1、附件已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）二二0年四月目錄、概念和適用范圍、臨床變更分類(lèi)一）重大變更二）中等變更.5三）微小變更.6三、臨床變更程序一）補(bǔ)充申請(qǐng)二）備案管理三）其它.8四、臨床變更技術(shù)要求（一）變更研究技術(shù)考慮 9（二）變更申報(bào)資料要求 10參考文獻(xiàn) 11著者12、概念和適用范圍已上市藥品臨床變更是指， 藥品獲準(zhǔn)上市后， 藥品上市許可 持有人出于臨床安全有效使用藥品的需要， 對(duì)藥品的適應(yīng)癥、 用 法用量、藥品說(shuō)明書(shū)安全性?xún)?nèi)容、 藥物警戒計(jì)劃、 說(shuō)明書(shū)中行政 管理信息、 藥品標(biāo)簽信息等事項(xiàng)進(jìn)行的變更。 藥品上市后臨床變 更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分。本指導(dǎo)原則明確了

2、藥品上市后發(fā)生的可能影響其安全性、 有 效性、 臨床安全有效使用相關(guān)的臨床變更的分類(lèi)、 申報(bào)程序及相 應(yīng)技術(shù)要求， 旨在為上市許可持有人開(kāi)展藥品上市后臨床變更相 關(guān)研究并提出臨床變更申請(qǐng)， 為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行相關(guān)受 理、審評(píng)和審批提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。 對(duì)于已上市藥品增加新的 適應(yīng)癥、改變給藥途徑等需按照新藥臨床試驗(yàn)和新藥上市申請(qǐng)通 道進(jìn)行申報(bào)和審評(píng)審批。本指導(dǎo)原則主要適用于化學(xué)藥品和生物制品。二、臨床變更分類(lèi)根據(jù)變更對(duì)藥品安全性、 有效性及對(duì)臨床安全有效使用產(chǎn)生 的影響程度和風(fēng)險(xiǎn)高低， 將臨床相關(guān)變更分為重大變更、 中等變 更和微小變更三種類(lèi)型，具體如下：（一）重大變更 藥品安全性和有效

3、性信息的變更屬于重大變更， 是指與用藥 人群、安全性、有效性、 給藥劑量和給藥方法相關(guān)的變更， 例如：用藥人群變更，給藥劑量超過(guò)或低于已批準(zhǔn)的用法用量范 圍，聯(lián)合用藥信息的變更等。 此類(lèi)變更將直接影響藥品的臨床使 用，應(yīng)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和 /或相關(guān)非臨床研究數(shù)據(jù)的支持，需要 申報(bào)并經(jīng)過(guò)審評(píng)、 審批后執(zhí)行。 此類(lèi)變更應(yīng)同時(shí)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn) 行相應(yīng)修訂。臨床重大變更主要包括以下情形：1. 已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的變更（ 1）適用人群的變更，例如：在成人的基礎(chǔ)上擴(kuò)展至兒童 等適用人群年齡范圍擴(kuò)大的情形。（ 2）基于臨床研究證實(shí)有效性證據(jù)不足，或發(fā)現(xiàn)重大安全 性問(wèn)題需要對(duì)適應(yīng)癥加以限定或刪除等。2. 用法用量的變更

4、， 包括推薦用藥劑量和 /或給藥方案的變更 等，變更后的給藥劑量超過(guò)或低于已批準(zhǔn)的用法用量范圍。3. 特殊人群用藥信息的變更， 例如：孕婦及哺乳期婦女用藥、 兒童用藥、老年用藥信息的變更； 增加肝功能損害、 腎功能損害 患者用藥信息；增加免疫功能不全患者用藥信息等。4. 聯(lián)合用藥信息的變更，例如：增加與其他藥物聯(lián)合使用相 關(guān)的信息（藥物相互作用） 等。對(duì)于聯(lián)合用藥治療某種疾病的情 形應(yīng)按新適應(yīng)癥管理。5. 增加新規(guī)格，新規(guī)格的藥物含量未在已批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)的用法 用量范圍內(nèi)。6. 現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)管理措施的變更，例如： （ 1）因安全性原因刪除 已獲得批準(zhǔn)的某種給藥途徑或規(guī)格； （ 2）刪減禁忌項(xiàng)內(nèi)容 （例

