有所闡述。對于膠囊劑和片劑用包裝容器的要求,一般與容器的設(shè)計特性 有關(guān)(例如,牢固、密封良好或避光。對于注射劑用包裝材料,還對包裝材料進行了要 求(例如, “ 單劑量或多劑量用容器,優(yōu)先選擇 I 類玻璃,避光 ” 。這些要求詳見 USP“ 凡 例和要求 ” 項下(保存、包裝、貯藏和標簽部分。關(guān)于包裝材料的要求, USP 的 “ 通則 ” 中 有詳細說明(詳見附錄 A 。C .其他需要考慮的因素1. IND 的申報資料要求IND 的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控部分通常應(yīng)提供臨床樣品的包裝容器信息,包括包裝組件、 組裝后的完整包裝系統(tǒng)和所有使用注意事項,以保證原料藥及制劑在其臨床試驗期間得到

12、 合適的保護及保存。關(guān)于新藥 I 期臨床試驗需申報的容器密封系統(tǒng)信息的指導(dǎo)原則,請參考 FDA 關(guān)于新藥 (包括經(jīng)充分鑒定的治療性生物技術(shù)制品 I 期臨床試驗(IND 申報資料的內(nèi)容和格式要 求(1995年 11月。關(guān)于新藥 II 期或 III 期臨床試驗需申報的容器密封系統(tǒng)信息的指導(dǎo)原則, 將發(fā)布在 FDA 關(guān)于新藥(包括經(jīng)充分鑒定的治療性生物技術(shù)制品 II 期或 III 期臨床試驗(IND 申報資 料的內(nèi)容和格式要求最終版(草案于 1999年 4月 21日公布。2.由其他公司包裝制劑的申報資料要求a .合同包裝商合同包裝商是指受申請人委托,代為包裝藥品的公司。申請人對制劑運輸、儲存和包 裝

13、期間的質(zhì)量負責(zé)。和申請人自己包裝藥品相同,合同包裝商所使用的容器密封系統(tǒng)的相關(guān)信息,須包括 在 NDA 、 ANDA 或 BLA 申報資料的 CMC 部分或引用的 DMF 文件中。如果需引用 DMF 文件,申保資料中應(yīng)提供相應(yīng) DMF 的授權(quán)許可證明(詳見第 V.A 部分。b .再包裝商 8再包裝商是指從制劑生產(chǎn)廠或經(jīng)銷商處購買制劑, 經(jīng)重新包裝, 標簽標注新生產(chǎn)廠后, 再銷售的公司。 再包裝商對該藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性負責(zé)。 重新包裝的操作要求須符合 cGMP (21 CFR第 211部分 的要求。 除非再包裝商進行穩(wěn)定性研究外, cGMP (21 CFR第 211部分 還對重新包裝制劑的有效期

14、有所限制 9。 如果再包裝商使用與原申請中已批準的相同容器密封系統(tǒng),則不要求提供包裝容器的合格性確認信息。藥品生產(chǎn)和加工的所有重要流程(包括制劑包裝流程,須包括在 NDA 、 ANDA 或 BLA 申報資料的 CMC 部分或引用的 DMF 文件中。 唯一例外的情況是固體口服制劑的再包 裝步驟,因為其注冊申請已經(jīng)被批準 10。對于生物制品,認為重新包裝步驟是生產(chǎn)工藝中 的一部分,需要得到批準(21 CFR 600.3(U 和 601。III .包裝組件的合格性確認和質(zhì)量控制A .引言藥品或生物制品的包裝用容器密封系統(tǒng),作為藥品或生物制品 NDA 、 ANDA 或 BLA 申請的一部分, 由 CD

15、ER 和 CBER 批準。 一種包裝系統(tǒng)被批準用于某種藥品, 并不自動認 為也適合其他藥品。每個申請均應(yīng)提供足夠的信息來證明所擬定的容器密封系統(tǒng)及其組件 適合其預(yù)期用途。申請資料中應(yīng)當提供信息的類型和程度取決于劑型和給藥途徑。例如,注射劑或吸入 制劑用的包裝系統(tǒng)應(yīng)當提供的資料,通常比口服固體制劑用包裝系統(tǒng)所提供的信息要更詳 細。因為液體類制劑更可能與包裝組件發(fā)生相互作用。表 1. 列出了不同給藥途徑的相關(guān)程度與包裝組件 -制劑相互作用之間的關(guān)系。 表 1 常用制劑的包裝容器關(guān)注度分級 a 表格中混懸液是指 2個非混溶相(例如液相中的固相或液相中的液相的混合物。同樣, 它包括各種劑型,例如乳膏劑

16、、軟膏劑、凝膠劑和乳狀劑以及藥用意義的混懸劑。 本指導(dǎo)原則將對最常用劑型的容器密封系統(tǒng),按照 5種基本類型進行討論:吸入用制 劑(第 III.D 部分;注射劑和眼用制劑(第 III.E 部分;口服液體制劑和局部用藥制劑, 以及局部給藥系統(tǒng)(第 III.F 部分;口服固體制劑和復(fù)溶用粉末(第 III.G 部分;其他劑 型(第 III.H 部分。B .一般要求適用性指的是為證明組件或容器密封系統(tǒng)適用于預(yù)期用途,而開展的符合事先確定指 標的一系列測試和研究。質(zhì)量控制(QC 是指所采用并認可的一系列特有測試,以保證該 申請被批準后,組件或容器密封系統(tǒng)能持續(xù)具備在適用性研究中所確定的特性。相關(guān)配件 和次

