1、卵巢過度刺激綜合征的發(fā)育機制和防治- 病理生理學    摘要本文評價了卵巢過度刺激綜合征（ oHSS）的高危因素。認為，年齡35歲，多囊卵巢及使用人絨毛膜促性腺激素（ hCG）促排卵或維持黃體可明顯增加 oHSS的危險性，卵巢腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活及卵巢自分泌炎性細胞因子和血管滲透因子在 oHSS發(fā)病中具有重要作用。 oHSS的臨床特征是特發(fā)性卵巢囊性增大，血管通透性增加，導致腹水及水電解質(zhì)平衡失調(diào)。在體外受精（ iVF）和促排卵過程中，應嚴密監(jiān)護血清雌二醇（ e2）和卵巢形態(tài)學改變，高危 oHSS應給予預防措施，治療仍以對癥為主。卵巢過度刺激綜合征（

2、 ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）是輔助生殖的主要并發(fā)癥，嚴重者可危及生命。文獻報道，在促排卵治療和 iVF過程中， oHSS的發(fā)生率為1%14%，重度為0.52%1-3。隨著對 oHSS發(fā)病機制研究的深入，本征的防治亦有所進展。一、高危因素在卵泡刺激治療過程中，均有可能發(fā)生 oHSS。研究認為1-5， oHSS的高危因素有：卵巢對促排卵藥物高度敏感，即高敏卵巢。使用 hCG促排卵或維持妊娠黃體。早孕期內(nèi)源性 hCG分泌。既往有 oHSS史。高敏卵巢多見于年輕婦女（35歲和多囊卵巢綜合征（ pCOS）者。最近， fulghesu等的研究表明6，高

3、胰島素血癥 pCOS者 oHSS的危險性極大，他們比較了用促卵泡成熟激素（ fSH）治療的 pCOS病例，發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥的 oHSS發(fā)病率明顯高于對照組（64.5%對23.8%， p0.05），兩組的卵巢反應指標亦見明顯差異，高胰島素血癥組卵巢增長速度及未成熟卵泡數(shù)量均高于對照組（ p0.05）；排卵期血漿 e2水平也以高胰島組為高（ p0.05）。作者認為，胰島素對 fSH可能具有協(xié)同作用，使卵巢對 fSH的敏感性提高。在 iVF過程中， hCG常用于促卵泡成熟和促排卵，與內(nèi)源性黃體生成激素（ lH）比較， hCG更易導致 oHSS，其原因在于： hCG制劑半衰期較長，可產(chǎn)生排卵后的后續(xù)作

4、用。 hCG制劑對 lH受體的親和力較內(nèi)源性 lH強。 hCG制劑同時具有 lH和 fSH樣作用，可持續(xù)刺激卵巢和促顆粒細胞黃素化。除此之外，早孕期內(nèi)源性 hCG或使用外源性 hCG維持妊娠黃體均可加劇 oHSS的病情1，7。臨床也觀察到，在 iVF或促排卵治療過程中，妊娠成功者中重度 oHSS的危險性更高。這一點在 sauer的報道中也得以充分說明8，他們研究了卵子供體者 oHSS發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)在人絕經(jīng)期促性腺激素（ hMG）和 hCG促排卵的連續(xù)400個周期中，盡管血清 e2水平超過 oHSS的危險值，但是，取卵后無1例發(fā)生重度 oHSS。作者認為，這可能與缺乏內(nèi)源性 hCG有關。二、發(fā)病

5、機理oHSS的主要病理特征是全身毛細血管增生和通透性增加，這種現(xiàn)象尤見于卵巢組織；從而，導致體液滲出，血液濃縮，水電解質(zhì)平衡失調(diào)。目前認為，這種血管病理改變的機制可能與多種炎性介質(zhì)和炎性細胞因子有關。（一）卵巢腎素原-腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活研究表明1，9。 oHSS者血漿腎素原和腎素水平均升高，并且與其病情嚴重程度顯著相關；還發(fā)現(xiàn) lH和 hCG等均可激活該系統(tǒng)，促進血管緊張素-轉(zhuǎn)化為血管緊張素-。 eldor等的研究進一步證明這一點10，他們發(fā)現(xiàn)， oHSS患者腹水和卵泡液中腎素原水平較血漿高5倍（165對22mg/ml h和2686對490ng/ml hr）。（四）凝血功能亢進臨床觀察表

6、明， oHSS者存凝血系統(tǒng)亢進及血小板活化現(xiàn)象。血小板聚集和活化可釋放前列腺素、組織胺、5羥色胺等炎性介質(zhì)，導致血管擴張，通透性增加，血液濃縮，進而還可導致血栓形成1。最近， balasch等15對9例重度 oHSS患者的血液組織因子情況做了研究，發(fā)現(xiàn)，患者血漿血栓素及纖維素水平均顯著高于對照組（ p0.01， oHSS病情緩解后，其值可以恢復正常水平；另外，作者還用流式細胞技術分析了外周血單核細胞組織因子的表達情況，發(fā)現(xiàn) oHSS者組織因子陽性單核細胞比率較對照組顯著升高（40.9%±7.6%對8.0%±3.1%， p0.01）； oHSS控制后，其值即降至正常（8.0%

7、±2.4%）。作者認為，血單核細胞可表達大量組織因子，激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)級聯(lián)反應，這可能與 oHSS者發(fā)生血栓栓塞現(xiàn)象有關。（五） e2Wada等16認為，血清 e2水平僅僅是卵巢的反應指標，并非 oHSS的直接致病因素；他們發(fā)現(xiàn)1例17，20-碳鏈酶缺乏病例，卵巢經(jīng)刺激后僅能產(chǎn)生微量的 e2，但發(fā)展為 oHSS。這說明 e2在 oHSS發(fā)病中并不起決定作用。三、預防措施oHSS是醫(yī)源性疾病。血清 e2和卵巢形態(tài)學變化可以反映卵巢的刺激程度；血清 e211010 pmol/ml（3000pg/ml）、卵泡數(shù)20是卵巢過度刺激閾值指標；故而，在輔助生殖過程中應嚴密監(jiān)測卵巢的反應情況。 b

