1、2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理臨床藥理翟云鵬翟云鵬藥理第一頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1.1.藥物藥物(yow)(yow)發(fā)展簡(jiǎn)發(fā)展簡(jiǎn)史史 1829年-發(fā)現(xiàn)(fxin)柳樹皮有解熱作用簡(jiǎn)史簡(jiǎn)史藥理一、概述(i sh) 1899年-阿司匹林用于臨床 （aspirin） 1897年-合成乙酰水楊酸鈉第二頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1 1、水楊酸類：、水楊酸類：乙酰水楊酸2 2、苯胺類：、苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚 3 3、吡唑酮類：、吡唑酮類：保泰松4 4、其它、其它(qt)(qt)抗炎有機(jī)酸類：抗炎有機(jī)酸類：消炎痛（吲哚美辛）、

2、甲滅酸、氯滅酸、布洛芬、雙氯芬酸2.2.常用常用(chn yn)(chn yn)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：按化學(xué)(huxu)結(jié)構(gòu)(幾無抗炎作用)( aspirin )( (幾無抗炎作用幾無抗炎作用) )第三頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥二、分二、分 類類 選擇性的環(huán)氧酶抑制(yzh)藥第四頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥三、作用三、作用(zuyng)(zuyng)機(jī)制機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛(zhn tn)(zhn tn)抗炎藥，又稱為非甾體抗炎抗炎藥，又稱為非甾體抗炎藥藥 nonsteroidal anti-inflammatory d

3、rugs NSAIDnonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID 本類藥物抑制環(huán)氧酶的活性，從而本類藥物抑制環(huán)氧酶的活性，從而(cng r)抑抑制了體內(nèi)前列腺素制了體內(nèi)前列腺素 (prostaglandin，PG) 的的生物合成。生物合成。不同于作用于受體的前幾類藥物藥理第五頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抑抑 制制PGPG的生物活性及的生物活性及其代謝其代謝(dixi)(dixi)的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)膜磷脂膜磷脂(ln zh)花生花生(hu shn)四烯酸四烯酸 LT白三烯白三烯PGI2PGF2PGE2TXA2前列環(huán)素前列環(huán)素 合成酶合

4、成酶(血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮)前列腺素前列腺素合成酶合成酶血栓素血栓素合成酶合成酶(血小板血小板)收縮支氣管收縮支氣管白細(xì)胞趨化白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥誘發(fā)炎癥抑制血小板凝集擴(kuò)張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴(kuò)張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥誘發(fā)炎癥保護(hù)胃黏膜保護(hù)胃黏膜促進(jìn)血小 板聚集收縮血管磷脂酶磷脂酶A A2 2甾體甾體抗炎藥抗炎藥非甾體非甾體抗炎藥抗炎藥環(huán)氧酶環(huán)氧酶脂氧酶脂氧酶抑抑 制制藥理第六頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥具體具體(jt)作用機(jī)制作用機(jī)制通過通過(tnggu)(tnggu)抑制環(huán)氧酶抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase, COX) (cyclo-ox

5、ygenase, COX) 而抑制而抑制PGPG的合成的合成COX-1COX-1COX-2COX-2藥理第七頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 結(jié)構(gòu)型 誘導(dǎo)型誘導(dǎo)型 生成生成 固有的，存在于 誘導(dǎo)誘導(dǎo)(yudo)(yudo)產(chǎn)生，存在產(chǎn)生，存在 正常組織中 于受損傷的組織中于受損傷的組織中功能功能 穩(wěn)定細(xì)胞功能， 具有強(qiáng)的致炎、具有強(qiáng)的致炎、 保護(hù)細(xì)胞 致痛作用致痛作用抑制抑制 不良反應(yīng) 治療作用治療作用COX-1 COX-1 和和 COX-2COX-2的特性的特性(txng)(txng)比較比較第八頁，共四十二頁。2022

6、年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥四、共同四、共同(gngtng)作用作用 Antipyretic effect 解熱作用(zuyng) Analgesic effect 鎮(zhèn)痛作用 An anti-inflammatory action 抗炎抗風(fēng)濕作用藥理第九頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 1 . Antipyretic effect :發(fā)熱發(fā)熱(f r)(f r)機(jī)制機(jī)制（ PG 基礎(chǔ)）: :體溫調(diào)節(jié)(tioji)中樞使體溫調(diào)節(jié)(tioji)點(diǎn) （37 ）體溫體溫(twn)(twn) 藥理致熱源 中樞PG 產(chǎn)熱產(chǎn)熱散熱散熱第十頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章

7、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱(ji r)機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛藥抑制中樞中樞(zhngsh)(zhngsh)環(huán)氧酶，減少PG合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)恢復(fù)正常Antipyretic effectAntipyretic effect藥理解熱(ji r)鎮(zhèn)痛藥抑制COX第十一頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 PGE2實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)(shyn)依據(jù)依據(jù)靜脈滴注(jn mi d zh)發(fā)熱不發(fā)熱腦室(nosh)給藥 發(fā)熱者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對(duì)直接注入腦室的PG引起的發(fā)熱無效第十二頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱(ji r)特點(diǎn):Antipyretic