5、如： 孕婦的使用等） ；（3）將禁忌改為注意事項(xiàng)。7. 增加國(guó)內(nèi)同品種已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥或刪減已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。8. 其他：與藥品臨床安全有效使用相關(guān)的其他重大變更。（二）中等變更藥品說(shuō)明書(shū)信息變更屬于中等變更， 是指可能改善已批準(zhǔn)適 應(yīng)癥人群用藥風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的變更。 此類(lèi)變更可能 會(huì)影響臨床安全有效使用， 通常需要大規(guī)模藥物警戒 （上市后安 全性警戒）數(shù)據(jù)支持， 應(yīng)遞交藥品說(shuō)明書(shū)信息變更補(bǔ)充申請(qǐng)， 并 經(jīng)申報(bào)、審評(píng)、審批后方可執(zhí)行。對(duì)于需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或非臨床研究數(shù)據(jù)支持變更的情形， 應(yīng)歸為重大變更，而非藥品說(shuō)明書(shū)信息變更。臨床中等變更主要包括以下情形：1. 規(guī)范已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的文字表述

6、，以避免理解錯(cuò)誤。變更不 應(yīng)涉及適應(yīng)癥人群范圍的擴(kuò)大或縮小。2. 修訂【不良反應(yīng)】 。例如：增加或刪減不良反應(yīng)信息；修 訂已知不良反應(yīng)的發(fā)生頻率等。3. 修訂【警告】 、【禁忌】。例如：定義一個(gè)處于高風(fēng)險(xiǎn)的特 定亞組人群（例如：伴隨某種疾病的患者或合并用藥人群， 或特 定年齡組患者） 。這些變更也包括明確風(fēng)險(xiǎn)管理措施（例如：確4. 修訂【注意事項(xiàng)】 、【藥物相互作用】 、【藥物過(guò)量】 、【臨床 試驗(yàn)】、【藥理毒理】 ，以指導(dǎo)臨床安全用藥。5. 修訂藥品使用說(shuō)明，包括用藥準(zhǔn)備、配藥方法等，以?xún)?yōu)化 藥品的安全使用。（三）微小變更藥品說(shuō)明書(shū)行政管理信息變更屬于微小變更， 是指預(yù)期不會(huì) 改變藥品使用安

7、全性和有效性信息的變更。 多數(shù)情況下， 此類(lèi)變 更不需要申報(bào)和審評(píng)審批， 可報(bào)送相關(guān)管理部門(mén)備案。 在某些情 況下，可能需要向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申報(bào)和經(jīng)過(guò)審評(píng)審批后， 提供相關(guān)批準(zhǔn)文件支持其備案。臨床微小變更包括以下情形：1. 根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)文件所做的變更，如更改藥品名稱(chēng)或 商品名稱(chēng)等。2. 更改上市許可持有人和 /或生產(chǎn)企業(yè)的名稱(chēng) （例如， 因合并 而更改名稱(chēng)，主體未變更） 。3. 按國(guó)家局公告要求統(tǒng)一修訂的說(shuō)明書(shū)安全性信息等。4. 參照原研新藥 / 參比制劑最新批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)， 對(duì)仿制藥品說(shuō)明 書(shū)中安全性信息進(jìn)行的變更。5. 根據(jù)已批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改包裝標(biāo)簽。6. 更新上市許可持有人