8、rinsden等1認為，行 iVF或配子輸卵管內(nèi)移植（ gIFT）者，血清 e211010 pmol/ml（3000pg/ml），直徑12mm的卵泡數(shù)20個是 oHSS危險的閾值指標，超過此閾值， oHSS的危險性明顯增加。血清 e211010 pmol/ml（3000pg/ml）、無 oHSS表現(xiàn)者，可直接作胚胎移植。 e2在550511010pmol/m（15003000pg/ml）移植胚泡后需作黃體支持時，宜選用黃體酮。血清 e220185pmol/ml（5500pg/ml）、總卵泡數(shù)40者禁用 hCG促排卵，此時可以使用促性腺激素釋放激素（ gnRH）拮抗劑抑制卵巢過度刺激反應，待其恢

9、復正常，再以小劑量促性腺激素作卵巢刺激。血清 e2在1101018350 pmol/ml（30005000pg/ml），卵泡數(shù)在2040之間的病例，仍可用 hCG，但宜采用胚泡泠凍，暫不作新鮮胚泡移植，這樣可以避免輕度 oHSS加劇。新近， thtinen等5對23例 oHSS高危病例作了胚泡冷凍處理，結果僅2例發(fā)生 oHSS，1例為輕度，另1例為重度，凍融胚泡移植成功率也較高，達22.7%。 isik等17前瞻研究了白蛋白的作用，他們在采卵前給患者輸注白蛋白10g，結果治療組未見中重度 oHSS，而對照組有重度1例、中度4例（ p0.05。 shaker等18則比較了凍融胚泡移植和白蛋白的預

10、防效果，他們將26例高危 oHSS病例分成兩組，各13例， a組作凍融胚泡移植； b組在采卵時輸注人體白蛋白40g,5d后重復一次，然后作新鮮胚泡移植，結果發(fā)生輕度 oHSS， a組10例， b組9例（ p0.05，兩組均無中重度 oHSS發(fā)生。上述資料表明，凍融胚泡移植和白蛋白輸注均有預防 oHSS的作用.Mochtar等5將176例經(jīng)促性腺性激素釋放激素（ gnRH）拮抗劑+hCG促排卵、作 iVF胚泡移植后的病例分成兩組， a組89例陰道放置黃體酮， b組87例陰道放置 hCG加黃體酮；對照結果， a組妊娠率為26%， b組為15%（ oR=0.49，95%CI=0,181.3）,血清

11、e2值 b組高于 a組（ p0.001）， oHSS的發(fā)生率也以 b組為高，作者認為，陰道放置黃體酮既可維持妊娠黃體，又可減低 oHSS的發(fā)生。 lewit認為19，對于 hCG促排卵有重度 oHSS史的患者，可以有 gnRH類似物取代 hCG作促排卵治療，他們對16例有重度 oHSS史病人作了自身對照觀察，結果使用 gnRH類似物后無1例發(fā)生重度 oHSS，妊娠率與使用 hCG促排卵相似。四、中重度 oHSS的治療疑有 oHSS者應作全血細胞分析，肝腎功能檢測、水電解質(zhì)測定、盆腔超聲檢查及體重測量。 oHSS可表現(xiàn)為血球壓積和白細胞升高，低鈉、低蛋白血癥，超聲可見有卵巢增大、卵泡或黃素囊腫、

12、盆腔積液，體重增加等。輕度 oHSS一般不需特殊處理，多數(shù)病人可在1周內(nèi)恢復，但應作門診監(jiān)護，有加劇危險者，應繼續(xù)觀察46d。中度 oHSS可有明顯的惡心嘔吐、腹部脹悶不適、腹痛，甚至出現(xiàn)呼吸困難，盆腔檢查可解及痛性增大的卵巢，超聲見有多囊卵巢（5cm）和中等量盆腹腔積液，治療以休息和補液為主。多數(shù)病例采卵或人工授精后1周內(nèi)病情緩解，門診監(jiān)護病情加重者應住院治療。重度 oHSS者可見顯著體液丟失，腹腔或胸腔積液，出現(xiàn)低血容量休克，少尿，水電解質(zhì)平衡失調(diào)，卵巢增大可達臍以上。極重病例可因大量腹水、胸水、心包積液發(fā)生急性呼吸窘迫，也可并發(fā)肝腎功能衰竭和血栓形成等并發(fā)癥。血球壓積45%、白細胞15&

13、#215;109/L，大量腹水，少尿，輕度肝腎功能障礙即可診斷為重度 oHSS。血球壓積55%、白細胞25×109/L，巨量腹水、腎衰、血栓現(xiàn)象、成人呼吸窘迫綜合征提示病情極其嚴重。糾正血容量和血液濃縮是治療 oHSS的關健，晶體補液不能維持體液平衡時，應選用白蛋白（50%）或其它血漿成分，每日記錄體液進出量，也可用中心靜脈壓監(jiān)測體液平衡。 oHSS血栓形成并不多見，有異常表現(xiàn)時，應鼓勵病人活動下肢，必要時使用肝素（5000IU2次/d），避免使用利尿劑。大量腹水或胸腔積液導致呼吸窘迫者，可在超聲指導下作腹穿或胸穿放水。多數(shù)病例在黃體中期后，病情可減輕，完全緩解要到下次月經(jīng)后，妊娠成

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