8、 effectAntipyretic effect藥理降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常體溫?zé)o影響降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常體溫?zé)o影響第十三頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2. Analgesic effect: 疼痛機(jī)制疼痛機(jī)制: : 組織損傷(snshng)或炎癥時(shí)， 局部釋放炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)PG PG 緩激肽緩激肽 組胺組胺 鎮(zhèn)痛機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥抑制局部局部PG的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用藥理第十四頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥AspirinAspirin和和MorphineMorphine在鎮(zhèn)痛作用方面在鎮(zhèn)痛作用方面(fngmin)(fngmin)的比較的比較A

9、spirinAspirinMorphineMorphine作用部位作用部位主要在外周主要在外周中樞中樞作用機(jī)制作用機(jī)制抑制抑制COXCOX抑制抑制PGPG合成合成激動(dòng)阿片受體激動(dòng)阿片受體抑制抑制SPSP釋放釋放效效 能能中等中等強(qiáng)大強(qiáng)大臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用慢性鈍痛慢性鈍痛劇烈疼痛劇烈疼痛不不良良反反應(yīng)應(yīng)欣快癥欣快癥罕見罕見易產(chǎn)生易產(chǎn)生呼吸抑制呼吸抑制依賴性依賴性第十五頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥3. An anti-inflammatory action J血管擴(kuò)張(kuzhng)、通透性增加J局部充血、水腫、疼痛J增強(qiáng)增強(qiáng)緩激肽的致炎作用 炎癥(ynzhng)介質(zhì)PG

10、:抗炎抗風(fēng)濕作用機(jī)制抗炎抗風(fēng)濕作用機(jī)制: :解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過,可減輕炎癥反應(yīng)(fnyng)的紅、腫、熱、痛，產(chǎn)生抗炎抗風(fēng)濕作用,控制癥狀。藥理第十六頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥水楊酸類水楊酸類阿司匹林阿司匹林( s p ln)( s p ln)(aspirin)(aspirin)藥理COOHOCOCH3第十七頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄； Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 大劑量治療風(fēng)濕(fn sh)、類風(fēng)濕(fn sh

11、)時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng) 及血藥濃度監(jiān)測(cè)確定給藥的劑量及間隔時(shí)間 一、體內(nèi)一、體內(nèi)(t ni)過程過程第十八頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥病病 例例某病人口服上海信誼制藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片治療風(fēng)濕病，每次0.6g，每日3次未獲滿意療效，遂增加劑量每日4次，每次0.6g，癥狀控制良好。但后來改用改用南京第二制藥廠出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，卻出現(xiàn)了耳鳴、腹痛(f tn)等中毒癥狀，降低用量為每日1.8g，毒性癥狀消失，疾病控制。兩藥廠生產(chǎn)兩藥廠生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)的阿司匹林腸溶片的生物利用度不一，的阿司匹林腸溶片的生物利用度不一，在用藥量為每日

12、在用藥量為每日1.8g1.8g時(shí)，病人的血藥濃度有差別：時(shí)，病人的血藥濃度有差別：南京第二制藥廠的阿司匹林南京第二制藥廠的阿司匹林200-230200-230g/mlg/ml上海信誼制藥廠的阿司匹林上海信誼制藥廠的阿司匹林125-165125-165g/mlg/ml第十九頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥排泄排泄: : 尿液pH值對(duì)水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時(shí)藥物解離多,腎小管重吸收少。 如藥物過量(guling)中毒時(shí)，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。體內(nèi)體內(nèi)(t ni)過過程程第二十頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱

13、鎮(zhèn)痛抗炎藥l解熱鎮(zhèn)痛(zhn tn)抗炎抗風(fēng)濕l影響血小板的功能l其他作用：酸化膽道 二、作用二、作用(zuyng)與應(yīng)用與應(yīng)用 1 發(fā)熱 2 慢性鈍痛 3 風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 4 預(yù)防血栓(xushun) 栓塞性疾病作用作用應(yīng)用應(yīng)用第二十一頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥24-48h24-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀, ,是抗炎、是抗炎、抗風(fēng)濕的首選藥物；可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)抗風(fēng)濕的首選藥物；可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。節(jié)炎的治療。（用于抗風(fēng)濕時(shí)（用于抗風(fēng)濕時(shí), ,劑量較大劑量較大(jio d)(jio d), ,應(yīng)防止中毒）應(yīng)防止中

14、毒）可降低發(fā)熱患者(hunzh)的體溫;迅速解除各種慢性鈍痛慢性鈍痛；緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀1. 解熱解熱(ji r)鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕濕作用較強(qiáng)第二十二頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥_血栓素血栓素(TXA(TXA2 2) )為血小板釋放為血小板釋放(shfng)(shfng)和聚集的誘導(dǎo)物和聚集的誘導(dǎo)物,PGI,PGI2 2 與與 TXATXA2 2 有生理有生理拮抗作用拮抗作用,血小板中的血小板中的coxcox對(duì)阿司匹林的敏對(duì)阿司匹林的敏感性比血管中的高感性比血管中的高; ; 抑制(yzh)中的COX-2抑制(yzh)血小板聚集和血栓形成抑制