17、級包裝組件兩小節(jié)闡述了為確定這些類型的組件的適用性和質(zhì)量控制而進行的測試和 研究。但是,容器密封系統(tǒng)和包裝工藝的適用性,最終要通過完整的長期穩(wěn)定性研究來確 定。1.預(yù)期用途的適用性每個擬采用的包裝系統(tǒng)應(yīng)證明適合其預(yù)期用途:須充分保護該制劑;應(yīng)當與該制劑相 容;在該制劑的使用和特定給藥途徑下,其組成材料須安全。如果包裝系統(tǒng)除盛裝該制劑 外的其他功能,應(yīng)證明裝配后的容器密封系統(tǒng)可以正確發(fā)揮作用。用于證明包裝適用性的資料,可由申請人、或材料或組件的供應(yīng)商提供,也可以由他 們的合同實驗室提供。應(yīng)當提供以下詳細資料:試驗、方法、接受標準、標準品和方法驗 證。上述資料可放在申報資料中直接提交,也可通過 D

18、MF 的引用而間接提交。如果引用 了 DMF ,申報資料中必須附上 DMF 的授權(quán)許可(LOA (請見第 V.A 節(jié)。下面將闡述包裝組件和 /或系統(tǒng)相關(guān)的保護性、相容性、安全性和性能的一般關(guān)注點。 在本指導(dǎo)原則中,也將結(jié)合特定的劑型和給藥途徑對組件功能性和給藥系統(tǒng)一并進行闡述 (見第 III.D 、 III.E 、 III.F 、 III.G 和 III.H 部分。a .保護性容器密封系統(tǒng)應(yīng)為制劑提供充分的保護,以保證該制劑在有效期內(nèi)避免一些不良因素 (例如溫度、光的影響而導(dǎo)致質(zhì)量下降。引起質(zhì)量下降的因素通常有:光照、溶劑損失、 接觸活性氣體(例如氧氣、吸收水蒸氣和微生物污染。還可能因為受到污

19、染而造成無法 接受的質(zhì)量下降。并非所有藥品都易于受上述因素影響而質(zhì)量下降。不是所有藥品都具有光敏性。不是 所有片劑都因吸收水分導(dǎo)致質(zhì)量下降。對氧氣敏感多見于液體制劑。對于某一特定制劑, 可以通過實驗室研究來確定哪些因素會影響藥品質(zhì)量。避光保護-常用不透明或棕色容器, 或采用不透明的次級包裝組件 (例如紙箱或外袋 11。 USP 光透過檢查(USP <661>是評價容器光透過性的公認標準。在貯藏期間,固體 和口服液體制劑,常因為不透明外包裝組件被去除而發(fā)生暴露于光照的情形,與標簽和 USP 專論的要求不符合。因此,公司在必要時,須考慮采用附加或替代措施為這些藥品提 供避光保護。溶劑損

20、失,常發(fā)生于可透過性屏障(例如聚乙烯容器壁,密封不當或泄漏。泄漏可 能是因為粗暴操作或容器和密封件之間結(jié)合不緊密(例如由于儲存期間壓力增大。泄漏 還可能發(fā)生于管狀容器中,原因是焊封處有裂縫。水蒸氣或活性氣體 (例如氧氣 可能通過可透過性容器表面 (例如低密度聚乙烯 (LDPE 瓶壁或通過密封處慢慢擴散而穿過容器密封系統(tǒng)。塑料容器易于發(fā)生上述兩種情況。玻璃具有相對不可透過性,玻璃容器似乎能提供更好的保護,但只有在玻璃容器和封蓋良好 密封時才更有效。避免微生物的污染,在于包裝系統(tǒng)密封后容器繼續(xù)維持適當?shù)耐暾?。制劑的生產(chǎn)和 包裝過程中須使用恰當?shù)摹⒔?jīng)驗證過的方法。b .相容性與制劑相容的包裝組件不

21、應(yīng)發(fā)生足以導(dǎo)致制劑或包裝組件不合格的相互作用。 相互作用的情形有:因吸附和吸收原料藥而導(dǎo)致的含量下降、由于從包裝組件中遷移 出來的化學(xué)成分引起原料藥降解而導(dǎo)致效價損失;因吸附、吸收或遷移物誘導(dǎo)的降解引起 賦形劑濃度降低;沉淀;制劑 pH 變化;制劑或包裝組件變色;或者包裝組件脆性增大。 有些相互作用,可在容器密封系統(tǒng)及其組件的合格性研究中發(fā)現(xiàn)。有些相互作用,則 只有在穩(wěn)定性試驗中得以發(fā)現(xiàn)。因此,不管是為初次申請、補充申請進行的穩(wěn)定性試驗, 還是為滿足上市后承諾而進行的穩(wěn)定性試驗,都應(yīng)對穩(wěn)定性試驗過程發(fā)現(xiàn)的、可能由于制 劑和包裝組件間相互作用的而引起的任何變化,進行研究并采取適當措施。c .安全

22、性包裝組件應(yīng)由不會遷移出有害或過量物質(zhì)的材料組成,避免患者在接受該藥品治療時 暴露于上述物質(zhì)。這一點對于那些直接接觸藥品的包裝組件尤為重要。此外,任何有可能 遷移到制劑中的其他組件也適用于此要求(例如油墨或粘合劑。確定生產(chǎn)包裝組件所使用的材料按其預(yù)期用途是否安全,并不是一個簡單的過程,現(xiàn) 在還沒有建立一個標準化的方法。但是,根據(jù)給藥途徑和組件與制劑間發(fā)生相互作用的可 能性,有大量的經(jīng)驗可以支持某些方法的應(yīng)用(請見表 1。對于注射劑、吸入劑、眼用制劑或透皮制劑等藥品,需要進行綜合研究。包括 2個部分:首先, 對包裝組件進行提取物研究 12, 以確定哪些化學(xué)物質(zhì)可能遷移到制劑劑型中 (以 及遷移物

