1、血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則定義v侵襲性真菌病（侵襲性真菌?。╥nvasive fungal invasive fungal infectioninfection，IFIIFI）系指真菌侵入人體，）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病。并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病。診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)一、確診一、確診IFIIFI二、臨床診斷二、臨床診斷IFIIFI確診確診IFIIFI（一）深部組織真菌感染（一）深部組織真菌感染1 1霉菌：相關(guān)組織存在損害時(shí)（鏡下可見或影像學(xué)證據(jù)確鑿），在針吸霉菌：相關(guān)組織存在損害

2、時(shí)（鏡下可見或影像學(xué)證據(jù)確鑿），在針吸或活檢取得的組織中，采用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢獲菌絲或球形體或活檢取得的組織中，采用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢獲菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌）；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射學(xué)檢查支持（非酵母菌的絲狀真菌）；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射學(xué)檢查支持存在感染的部位，在無菌術(shù)下取得的標(biāo)本，其培養(yǎng)結(jié)果呈陽性。存在感染的部位，在無菌術(shù)下取得的標(biāo)本，其培養(yǎng)結(jié)果呈陽性。2 2酵母菌：從非粘膜組織采用針吸或活檢取得標(biāo)本，通過組織化學(xué)或細(xì)酵母菌：從非粘膜組織采用針吸或活檢取得標(biāo)本，通過組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢獲酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)胞化學(xué)方法檢獲

3、酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射學(xué)檢查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻竇和粘膜組織），或放射學(xué)檢查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻竇和粘膜組織），在無菌術(shù)下取得的標(biāo)本，其培養(yǎng)結(jié)果呈陽性；或腦脊液經(jīng)鏡檢（印度墨在無菌術(shù)下取得的標(biāo)本，其培養(yǎng)結(jié)果呈陽性；或腦脊液經(jīng)鏡檢（印度墨汁或粘蛋白卡紅染色）發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)呈陽性。汁或粘蛋白卡紅染色）發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)呈陽性。3 3肺孢子菌：肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子肺孢子菌：肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。（二）真菌血癥（二）真菌血

4、癥 血液真菌培養(yǎng)呈霉菌（不包括曲霉菌屬和除馬尼非青霉的其他青血液真菌培養(yǎng)呈霉菌（不包括曲霉菌屬和除馬尼非青霉的其他青霉屬）、念珠菌或其他酵母菌陽性，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病霉屬）、念珠菌或其他酵母菌陽性，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。菌的感染。二、臨床診斷二、臨床診斷IFIIFIv至少符合至少符合1 1項(xiàng)宿主因素（見附錄項(xiàng)宿主因素（見附錄1 1）v且可能感染部位符合且可能感染部位符合1 1項(xiàng)主要（或項(xiàng)主要（或2 2項(xiàng)次要）項(xiàng)次要）臨床標(biāo)準(zhǔn)（見附錄臨床標(biāo)準(zhǔn)（見附錄2 2）v和和1 1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（見附錄項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（見附錄3 3）。）。v附錄附錄1 1 宿主因素：宿主因素：

5、（1 1）中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.53838或或360.50.5109/L109/L）；移植后至少）；移植后至少3 3個(gè)月或至停用免個(gè)月或至停用免疫抑制劑?？蛇x擇既往抗真菌治療有效的藥物，包括伊曲康疫抑制劑?？蛇x擇既往抗真菌治療有效的藥物，包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈或兩性霉素唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈或兩性霉素B B。二、經(jīng)驗(yàn)治療二、經(jīng)驗(yàn)治療IFIIFI的臨床表現(xiàn)無特異性且病原體檢出需要一定時(shí)間，故早的臨床表現(xiàn)無特異性且病原體檢出需要一定時(shí)間，故早期確診常較困難，而延誤治療常會(huì)增加患者的死亡率，因期確診常較困難，而延誤治療常會(huì)增加