8、的聯(lián)系信息（例如：客戶(hù)服務(wù)電話號(hào)碼、網(wǎng)站地址）的名稱(chēng)7. 對(duì)產(chǎn)品標(biāo)簽信息項(xiàng)的布局進(jìn)行微小更改，而不改變說(shuō)明書(shū) 的內(nèi)容。三、臨床變更程序 對(duì)于已上市藥品的臨床變更， 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)變更 分類(lèi)的不同制定相應(yīng)的申報(bào)、 審評(píng)和審批程序。 藥品上市許可持 有人應(yīng)根據(jù)變更的情形確定變更分類(lèi)， 并按相關(guān)程序進(jìn)行申報(bào)或 備案，申請(qǐng)時(shí)應(yīng)在申請(qǐng)表中明確變更分類(lèi)和主要變更內(nèi)容。（一）補(bǔ)充申請(qǐng) 對(duì)于已上市藥品臨床重大變更和中等變更， 上市許可持有 人須在實(shí)施變更前， 向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出補(bǔ)充申請(qǐng)， 說(shuō) 明變更事項(xiàng)及依據(jù)， 在獲得批準(zhǔn)后方可對(duì)已上市藥品進(jìn)行相應(yīng) 變更。上市許可持有人應(yīng)根據(jù)變更的不同情形開(kāi)展相

9、應(yīng)研究，通 常，用于支持重大變更和中等變更的研究?jī)?nèi)容不同， 需采用不同 的申報(bào)程序。具體包括：1. 重大變更，對(duì)藥品安全有效使用產(chǎn)生的影響及風(fēng)險(xiǎn)程度較 高，通常需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)并實(shí)施的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或非臨床研究數(shù)據(jù)支持。 上市許可持有人在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前， 應(yīng)提出補(bǔ)充申請(qǐng) 進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 在獲得批準(zhǔn)后方可開(kāi)展臨床試驗(yàn)。 上市許可持有 人完成臨床試驗(yàn)并經(jīng)評(píng)估認(rèn)為試驗(yàn)數(shù)據(jù)可支持相應(yīng)變更時(shí)， 可向 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局遞交補(bǔ)充申請(qǐng)。2. 中等變更，對(duì)藥品安全有效使用產(chǎn)生一定影響，通常需要 藥品上市后藥物警戒（安全性警戒） 數(shù)據(jù)支持。上市許可持有人 應(yīng)在對(duì)藥物警戒數(shù)據(jù)充分評(píng)估論證后遞交補(bǔ)充申請(qǐng)， 藥品說(shuō)明書(shū)

10、 信息經(jīng)審評(píng)審批后執(zhí)行。（二）備案管理微小變更， 多數(shù)情形預(yù)期不會(huì)影響藥品安全有效使用， 可按 備案管理。 上市許可持有人應(yīng)提供用于支持備案的證明性文件等 申報(bào)資料。（三）其它1. 多種情形臨床變更同時(shí)申報(bào)，應(yīng)按其中最高類(lèi)型變更的程 序要求進(jìn)行申請(qǐng)和審評(píng)審批。2. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審評(píng)發(fā)現(xiàn)上市許可持有人所申報(bào)的 變更類(lèi)型與實(shí)際不符時(shí)， 可予以退回， 上市許可持有人應(yīng)重新遞 交符合實(shí)際變更類(lèi)型的申請(qǐng)。四、臨床變更技術(shù)要求 上市許可持有人在申請(qǐng)藥品上市后臨床變更前， 應(yīng)首先評(píng)估 變更對(duì)藥品安全性、 有效性、 臨床安全有效使用等各方面的潛在 影響。對(duì)于存在潛在影響的， 應(yīng)針對(duì)性開(kāi)展相關(guān)研究， 在獲

11、得研 究數(shù)據(jù)并經(jīng)評(píng)估認(rèn)為可支持相關(guān)變更的前提下， 提出申請(qǐng)并遞交 支持性技術(shù)資料。 對(duì)于不存在影響的， 可進(jìn)行備案并遞交相關(guān)支持性資料。（一）變更研究技術(shù)考慮 臨床變更是否需要開(kāi)展研究以及研究的程度取決于變更對(duì) 藥品安全性、 有效性及臨床安全有效使用的潛在影響。 不同類(lèi)型 的臨床變更研究技術(shù)考慮應(yīng)具體問(wèn)題具體分析。 鼓勵(lì)上市許可持 有人就支持重大變更所需的臨床和 /或非臨床數(shù)據(jù)的充分性與國(guó) 家藥品監(jiān)督管理局事先進(jìn)行溝通交流。通常，對(duì)于臨床重大變更，所需支持性非臨床和/或臨床安全性和有效性研究的類(lèi)型和范圍應(yīng)基于變更相關(guān)的獲益 / 風(fēng)險(xiǎn)評(píng) 估、藥品特征、已批準(zhǔn)適應(yīng)癥特點(diǎn)（發(fā)病率、死亡率、急性或慢