23、濃度;其次,對這些提取物進行毒理學(xué)評估,以確定標簽指定給藥途徑下的安 全暴露水平。美國食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心(CFSAN 采用這一方法來評估一些間接食品 添加劑(例如食品包裝可能使用的聚合物或添加劑的安全性 13。提取物的毒理學(xué)評估,應(yīng)以良好的科學(xué)原則為基礎(chǔ),并考慮具體的容器密封系統(tǒng)、藥 品處方、劑型、給藥途徑和給藥方案(慢性或短期給藥等。對于許多注射劑用和眼用制劑 (見第 III.E 和 III.F 部分 , USP 生物反應(yīng)性試驗和 USP 注射劑用人造橡膠密封塞測試所獲得的數(shù)據(jù)一般作為材料安全性的充分證據(jù)。對于許多口服固體和液體制劑,恰當引用 CFSAN 為包裝組件所用的材料而發(fā)布的間

24、接食品添加劑條例(21 CFR 174 - 186,通常被認為是足夠的。雖然這些條例并非專門 適用于藥品的包裝材料, 但其中根據(jù)食品包裝的特定用途而制定的純度標準和限制性要求, 可能在藥品包裝組件的評價時被接受。申請人須注意,此方法不適用于預(yù)期長期使用的口 服液體劑型(見第 III.F.1部分。對于正在進行臨床試驗的藥品,如果不存在跟包裝容器相關(guān)的不良反應(yīng),即可視為材 料安全性的支持證據(jù)。具體劑型的安全性評價將在本指導(dǎo)原則的第 III 部分進一步討論。d .性能容器密封系統(tǒng)的功能性是指其按照設(shè)計方式發(fā)揮作用的能力。容器密封系統(tǒng)通常不僅 僅要求盛裝制劑。在評價功能性時,主要考慮兩個方面,容器密封

25、系統(tǒng)的功能性和給藥能 力。i .容器密封系統(tǒng)功能性容器密封系統(tǒng)常設(shè)計有一些功能,如改善患者的依從性(例如含計數(shù)器的瓶蓋、減 少浪費(例如雙室瓶或輸液袋、方便使用(例如預(yù)灌封注射器,或其他功能。 ii .藥物遞送藥物遞送是指包裝系統(tǒng)能按照說明書的要求輸出一定量制劑或以一定速度輸出制劑的 能力。一些具有藥物遞送功能的包裝系統(tǒng)有預(yù)灌封注射器、透皮貼劑、定量管、滴管或噴 霧瓶、干粉吸入器和定量吸入器。當包裝系統(tǒng)達不到設(shè)計要求時,將影響包裝系統(tǒng)的功能性和 /或藥品遞送。原因可能是 使用不當,設(shè)計缺陷,生產(chǎn)缺陷,裝配不當,或者使用中磨損或破裂。包裝系統(tǒng)的藥物遞 送和容功能性相關(guān)的測試標準和限度應(yīng)與特定的劑

26、型、給藥途徑和設(shè)計性能相匹配。 e .總結(jié)表 2總結(jié)了常見類型藥品的包裝適用性的考慮要點。表 2 常見類型藥品包裝適用性的考慮要點(本表僅為一般性指導(dǎo), 并不全面。 關(guān)于更多詳細的內(nèi)容, 請見第 III.C-III.H 部分。 a 如果在藥品設(shè)計有特殊的功能(例如含計數(shù)器的瓶蓋,則不論是什么劑型或給藥途徑, 都要證明包裝系統(tǒng)能正常發(fā)揮此功能,這點須注意。b 關(guān)于術(shù)語混懸劑的定義,請見表 1的腳注。表 2中代碼的含義:保護性:L (避光,如果適用的話S (避免溶劑損失 /泄漏M (避免無菌制劑或有微生物限度的制劑受到微生物污染W(wǎng) (避免水蒸氣影響G (避免活性氣體影響,如果適用的話相容性:情況

27、1c :液體制劑, 可能會與容器密封系統(tǒng)組件發(fā)生相互作用 (請見第 III.B.1中有關(guān)例子 。 情況 2c :待溶解的固體制劑;在溶解后極可能與其容器密封系統(tǒng)組件發(fā)生相互作用。 情況 3c :固體劑型,與其容器密封系統(tǒng)組件發(fā)生相互作用的可能性較低。安全性:情況 1s :通常要提供 USP 生物反應(yīng)性測試數(shù)據(jù)、提取物研究 /毒理學(xué)評估報告、遷移物限 度和每批藥品遷移物的監(jiān)控數(shù)據(jù)。情況 2s :通常提供 USP 生物反應(yīng)性測試數(shù)據(jù),可能需提供提取物研究 /毒理學(xué)評估報告。 情況 3s :通常以水介質(zhì)的制劑,合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。非水介質(zhì)或含有助溶劑的水介質(zhì)制劑,一般要求提供額外的適

28、用性信息(請見第 III.F 部分。 情況 4s :通常合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。情況 5s :通常除口腔接觸組件外(應(yīng)提供 USP 生物反應(yīng)性測試數(shù)據(jù),所有組件可合理 引用間接食品添加劑條例。性能:情況 1d :經(jīng)常要關(guān)注。情況 2d :可能要關(guān)注。情況 3d :很少關(guān)注。2.包裝組件的質(zhì)量控制申報資料除提供證明擬用容器密封系統(tǒng)適合其預(yù)期用途的數(shù)據(jù)外,還應(yīng)提供保證包裝 組件質(zhì)量一致性的質(zhì)量控制方法(請見第 III.C.3節(jié)。這些質(zhì)量控制方法的目的是避免上 市后包裝組件的生產(chǎn)工藝或材料的變化,以防止對制劑的質(zhì)量造成不良影響。 通常主要考慮的是物理特性和化學(xué)組成的一致性。a .物理特性