6、患者的死亡率，因此經(jīng)驗(yàn)治療顯得尤其重要?；颊咴诿庖呷毕荨㈤L期應(yīng)用激此經(jīng)驗(yàn)治療顯得尤其重要?；颊咴诿庖呷毕?、長期應(yīng)用激素或免疫抑制劑治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治素或免疫抑制劑治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療療96h96h無效者，或者起初有效但無效者，或者起初有效但37d37d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時(shí)，可進(jìn)行抗真菌的經(jīng)驗(yàn)治療。尋找病因的同時(shí)，可進(jìn)行抗真菌的經(jīng)驗(yàn)治療。經(jīng)驗(yàn)治療一般選擇抗菌譜較廣的抗真菌藥物，如伊曲康唑、經(jīng)驗(yàn)治療一般選擇抗菌譜較廣的抗真菌藥物，如伊曲康唑、兩性霉素兩性霉素B B、卡泊芬凈、米卡芬凈及伏立康唑。由于近年來、卡泊芬凈、米卡芬凈及伏

7、立康唑。由于近年來血液惡性腫瘤及造血干細(xì)胞移植患者的血液惡性腫瘤及造血干細(xì)胞移植患者的IFIIFI中，曲霉菌和非中，曲霉菌和非白念珠菌感染的發(fā)生率明顯增高，而白念珠菌感染則有所白念珠菌感染的發(fā)生率明顯增高，而白念珠菌感染則有所下降，氟康唑已不適合作為經(jīng)驗(yàn)治療的可選藥物，而應(yīng)綜下降，氟康唑已不適合作為經(jīng)驗(yàn)治療的可選藥物，而應(yīng)綜合考慮藥物價(jià)值合考慮藥物價(jià)值/ /效能比及患者的具體情況選擇藥物。效能比及患者的具體情況選擇藥物。推薦經(jīng)驗(yàn)治療藥物：伊曲康唑、兩性霉素推薦經(jīng)驗(yàn)治療藥物：伊曲康唑、兩性霉素B B、卡泊芬凈、伏、卡泊芬凈、伏立康唑、米卡芬凈。立康唑、米卡芬凈。 三、搶先治療三、搶先治療搶先治療

8、多是指針對臨床診斷搶先治療多是指針對臨床診斷IFIIFI患者的治療，這患者的治療，這主要得益于真菌實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的完善和普及，主要得益于真菌實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的完善和普及，尤其是高分辨尤其是高分辨CTCT、GMGM試驗(yàn)和試驗(yàn)和G G試驗(yàn)的廣泛應(yīng)用，多試驗(yàn)的廣泛應(yīng)用，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為搶先治療較經(jīng)驗(yàn)性治療更為合理、有數(shù)學(xué)者認(rèn)為搶先治療較經(jīng)驗(yàn)性治療更為合理、有效，應(yīng)大力提倡推廣。其藥物應(yīng)依據(jù)推測的可能效，應(yīng)大力提倡推廣。其藥物應(yīng)依據(jù)推測的可能致病菌，綜合藥物價(jià)值致病菌，綜合藥物價(jià)值/ /效能比及病人的具體情況效能比及病人的具體情況選擇。在臨床診斷選擇。在臨床診斷IFIIFI的情況下，應(yīng)足量、足療程的情況下，

9、應(yīng)足量、足療程應(yīng)用抗真菌治療，以免疾病復(fù)發(fā)。應(yīng)用抗真菌治療，以免疾病復(fù)發(fā)。推薦搶先治療藥物：根據(jù)臨床推斷的致病菌種，推薦搶先治療藥物：根據(jù)臨床推斷的致病菌種，可選擇伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬可選擇伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素凈、兩性霉素B B和氟康唑。和氟康唑。 四、確診后治療 指針對確診指針對確診IFIIFI患者進(jìn)行的治療。由于確患者進(jìn)行的治療。由于確診后病原菌明確，可依據(jù)真菌種類、藥物抗診后病原菌明確，可依據(jù)真菌種類、藥物抗菌譜、價(jià)值菌譜、價(jià)值/ /效能比及病人的具體情況選擇用效能比及病人的具體情況選擇用藥。藥。一、念珠菌感染（念珠菌血癥和播散性念珠菌感染）一