12、性疾病、當(dāng)前疾病治療的可及性等） 、安全性因素等方面綜合評(píng) 估后確定。例如：對(duì)于已批準(zhǔn)適應(yīng)癥由成人擴(kuò)大至兒童人群， 應(yīng) 遵循兒科用藥研究相關(guān)指南要求開(kāi)展必要的非臨床和/或臨床研究，同時(shí)考慮適應(yīng)癥特點(diǎn)等因素； 對(duì)于用法用量的變更，應(yīng)在評(píng) 估已有劑量相關(guān)安全有效性數(shù)據(jù)并確保受試者安全的基礎(chǔ)上， 開(kāi) 展變更前后不同用法用量下的安全有效性對(duì)比研究； 對(duì)于現(xiàn)有風(fēng) 險(xiǎn)管理措施的變更， 可能需要已有臨床試驗(yàn)、 上市后觀察性研究 或大規(guī)模上市后安全性數(shù)據(jù)以獲得支持性證據(jù)等。 對(duì)于臨床中等 變更，通常需要提供藥物警戒報(bào)告 （即定期安全性更新報(bào)告） 和 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果以支持說(shuō)明書(shū)相關(guān)安全性信息的變更。 對(duì)于臨床微

13、小變更，通常需要提供支持性證明性文件。上市許可持有人應(yīng)根據(jù)臨床變更種類(lèi)和程度， 參照國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)發(fā)布的相關(guān)藥理毒理和臨床技術(shù)指導(dǎo)原則針對(duì)性 開(kāi)展研究。 例如： 上市許可持有人擬變更藥品的藥物相互作用信 息，應(yīng)參照藥物相互作用研究指導(dǎo)原則開(kāi)展針對(duì)性研究等。（二）變更申報(bào)資料要求1.重大變更（1）變更內(nèi)容及變更理由。（ 2）變更相關(guān)研究總結(jié)。應(yīng)提供用于評(píng)估變更對(duì)藥品有效 性和 /或安全性影響的主要研究方法及完成的研究情況。（ 3）與變更相關(guān)的非臨床研究資料和必要的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資 料。（ 4 ）與變更相關(guān)的藥品臨床試驗(yàn)資料，包括綜述資料，臨 床試驗(yàn)計(jì)劃和方案、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、 臨床研究報(bào)告等；

14、臨床研究 報(bào)告中應(yīng)對(duì)臨床測(cè)定方法（SOP）和驗(yàn)證情況進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。（ 5 ）原批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽實(shí)樣，申請(qǐng)變更的說(shuō)明書(shū)和 包裝標(biāo)簽樣稿、修訂說(shuō)明、修訂前后對(duì)比表。（ 6）藥物警戒計(jì)劃，針對(duì)變更內(nèi)容及研究數(shù)據(jù)確定是否需 要制定并提供相關(guān)藥物警戒計(jì)劃（除說(shuō)明書(shū)信息外） 。2.中等變更（ 1 ）變更內(nèi)容及變更理由。（ 2）藥物警戒報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。3）申請(qǐng)變更的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽樣稿，原批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽實(shí)樣、修訂說(shuō)明、修訂前后對(duì)比表。3. 微小變更（1）變更內(nèi)容及變更理由。（2）支持變更的證明性文件。（ 3）申請(qǐng)變更的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽樣稿、原批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)和 標(biāo)簽實(shí)樣、修訂說(shuō)明、修訂前后對(duì)比表。參

15、考文獻(xiàn)1. Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved biotherapeutic products Proposed guidelines. WHO/PAC for BTPs_DRAFT/3, Oct 2016.2. Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Cente

16、r for Drug Evaluation and Research （CDER）, April 2004, CMC.3. Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation （EC） No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the