29、所關(guān)注的物理特性包括尺寸標準(例如形狀、口徑、壁厚、允許公差、包裝組件連 續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵物理參數(shù)(例如單位重量,以及性能特征(例如定量閥噴藥體積或注射器 活塞滑動性。如果尺寸參數(shù)的異常變化未被檢測到,則可能會影響包裝的透過性、藥物 遞送性能或容器與封蓋間密封性。任何能夠影響制劑質(zhì)量的物理參數(shù)的變化,均被視為重 大的變化。b .化學(xué)組成包裝材料的化學(xué)組成可能會影響包裝組件的安全性。新材料 14可能導(dǎo)致新物質(zhì)遷移到制劑中或造成已知提取物含量的變化?；瘜W(xué)組成還可以通過改變流變學(xué)特性或其他物理性 質(zhì)(例如彈性、耐溶劑性或透氣性而影響包裝組件的相容性、功能特性或保護性能。 化學(xué)組成的改變可能是由于配方或加

30、工助劑 (例如使用不同的脫模劑 的變化引起的, 也可能是使用新供應(yīng)商的原料造成的。與純化學(xué)品供應(yīng)商的變化不同,聚合物材料或生物 來源材料的供應(yīng)商改變,很可能導(dǎo)致意外的組成變化,因為聚合物材料和天然材料通常是 復(fù)雜的混合物。生產(chǎn)工藝的變化也可能導(dǎo)致組成變化,例如使用不同的操作條件(如固化 溫度的顯著改變、或者采用不同的設(shè)備,或二者均不同。配方變更可視為包裝組件質(zhì)量標準的變更。包裝組件的生產(chǎn)廠改變配方后,應(yīng)向購買 該組件的公司報告, 并且修改相關(guān)的 DMF 文件。 然后, 按照 21 CFR 314.70(a 或 601.12的規(guī)定, 購買該組件的公司須申報相關(guān)藥品的變更報告。 包裝組件的原料或中

31、間體生產(chǎn)廠, 應(yīng)當通知其客戶擬變更的配方或生產(chǎn)工藝, 并在實施這類變更前更新其 DMF 。 看起來無關(guān) 緊要的變更可能會對上市藥品造成意外的后果。用穩(wěn)定性研究方法,來監(jiān)測容器密封系統(tǒng)的質(zhì)量一致性、與制劑的相容性和對制劑提 供的保護程度,通常是可接受的。關(guān)于安全性,目前還沒有監(jiān)測包裝系統(tǒng)和組件安全性相 關(guān)的通用政策。唯一例外的是吸入性制劑須常規(guī)每批監(jiān)測聚合物和人造橡膠組件的提取物 特性。3.相關(guān)配件相關(guān)配件一般用來將制劑輸送給患者的包裝組件,但在其整個有效期內(nèi),存放時不與 藥品接觸。這些配件在上市包裝中獨立包裝,在容器打開時連接到容器上,或僅在給藥時 使用。量勺、量杯、定量注射器和陰道給藥管是典

32、型的一些僅在給藥過程中接觸制劑的例 子。 與密封件結(jié)合的手動泵或滴管是從打開包裝系統(tǒng)到完成給藥方案期間接觸制劑的例子。根據(jù)具體的藥品,以及組件在藥品中的實際應(yīng)用,完整裝配的組件及其部件應(yīng)符合適 用性標準(請見第 III.B.1 節(jié)和第 III.B.2 節(jié)。安全性和功能性是確定適用性最常見的考 慮因素。在評估配件的適用性時,還應(yīng)考慮相關(guān)組件和制劑直接接觸的的時間長短。4.次級包裝組件與主要包裝和相關(guān)配件不同,次級包裝組件不與制劑接觸。例如紙箱(一般由紙或塑 料制成和外包裝(可能由單層塑料或金屬箔材、塑料和 /或紙制成的板材。 次級包裝組件一般起到以下列一種或多種額外功能:a .避免水汽或溶劑過多

33、地透過包裝系統(tǒng)。b . 避免活性氣體 (空氣中氧氣、 頂端填充氣體或其它有機蒸汽 過多地透過包裝系統(tǒng)。c .為包裝系統(tǒng)提供避光保護。d .保護易變形的包裝系統(tǒng),或為包裝系統(tǒng)免受粗暴操作而提供額外保護。e .避免微生物污染的額外措施(即通過維持無菌狀態(tài)或避免微生物侵入包裝系統(tǒng)。 申請資料中提交的容器密封系統(tǒng)信息,重點通常是主包裝組件。對于次級包裝組件, 大概描述即可,除非該組件用來為制劑提供某些額外的保護措施。在這種情況下,應(yīng)提供 更完整的信息和數(shù)據(jù),以證明次級包裝組件確能提供額外的保護(請見第 III.B.1 節(jié)和第 III.B.2節(jié)。由于次級包裝組件不與制劑接觸,因此通常較少關(guān)注它們的組成材