15、中COX-2大劑量促進(jìn)血栓形成前列環(huán)素(PGI2)小劑量小劑量aspirinaspirin用于防止血栓形成用于防止血栓形成 血小板中TXA2第二十三頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥酸化膽道 用于治療膽道蛔蟲膽道蛔蟲抑制尿酸再吸收(xshu);促尿酸排出 用于治療痛風(fēng)癥痛風(fēng)癥第二十四頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥三、不良反應(yīng)三、不良反應(yīng)第二十五頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適; 較大劑量(jling)或長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍 及胃出血。 對(duì)胃粘膜的直接刺激作用對(duì)胃粘膜的直接刺激作用

16、濃度高時(shí)興奮濃度高時(shí)興奮(xngfn)(xngfn)延髓催吐化延髓催吐化 學(xué)感受區(qū)學(xué)感受區(qū)(CTZ)(CTZ)引起嘔吐引起嘔吐 抑制了抑制了PG(PG(如如PGEPGE2 2) )對(duì)胃粘對(duì)胃粘 膜的保護(hù)作用膜的保護(hù)作用 1.1.胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)第二十六頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2 2 凝血障礙凝血障礙(zhng i)(zhng i)一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長(zhǎng)較大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用還可造成(zo chn) 嚴(yán)重肝損害嚴(yán)重肝損害 低凝血酶原血癥低凝血酶原血癥 維生素維生素K K缺乏及血友病患者禁用缺乏及血友病患者禁用(jn yn)(jn

17、 yn) 臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用；術(shù)前一周應(yīng)停用臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用；術(shù)前一周應(yīng)停用 抑制凝血酶原抑制凝血酶原形成（形成（ 5g5g）血管內(nèi)皮可合成血管內(nèi)皮可合成COXCOX第二十七頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥3 3 水楊酸反應(yīng)水楊酸反應(yīng)(fnyng)(fnyng)用量過大時(shí) 可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退(jintu)等反應(yīng), 稱為水楊酸反應(yīng)水楊酸反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯(cuò)亂及昏迷Q治療：治療： 促進(jìn)排泄:靜滴碳酸氫鈉(tn sun qn n) 堿化尿液可加速其排泄 對(duì)癥支持治療:第二十八頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥4. 4.

18、過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 蕁麻疹蕁麻疹, ,血管神經(jīng)性水腫血管神經(jīng)性水腫, ,過敏性休克過敏性休克(xik)(xik)( (少數(shù)少數(shù)) ) 某些可誘發(fā)某些可誘發(fā)經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物 LT 相對(duì)增多誘發(fā)(yuf)哮喘哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用發(fā)生機(jī)理：發(fā)生機(jī)理：第二十九頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥5 5 瑞夷綜合征瑞夷綜合征(Reye(Reye s syndromes syndrome）病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴(yán)重(ynzhng)的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)死亡率較高故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘

19、、麻疹、流行性腮腺炎等)第三十頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥6 6 對(duì)腎臟對(duì)腎臟(shnzng)(shnzng)的影響的影響對(duì)正常人群影響較小對(duì)特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害(snhi)者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機(jī)制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機(jī)制，病人原本體內(nèi)存在陰性腎臟損害和腎小球灌注不足第三十一頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，當(dāng)與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物（雙香豆素、甲苯磺丁脲、腎上腺皮質(zhì)激素）合用時(shí)，可競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位。阻礙甲氨蝶呤自腎小管的分泌。與速尿競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)。氨茶堿

20、及碳酸氫鈉等堿性(jin xn)藥物可降低本藥療效四、藥物四、藥物(yow)相互作相互作用用第三十二頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第三十三頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1.對(duì)中樞 PG合成酶的抑制作用強(qiáng)， 對(duì)外周PG 合成酶的抑制作用較弱2.2.無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用3.解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強(qiáng)度(qingd)類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞P178P1782.2.無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用第三十四頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥M代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧(qu yn)、紫紺，還可引起溶血性貧血M大劑量或長(zhǎng)期用可發(fā)生嚴(yán)重的肝、腎功能損害治療治療(zhlio)(zhlio)量對(duì)胃腸道無刺激性量對(duì)胃腸道無刺激性第三十五頁，共四十二頁。2022年醫(yī)學(xué)專題第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛(zhn tn(zhn tn) )抗炎作用強(qiáng)大抗炎作用強(qiáng)大主要用于急性風(fēng)濕性主要用于急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌性發(fā)熱等和癌性發(fā)熱等不良(bling)反應(yīng)較多胃腸道反應(yīng)(fnyng)CNS作用造血障礙過敏反應(yīng)消炎痛（吲哚美辛）消炎痛（吲哚美辛）