10、、念珠菌感染（念珠菌血癥和播散性念珠菌感染）1 1念珠菌血癥：選用伊曲康唑靜脈注射液，或采用卡泊芬凈或米卡芬念珠菌血癥：選用伊曲康唑靜脈注射液，或采用卡泊芬凈或米卡芬凈。對于既往沒有進(jìn)行唑類藥物預(yù)防或確診為除克柔和光滑以外的凈。對于既往沒有進(jìn)行唑類藥物預(yù)防或確診為除克柔和光滑以外的念珠菌感染患者可選用氟康唑，對于病情進(jìn)展或確診為克柔或光滑念珠菌感染患者可選用氟康唑，對于病情進(jìn)展或確診為克柔或光滑念珠菌感染的患者應(yīng)選擇兩性霉素念珠菌感染的患者應(yīng)選擇兩性霉素B B或卡泊芬凈、米卡芬凈。對兩性或卡泊芬凈、米卡芬凈。對兩性霉素霉素B B反應(yīng)良好、中性粒細(xì)胞恢復(fù)的患者可改為伊曲康唑口服液治療。反應(yīng)良好、

11、中性粒細(xì)胞恢復(fù)的患者可改為伊曲康唑口服液治療。對兩性霉素對兩性霉素B B無效或無法耐受者，可改用兩性霉素?zé)o效或無法耐受者，可改用兩性霉素B B脂質(zhì)體或卡泊芬脂質(zhì)體或卡泊芬凈、米卡芬凈。凈、米卡芬凈。2 2肝脾念珠菌?。簩εR床穩(wěn)定、沒有中性粒細(xì)胞減少的患者使用伊曲肝脾念珠菌?。簩εR床穩(wěn)定、沒有中性粒細(xì)胞減少的患者使用伊曲康唑靜脈注射液。治療無效或不穩(wěn)定的患者，可選兩性霉素康唑靜脈注射液。治療無效或不穩(wěn)定的患者，可選兩性霉素B B、伏立、伏立康唑、或卡泊芬凈、或米卡芬凈。康唑、或卡泊芬凈、或米卡芬凈。3 3念珠菌性腦膜炎念珠菌性腦膜炎/ /膿腫：可選用伏立康唑、氟康唑或兩性霉素膿腫：可選用伏立康唑

12、、氟康唑或兩性霉素B B，加，加或不加或不加5-5-氟胞嘧啶，對于膿腫患者可手術(shù)干預(yù)。氟胞嘧啶，對于膿腫患者可手術(shù)干預(yù)。4 4泌尿生殖系統(tǒng)念珠菌?。阂燎颠蜢o脈注射液或氟康唑。治療無效泌尿生殖系統(tǒng)念珠菌病：伊曲康唑靜脈注射液或氟康唑。治療無效者可使用兩性霉素者可使用兩性霉素B B或卡泊芬凈、米卡芬凈。或卡泊芬凈、米卡芬凈。二、曲霉菌感染二、曲霉菌感染 確診曲霉菌感染可選擇兩性霉素確診曲霉菌感染可選擇兩性霉素B B，或伏立康唑、伊曲康唑、卡，或伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈治療。兩性霉素泊芬凈治療。兩性霉素B B是傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但與上述其他藥物相是傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但與上述其他藥物相比，存在較