34、料。但是,如果包 裝系統(tǒng)相對有透過性,則制劑被污染的可能性就增加,污染的來源有油墨和粘合劑,或次 級包裝中存在的揮發(fā)性物質(zhì)。 (例如,發(fā)現(xiàn) LDPE 瓶內(nèi)包裝的溶液被盛裝它的次級包裝的 揮發(fā)性成分污染。在這種情況下,應(yīng)將次級包裝組件視為潛在的污染源,應(yīng)考慮其組成材料的安全性。1本指南是由食品藥品管理局藥品評價和研究中心(CDER 化學(xué)、生產(chǎn)及控制協(xié)調(diào)委員會 (CMC CC的包裝技術(shù)委員會聯(lián)合生物制品評價和研究中心(CBER 制定。本指南文 件代表主管機構(gòu)關(guān)于人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)的現(xiàn)行觀點。本文件不為或?qū)θ魏稳颂峁┗蚴谟枞魏螜?quán)利,不 構(gòu)成對 FDA 或公眾的限制。如果這類方法滿足

35、適用的法令、條例或二者的要求,可以適用 替代方法。2一般而言,本指南既不建議特殊的試驗方法和標準限度(除 USP 方法的引用外,也不 代表綜合性方法列表。這些細節(jié)應(yīng)根據(jù)特定制劑配方、劑型和給藥途徑的各特殊容器密封 系統(tǒng)的良好科學(xué)原則確定。 標準限度應(yīng)以特定包裝組件和容器密封系統(tǒng)的實際數(shù)據(jù)為基礎(chǔ), 應(yīng)設(shè)定這些標準以保證包裝組件的批間一致性。3正如本指南中所用,除非另有說明,術(shù)語藥品和制劑包括生物制品。4政策聲明是仿制藥辦公室 /包裝咨詢小組編寫的標題為 “ANDA/AADA中應(yīng)提供的容器 /密 封資料 ” 的文件。5這些定義僅用于闡明某些術(shù)語在本指南中的應(yīng)用,并非用于替代 21 CFR 600.

36、3中提供的 容器和包裝的定義。6此術(shù)語用于基本材料的一般意義, 對于指定的藥品申請, 應(yīng)在申請中根據(jù)其特殊化學(xué)組成 進行定義(例如用于構(gòu)成該材料的特殊聚合物和任何添加劑。7如果標簽可能會影響制劑的保護性和 /或安全性,從包裝的角度,需對標簽用材料予以關(guān) 注。8該討論不適用于依照藥房規(guī)范配藥的制劑重新包裝。9FDA 政策指南, “ 重新包裝藥品的有效期 ” , 480.200, 1984年 2月 1日, 1995年 3月修 訂(CPG 7132b.11。10FDA 政策指南, “ 關(guān)于已批準新藥和抗生素藥物進行額外加工或其它處理的管理規(guī)定 ” , 446.100, 1991年 1月 18日(CP

37、G 7132c.06。11關(guān)于光穩(wěn)定性研究的其它信息, 請參閱 FDA 關(guān)于新原料藥和制劑光穩(wěn)定性試驗的指導(dǎo)原 則(1997年 5月。12關(guān)于提取物研究的討論,請參閱附錄 C 。13FDA/CFSAN,間接食品添加劑申請的化學(xué)數(shù)據(jù)推薦標準,第 1.2版,上市前批準辦公室 化學(xué)審查處, 1995年 6月。14這些物質(zhì)是指以前完成的提取物研究 /毒理學(xué)評估報告不能證明其安全性的物質(zhì)(例如 USP 生物反應(yīng)性測試或者其他合理的在合格性確認過程中采用的方法15關(guān)于其它信息,請參閱表 3。本節(jié)適用于主包裝組件和為制劑提供保護或可能存在安全問題的那些相關(guān)和次級包裝組件(請參閱第 III.B 部分。16在可

38、能的情況下, 此信息應(yīng)列在申請中。 作為選擇, 它可以列在申請中提交的 DMF文件(見第 V 部分和 DMF 授權(quán)許可(LOA 中。 LOA 容許主管當局審查支持特定申請的資料。17關(guān)于其它信息,請參閱 FDA 行業(yè)指南 “ 人用和獸用制劑申請中致敏過程驗證文檔資料要求 ” (1994年 11月。18統(tǒng)計學(xué)過程控制被定義為 “ 測量和分析過程變化的統(tǒng)計技術(shù)的應(yīng)用 ” 。Juran,J.M.,ed. , 1988年,質(zhì)量控制手冊,第 4版, McGraw-Hill , p.24.2。19本指南中使用的術(shù)語 SVP 和 LVP , 分別對應(yīng)的是美國藥典 (USP 第 23版第 1650頁中定義的小

39、容量注射劑和大容量注射劑。20對于間接食品添加劑的 FDA 法規(guī)列表,請參見附件 A 。21對于提取研究的論述,參見附件 C 。22Hartauer,K.J. et al.,“ 人造絲線圈對硬質(zhì)明膠膠囊溶出穩(wěn)定性的影響。 ” 醫(yī)藥科技,17:76-83(1993。發(fā)布日期 20110531欄目 化藥藥物評價 >>化藥質(zhì)量控制標題 FDA 人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則(三作者 高楊部門 化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容按語:美國 FDA 于 1999年 5月發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指 導(dǎo)原則 (Container Closure Systems for Pack

40、aging Human Drugs and Biologics , 繼而于 3年后再次發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則 -問與 答(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs andBiologics-Questions and Answers,該指導(dǎo)原則代表了 FDA 關(guān)于人用藥品和生 物制品包裝用容器密封系統(tǒng)的現(xiàn)行觀點, 對于我國藥品注冊申請者和藥品監(jiān)管當局都具有很高的借鑒意義。 EMEA 直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則的中文版已經(jīng)于 2011年 4月在藥審中心網(wǎng)站上以電子刊物發(fā)表。此次將 FDA 的相關(guān)指導(dǎo)原則翻

41、 譯成中文,供業(yè)界參考研究。本文在翻譯過程中得到了百特 (中國 投資有限公司的金天明女士和龔明濤博 士的大力支持, 在此表示誠摯謝意。 盡管譯稿經(jīng)過筆者認真校核, 但是由于水平有 限,文中錯誤再所難免,懇請批評指正。限于電子刊物的篇幅, 將該指導(dǎo)原則將分為四篇連續(xù)刊出, 前三篇為人用藥品 和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則, 最后一篇為人用藥品和生物制品包裝用 容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則 -問與答,本文為第三篇。 . 批準后的包裝變更對于已批準的申請(NDA , ANDA 或 BLA ,如果容器密封系統(tǒng)發(fā)生變更, 或者容器密封系統(tǒng)的組件發(fā)生變更, 或者組件的組成材料發(fā)生變更, 又或者涉及上 述內(nèi)容

42、的操作發(fā)生變更,均須在申請中進行報告。對于 NDA 或 ANDA ,具體的資 料要求請見 21CFR 314.70(對已批準申請的補充申請和其他變更,對于 BLA , 請見 21CFR 601.12(對已批準申請的變更。提交的材料應(yīng)包括本指導(dǎo)原則 .B 和 .C 節(jié)中描述和討論的內(nèi)容。監(jiān)管當局打算將來提供更多的關(guān)于容器密封系統(tǒng) 批準后變更的指導(dǎo)原則。 . 第類 DMFA .總體說明提供包裝組件信息的首要責(zé)任在于 NDA , ANDA 或 BLA 的申請者, 或 IND 的 贊助者。 這些信息可能由包裝組件或組成材料的生產(chǎn)商提供給申請者, 可能直接被置于申報資料之中。 任何包材生產(chǎn)商不愿意與申請

43、者或贊助者共享的信息 (例如被 視為保密資料的信息可能被放置于第類 DMF 中,通過包材生產(chǎn)商提供給申請 者的授權(quán)信才可以引用 DMF 中的信息,并作為申報資料的一部分。授權(quán)信件須指 定獲授權(quán)的公司,組成成分或材料的描述和文件中這些信息和 /或數(shù)據(jù)所在的頁碼 和 /或遞交的日期。文件中最后一項包含多組件的信息,或許有好幾卷,尤為重要。 第類 DMF 中的信息不局限于一些特定數(shù)據(jù),其持有者也可以根據(jù)需要或多 或少地加入一些其他的信息。 另外, 監(jiān)管當局沒有要求包裝組件的生產(chǎn)商必須擁有 第類 DMF 。當然,如果沒有 DMF ,監(jiān)管機構(gòu)將沒有辦法審核特定信息,除非在 申報資料中一并遞交這些信息。監(jiān)

44、管機構(gòu)一般只審核與申請(IND , NDA , ANDA 或 BLA 有關(guān)的 DMF 。如 果申報資料和 DMF 中的相關(guān)信息不足以支持申請獲得批準, 或者不足以支持 IND 的安全性時, 那么監(jiān)管機構(gòu)可能視具體情況要求申請者和 /或 DMF 持有者提供更多 的信息。當 DMF 發(fā)生變更時, DMF 持有者必須通知該 DMF 所支持的每一個申請的持 有者(21CFR 314.420(c 。必須確保在 DMF 變更獲得批準前將通知發(fā)給申 請者或 IND 贊助者,以使他們有足夠的時間對受此影響的申請作相關(guān)補充申請或 進行修改。DMF 和 LOA (譯者注:授權(quán)信的格式與內(nèi)容可參考 CDER 發(fā)布的

45、藥品主文 件指導(dǎo)原則(1989年 9月發(fā)布。B .第類 DMF 中的信息本指導(dǎo)原則的第章已經(jīng)對需要說明情況的種類、 適用性和質(zhì)量控制等信息進行了闡述,這些通常是監(jiān)管機構(gòu)在審核藥品包裝組件和組成材料時需要了解的信 息。以下是已經(jīng)以第類 DMF 形式被遞交的項目的舉例。1. 描述性信息a. 組件的概括描述和生產(chǎn)廠地址b. 包裝組件的生產(chǎn)工藝,生產(chǎn)完成后和運輸前所執(zhí)行的操作(清洗,覆膜,滅 菌或除熱原c.組成材料、生產(chǎn)工藝和成品(組件或完成裝配的組件的接受標準,過程控制 和放行標準d. 關(guān)鍵性質(zhì)的特征2. 適用性信息a. 組件提供何種保護功能b. 組成材料或完整組件的安全性信息c. 組成材料或完整組

46、件與具體劑型、具體藥品或等效物質(zhì)之間的相容性 3. 質(zhì)量控制信息a. 組件的尺寸(工程圖紙和性能標準b. 用于保持包裝組件物理和化學(xué)性質(zhì)一致性的質(zhì)量控制措施的描述c. 基于統(tǒng)計過程控制進行放行時的組件質(zhì)量保證 /質(zhì)量控制標準的概述 . 散裝容器A .散裝原料藥容器原料藥一般為固體,但也有一些為液體或氣體。用于散裝原料藥的儲存和運輸?shù)娜萜髅芊庀到y(tǒng), 通常為帶有雙層低密度聚乙烯內(nèi)襯的圓桶, 其內(nèi)襯通常采用熱封或纏扎方式進行密封。 干燥劑可放置于袋子之間。 圓桶在運輸和操作時提供避光和機械強度來保護內(nèi)襯。隔絕空氣和水分的功能 主要由內(nèi)襯提供。 由于低密度聚乙烯不是一個特別好的水分屏障, 因此對水分敏