13、大的腎毒性且耐受性較差，而伏立康唑、伊曲康唑、卡比，存在較大的腎毒性且耐受性較差，而伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈對曲霉菌感染具有和兩性霉素泊芬凈對曲霉菌感染具有和兩性霉素B B同等的療效，安全性和耐受性同等的療效，安全性和耐受性較兩性霉素較兩性霉素B B好。同時(shí)伊曲康唑和伏立康唑均有口服制劑，可用于序好。同時(shí)伊曲康唑和伏立康唑均有口服制劑，可用于序貫治療。也可根據(jù)患者病情選用米卡芬凈治療。貫治療。也可根據(jù)患者病情選用米卡芬凈治療。三、新型隱球菌感染三、新型隱球菌感染 隱球菌感染在血液病隱球菌感染在血液病/ /惡性腫瘤患者中較少發(fā)生，惡性腫瘤患者中較少發(fā)生，但可在但可在T T細(xì)胞缺陷或在接受細(xì)胞

14、缺陷或在接受CD4CD4淋巴細(xì)胞消耗性治療淋巴細(xì)胞消耗性治療后的患者中出現(xiàn)。隱球菌腦膜炎的治療建議聯(lián)合使后的患者中出現(xiàn)。隱球菌腦膜炎的治療建議聯(lián)合使用兩性霉素用兩性霉素B B和和5-5-氟胞嘧啶，癥狀控制后使用氟康唑氟胞嘧啶，癥狀控制后使用氟康唑進(jìn)行維持治療，療程長短應(yīng)當(dāng)考慮患者的個(gè)體免疫進(jìn)行維持治療，療程長短應(yīng)當(dāng)考慮患者的個(gè)體免疫狀態(tài)。兩性霉素狀態(tài)。兩性霉素B B聯(lián)合聯(lián)合5-5-氟胞嘧啶治療（包括聯(lián)合治氟胞嘧啶治療（包括聯(lián)合治療后單用氟康唑維持）較單藥治療有明顯優(yōu)勢，如療后單用氟康唑維持）較單藥治療有明顯優(yōu)勢，如果聯(lián)合治療無效，可單用氟康唑果聯(lián)合治療無效，可單用氟康唑800mg/d800mg

15、/d或更高劑或更高劑量。如果患者無法耐受初始聯(lián)合治療，可選用兩性量。如果患者無法耐受初始聯(lián)合治療，可選用兩性霉素霉素B B脂質(zhì)體。脂質(zhì)體。四、毛霉菌感染四、毛霉菌感染 毛霉菌感染的藥物治療應(yīng)選擇兩性霉素毛霉菌感染的藥物治療應(yīng)選擇兩性霉素B B，若，若累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或鼻竇，可考慮手術(shù)干預(yù)以降低累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或鼻竇，可考慮手術(shù)干預(yù)以降低病死率。病死率。五、肺孢子菌肺炎五、肺孢子菌肺炎 可選擇復(fù)方磺胺甲唑等，療程為可選擇復(fù)方磺胺甲唑等，療程為2 2周或更長；周或更長；在艾滋病患者需同時(shí)用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。在在艾滋病患者需同時(shí)用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。在CD4CD4T T細(xì)胞恢復(fù)至細(xì)胞恢復(fù)至0.

16、350.35109/L109/L前，繼續(xù)用前，繼續(xù)用SMZcoSMZco預(yù)防復(fù)發(fā)。如不能口服預(yù)防復(fù)發(fā)。如不能口服SMZcoSMZco可用靜脈注射，如對可用靜脈注射，如對磺胺過敏可用噴他脒，也可選用卡泊芬凈。肺孢子磺胺過敏可用噴他脒，也可選用卡泊芬凈。肺孢子菌肺炎的療程常為菌肺炎的療程常為2323周，評估周，評估SMZcoSMZco無效常需要觀無效常需要觀察察4848天才能判斷。天才能判斷。六、手術(shù)干預(yù)六、手術(shù)干預(yù) 下列情況可能需要手術(shù)干預(yù)：（下列情況可能需要手術(shù)干預(yù)：（1 1）急性咯血，）急性咯血，（2 2）為了獲得組織學(xué)診斷，（）為了獲得組織學(xué)診斷，（3 3）預(yù)防已有累及血）預(yù)防已有累及血管