47、感 的原料藥可能需要另外的保護。一個可替換低密度聚乙烯袋的選擇是熱封復(fù)合袋, 它具有相對較低的水分穿透性。包裝系統(tǒng)的合格性確認通?；趦?nèi)襯的相容性和安全性, 但也可能包括溶劑或 氣體的穿透性特點(見 .B 節(jié)用于散裝液體原料藥的儲存或運輸?shù)娜萜髅芊庀到y(tǒng),通常為塑料、不銹鋼、玻 璃內(nèi)襯金屬容器, 或堅固耐損的環(huán)氧樹脂內(nèi)襯金屬容器。 容器密封系統(tǒng)的合格性確 認可能包括一下內(nèi)容:溶劑和氣體的穿透性、光透過性、密封完整性、運輸過程中 的堅固性、 密封處防止微生物污染的性能, 和視具體情況而定的包裝組件的相容性 和安全性(見 .B 節(jié)申報資料(或第類 DMF 應(yīng)對散裝原料藥的容器密封系統(tǒng)整體作詳細描述,

48、 同時還應(yīng)分別描述容器、密封組件、所有內(nèi)襯、內(nèi)密封和干燥劑(如果有的話, 以及每個組件的組成。 通常認為, 合理地參考間接食品添加劑法規(guī)就可以充分證明 組成材料的安全性 (同時請關(guān)注第章節(jié)對于這個問題的討論 。 應(yīng)提供每個包裝 組件的測試項目,方法、接受標準和放行標準。為確定采用擬定容器密封系統(tǒng)包裝的散裝原料藥的再檢驗期, 應(yīng)進行穩(wěn)定性研 究, 并且如果實際使用了填充劑或干燥劑, 應(yīng)模擬實際情況進行穩(wěn)定性研究。 該研 究也可采用比實際容器密封系統(tǒng)更小的模擬裝置。 對于不同類型容器密封系統(tǒng)的穩(wěn) 定性研究,可參考人用藥品和生物制品穩(wěn)定性研究遞交材料的指導(dǎo)原則(1987年2月發(fā)布 23。(譯者注:該

49、指導(dǎo)原則已更新,建議參考現(xiàn)行版本藥用壓縮氣體 的容器密封系統(tǒng)的討論見本文 .H 節(jié)。B .散裝制劑容器散裝制劑的容器密封系統(tǒng)可能用于包裝或運輸至再包裝商或外包包裝商前的 儲存。 在任何情況下, 容器密封系統(tǒng)都應(yīng)為制劑提供足夠的保護, 同時其組成材料 的相容性和安全性應(yīng)符合要求。供生產(chǎn)現(xiàn)場儲存用的容器密封系統(tǒng)一般已被認為是 21 CFR 211.65下的一個 CGMP 的問題。不過,如果企業(yè)計劃儲存散裝制劑,那么申請者須在申報資料中 就容器密封系統(tǒng)和最長儲存時間提供說明和驗證資料。 另外, 應(yīng)提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以 證明在該容器中延長儲存不會對制劑造成不利影響。 即使包裝步驟前的儲存時間很 短, 企業(yè)

50、也應(yīng)使用能夠為制劑提供足夠保護的容器密封系統(tǒng), 并且包裝容器材料的 相容性和安全性應(yīng)與其預(yù)期使用目的相匹配。(見 .B 節(jié)。申報資料中應(yīng)描述散裝制劑運輸至合同包裝商 (見 .C.3節(jié) 時使用的容器密 封系統(tǒng)。 該容器密封系統(tǒng)應(yīng)能夠為制劑提供足夠的保護, 其組成材料與儲存產(chǎn)品的 相容性應(yīng)符合要求, 安全性符合其預(yù)期用途。 運輸容器的保護作用, 可通過成品 (包 括年報批次在內(nèi)的批準后穩(wěn)定性研究予以驗證。特別用于運輸至再包裝商的大體積制劑的容器密封系統(tǒng) (見 .C.3節(jié) , 無論 是固體或液體制劑, 均被視為上市包裝。 該包裝與更小的市售包裝相比, 應(yīng)具有相 同的保護作用、相容性和安全性 24;申

51、請時遞交的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性方案 中應(yīng)包括對該包裝的研究; 并且應(yīng)在申報資料中作全面說明。 制劑在散裝容器中的 儲存時間長短可能是決定支持信息詳細程度的一個因素。 有兩個大體積運輸包裝的例子,一個為 10,000片的帶防竊啟裝置的 HDPE 桶,另一個為 10升帶螺帽并具 有配藥裝置的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET 容器,用于盛裝液體藥品。兩者均用 于出售給大型藥房。一個特別的例子是 USP<1>中描述的藥房散裝包裝。 附件 A 25法規(guī)要求1. 聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案a .第 501節(jié)“ 如果容器整體或部分由任何可能導(dǎo)致其內(nèi)容物對健康有害的有毒或有害物質(zhì) 組成 ” (第 5

52、01節(jié) (a(3 ” 或 “ 該產(chǎn)品為藥品而且在其生產(chǎn)、加工、包裝或保存中使 用的方法或設(shè)施或控制措施不符合現(xiàn)代良好生產(chǎn)管理規(guī)范以確保該藥品符合該法 案中關(guān)于安全性的要求并具有所聲稱的性質(zhì)和規(guī)格、滿足質(zhì)量和純度特性 ” (第 501(a(2(B,則該藥品或器械將被視為劣質(zhì)產(chǎn)品。b .第 502節(jié)具有以下情況的藥品或器械將被視為錯標藥品:“ 該產(chǎn)品聲稱為藥品且其名稱包含在法定藥典中, 但是未按其中規(guī)定進行包裝和標 記 ” (第 502節(jié)(g “ 其為藥品,但包裝容器的制作、成形或填充具有誤導(dǎo)性 ” (第 502節(jié)(i (1 “ 其為藥品,但其包裝或標簽與依據(jù)危險品包裝法案 1970第 3或 4節(jié)