17、的真菌病灶出血，（管的真菌病灶出血，（4 4）去除殘留病灶以防再次化）去除殘留病灶以防再次化療或造血干細(xì)胞移植后疾病復(fù)發(fā)。療或造血干細(xì)胞移植后疾病復(fù)發(fā)。五、聯(lián)合治療 一般一般IFIIFI多采用單藥治療，而近年來由于（多采用單藥治療，而近年來由于（1 1）單藥標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不能耐受，（單藥標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不能耐受，（2 2）多部位、多株）多部位、多株耐藥真菌感染的增多，（耐藥真菌感染的增多，（3 3）為擴(kuò)大經(jīng)驗(yàn)性治療中抗）為擴(kuò)大經(jīng)驗(yàn)性治療中抗真菌譜的覆蓋范圍并增強(qiáng)療效，聯(lián)合治療方案的應(yīng)用真菌譜的覆蓋范圍并增強(qiáng)療效，聯(lián)合治療方案的應(yīng)用也逐漸增多。較為合理的方案有兩性霉素也逐漸增多。較為合理的方案有兩

18、性霉素B B與與5 5氟胞嘧氟胞嘧啶或棘白菌素類的聯(lián)合、唑類與棘白菌素類的聯(lián)合。啶或棘白菌素類的聯(lián)合、唑類與棘白菌素類的聯(lián)合。由于目前聯(lián)合治療多基于體外和動(dòng)物試驗(yàn)，且缺乏藥由于目前聯(lián)合治療多基于體外和動(dòng)物試驗(yàn)，且缺乏藥代動(dòng)力學(xué)資料和強(qiáng)有力的臨床資料，因此對于聯(lián)合治代動(dòng)力學(xué)資料和強(qiáng)有力的臨床資料，因此對于聯(lián)合治療尚存在許多爭議，包括藥物組合的不確定、療程的療尚存在許多爭議，包括藥物組合的不確定、療程的不確定以及適應(yīng)指征的不確定等。不確定以及適應(yīng)指征的不確定等。六、抗真菌治療療程六、抗真菌治療療程 目前對目前對IFIIFI的療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多認(rèn)的療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多認(rèn)為應(yīng)抗真菌治療至患者癥狀、體

19、征消失后，為應(yīng)抗真菌治療至患者癥狀、體征消失后，對于真菌血癥患者，一般治療大約對于真菌血癥患者，一般治療大約2 23 3周；周；對于確診或臨床診斷對于確診或臨床診斷IFIIFI的患者常需治療數(shù)月。的患者常需治療數(shù)月。 療效評判 抗真菌治療的總體評判標(biāo)準(zhǔn)抗真菌治療的總體評判標(biāo)準(zhǔn)（一）有效（一）有效（successsuccess）1. 1. 完全緩解（完全緩解（complete responsecomplete response，CRCR）：患者在觀察期內(nèi)存活，）：患者在觀察期內(nèi)存活，IFI IFI 相相關(guān)的癥狀和體征、影像學(xué)異常全部消失，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除。關(guān)的癥狀和體征、影像學(xué)異常全部消失，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除。對于侵襲性念珠菌病對于侵襲性念珠菌病/ /念珠菌血癥的患者，觀察期為治療開始后至少念珠菌血癥的患者，觀察期為治療開始后至少4 4周；周；而侵襲性霉菌病則為初始治療后而侵襲性霉菌病則為初始治療后6 6周，若初始治療無效而換用其他藥物周，若初始治療無效而換用其他藥物進(jìn)行挽救治療（進(jìn)行挽救治療（salvage therapysalvage therapy）則應(yīng)觀察至）則應(yīng)觀察至1212周。周。2. 2. 部分緩解（部分緩解（partial responsepartial response，PRP