53、規(guī)定所 頒布的有關(guān)規(guī)范相違背 ” (第 502節(jié)(p c .第 505 節(jié)“ 除非根據(jù)(b 或(j 小節(jié)提交的有關(guān)某新藥的申請書得到了有效批準,任何 人不得在州之間引進該藥物或運輸該藥將其引入美國州際貿(mào)易 “ (第 505節(jié)(a 第 505節(jié)(b (1(D 要求對 “ 生產(chǎn)、加工和包裝該藥的方法及所使用的 設(shè)施和控制措施進行詳細描述 ” 。2. 聯(lián)邦管理法規(guī)(CFR a . 21CFR 211-藥物成品的現(xiàn)代良好生產(chǎn)管理規(guī)范(CGMP i . E 部分, 組件的質(zhì)量控制和藥品的容器和密封系統(tǒng) (21 CFR 211.80-211.94 21 CFR 211.94 還特別列出了對藥品容器和密封系

54、統(tǒng)的要求:(a 藥品容器和密封系統(tǒng)不應(yīng)具有反應(yīng)性、添加物或吸附性而改變藥品的安 全性、性質(zhì)、規(guī)格、質(zhì)量或純度,使其不符合藥典或所規(guī)定的要求。(b 容器和密封系統(tǒng)應(yīng)當能夠?qū)λ幤繁４婧褪褂眠^程中可預(yù)見的能導(dǎo)致藥品 降解或污染的外在因素提供足夠的防護。(c 藥品包裝和密封系統(tǒng)應(yīng)當潔凈,而且在藥品性質(zhì)要求的情況下,應(yīng)當進 行滅菌和加工以去除熱原,確保其能夠達到使用的要求。(d 應(yīng)當建立并遵從藥品包裝和容器的標準或驗收標準及測試方法;需要的 話,還需要建立去除熱原的清潔、滅菌或加工方法。ii . F 部分,生產(chǎn)和過程控制(21 CFR 211.100-211.115iii . G 部分,包裝和標簽控制(

55、21 CFR 211.122-211.137另外, 21 CFR 211.132還描述了對非處方 (OTC 人用藥品的耐損包裝要求。 大部分 OTC 藥品應(yīng)當使用耐損包裝。b.16 CFR 1700-1702-特殊包裝美國消費品安全委員會 (CPSC 負責(zé)實施 危險品包裝法案 1970 (PPPA 。 PPPA 要求對有害家庭用物質(zhì)進行特殊包裝, 保護兒童在處理、 使用或攝入這些物 質(zhì)時免受嚴重個人損傷或嚴重疾病。 含有受控物質(zhì)的藥品、 大部分人用口服處方藥 (包括門診病人中使用的口服研究藥物 和含有阿司匹林、 對乙酰氨基酚、 苯海拉 明、液態(tài)鄰羥基苯甲酸甲酯、布洛芬、利多卡因、地布卡因、甲氧

56、萘丙酸、鐵或酮 基布洛芬的 OTC 藥需要使用特殊包裝(16 CFR1700.14。15 U.S.C. 1471(2(4,16 CFR 1700.1(b(4和 21 CFR 310.3(l對特殊包裝進 行了定義。按照 PPPA 所頒布的規(guī)章建立了評價包裝系統(tǒng)是否對兒童具有防護性 并對成人可有效使用的性能標準和測試方法(分別見 16 CFR 1700.15和 16 CFR 1700.20。除以下備注外,所有 PPPA 監(jiān)管的物質(zhì)都應(yīng)當使用符合這些特殊包裝 標準的包裝系統(tǒng)進行包裝。 這些標準對可再關(guān)閉及不可再關(guān)閉 (單位劑量包裝 的 包裝系統(tǒng)均適用。在一些情況下對藥品不需要使用兒童防護包裝。如果需

57、要藥師進行重新包裝, 那么散裝處方藥的生產(chǎn)者或包裝者不必使用特殊包裝。 但是, 如果藥品在配發(fā)給消 費者時沒有藥師進行再包裝,生產(chǎn)者或包裝者應(yīng)當使用兒童防護包裝(16CFR 1701.1。在醫(yī)院或療養(yǎng)所使用的處方藥無需使用兒童防護包裝。但是,任何發(fā)放 給病人在家使用的處方藥都應(yīng)當滿足 PPPA 包裝的要求。另外,對發(fā)放給醫(yī)師和 其它處方醫(yī)生的處方藥樣品 (即醫(yī)師樣品 , 不要求藥品生產(chǎn)者提供兒童防護包裝。 26對于 OTC 制劑,只要同時提供了兒童防護包裝,可允許生產(chǎn)者或包裝者上市 一種非兒童防護的包裝尺寸。該非兒童防護包裝需要進行特殊標記(16 CFR1700.5。16 CFR 1702 規(guī)定了向 CPSC 申請免除 PPPA 要求的手續(xù)。 數(shù)種處方藥 (如 記憶輔助包裝中的口服避孕藥、 降脂寧粉和醋酸甲羥孕酮酸酯 已經(jīng)免除了特殊包 裝要求(16 CFR 1700.14(10(I-(xix.。如果 CPSC 認為包裝不需保護兒童免受 嚴重傷害或特殊包裝在技術(shù)上對該產(chǎn)品不可行、不實用或不適當,可給予豁免。 要獲取更多有關(guān)這些包裝的要求和協(xié)議檢測方法的信息, 請聯(lián)系 CPSC 。 其網(wǎng) 站為 ,熱線電話為 1-800-638-2772。c. 聯(lián)邦管理法規(guī) 21 CFR 174-186-間接食品添加劑