1、XXXX有限公司現(xiàn)行文件 文件名稱：工藝驗證標準操作規(guī)程起 草審 核文件編號SOP-VD-XX-01第1頁/共7頁批 準頒發(fā)部門質(zhì)量部生效日期發(fā)至：質(zhì)量部 生產(chǎn)部 工程部 化驗室1.目的：建立工藝驗證的標準操作規(guī)程，并規(guī)范其操作。2.范圍：適用于公司所有生產(chǎn)產(chǎn)品工藝的驗證。3.責(zé)任：3.1生產(chǎn)部門負責(zé)驗證方案與報告的編寫；3.2化驗室負責(zé)驗證過程中的檢測工作；3.3質(zhì)量部負責(zé)驗證方案與報告的批準與其中的偏差調(diào)查。4.規(guī)程：4.1驗證的類型：工藝驗證通常可以按照以下三種方式進行：前驗證、同步驗證、回顧性驗證。前驗證：針對新的生產(chǎn)工藝或當(dāng)工藝發(fā)生重大變化時所進行的工藝驗證應(yīng)采用前驗證的方式，在驗證

2、成功結(jié)束之后才可以以放行產(chǎn)品。工藝驗證中所生產(chǎn)的產(chǎn)品批量應(yīng)與最終上市的產(chǎn)品批量相同。通常，工藝驗證要求進行連續(xù)三個成功批次的生產(chǎn)。同步驗證：在某些非常特殊的情況下也可以接受通過同步驗證的方式進行工藝驗證，即在常規(guī)生產(chǎn)過程中進行驗證。同步驗證中生產(chǎn)的產(chǎn)品如果符合所有驗證方案中規(guī)定的要求，可以在最終驗證報告完成之前放行。進行同步驗證的決定必須合理、有文件記錄并且經(jīng)過質(zhì)量部門批準。同步性驗證方法適用于以下情況：.1由于需求很小而不常生產(chǎn)的產(chǎn)品；.2生產(chǎn)量很小的產(chǎn)品，如放射性藥品；.3從前未經(jīng)驗證的遺留工藝過程，沒有重大改變的情況下；.4已有的、已經(jīng)驗證的工藝過程發(fā)生較小的改變時；.5已驗證的工藝進行

3、周期性再驗證時?；仡櫺则炞C：有些歷史遺留的產(chǎn)品未進行工藝驗證。.1這些工藝過程在滿足以下條件可以通過對歷史數(shù)據(jù)回顧的方式進行回顧性驗證：.1.1一直按照市售產(chǎn)品批量規(guī)模進行生產(chǎn)，能夠很好的理解生產(chǎn)中的工藝過程并都記錄下來；.1.2有通過藥典規(guī)定或經(jīng)過驗證實驗方法進行檢測所得到的充足可靠的驗證數(shù)據(jù)；.1.3對關(guān)鍵程序參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量特性做了規(guī)定并進行了控制；.1.4建立了工藝過程的中間控制和可接受標準；.1.5沒有由于操作失誤和設(shè)備故障之外而引起的任何工藝過程或產(chǎn)品失敗；.1.6在產(chǎn)品生產(chǎn)中應(yīng)用的藥物活性成分的雜質(zhì)譜已經(jīng)建立；.1.7同時還應(yīng)具備：工藝過程沒有重大的歷史改變：所有關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵

4、質(zhì)量特征都可以作為有代表性的歷史數(shù)據(jù)；執(zhí)行回顧性驗證的決定應(yīng)得到質(zhì)量部門批準。.2此類驗證活動只對于成熟的已進行常規(guī)生產(chǎn)的工藝適用，當(dāng)發(fā)生產(chǎn)品組分變更、操作規(guī)程、方法或設(shè)備變更時不允許使用回顧性驗證?；仡櫺则炞C基于歷史數(shù)據(jù)，所涉及的過程包括準備驗證方案、報告數(shù)據(jù)回顧的結(jié)果、作出相應(yīng)的結(jié)論和建議。.3回顧性驗證的數(shù)據(jù)來源包括以下內(nèi)容：.3.1批生產(chǎn)過程記錄和包裝過程記錄；.3.2過程控制圖表；.3.3以往數(shù)據(jù)資料；.3.4變更控制記錄（如工藝過程儀器、設(shè)備和設(shè)施）；.3.5工藝過程的性能表現(xiàn)（如工藝能力分析）；.3.6已完成產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，包括趨勢和穩(wěn)定性結(jié)果。.4回顧性驗證中所選的批次應(yīng)能代表回顧

5、周期內(nèi)生產(chǎn)的所有批次（包括不符合質(zhì)量標準的批次），并且批數(shù)應(yīng)足夠多。此外，為了獲得足夠數(shù)量或種類的數(shù)據(jù)，回顧性驗證可能需要對留樣進行額外測試。通?；仡櫺则炞C需通過10-30個連續(xù)批次的數(shù)據(jù)進行檢查，但如果有合理的理由，批數(shù)可以減少。4.2工藝過程驗證的前提條件已經(jīng)批準的主生產(chǎn)處方、基準批記錄（即原版空白批記錄）以及相關(guān)的SOP?；鶞逝涗浀慕?yīng)基于組方和工藝規(guī)程，它應(yīng)該帶有專門、詳細的生產(chǎn)指導(dǎo)和細則，須建立于驗證方案起草之前，并在工藝過程驗證開始前得到批準?；鶞逝涗浿行枰?guī)定主要的工藝參數(shù)，例如：.1活性原料和輔料的量，包括制粒和包衣過程需要溶液的量；.2確定關(guān)鍵工藝過程參數(shù)以及參數(shù)范圍。設(shè)

6、備確認（包括化驗室設(shè)備）：在生產(chǎn)工藝過程驗證前，所有參與驗證的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)（包括計算機化系統(tǒng)）都必須完成設(shè)備確認。設(shè)備確認完成的情況應(yīng)包括在工藝驗證方案中。可能影響工藝驗證的支持性程序（如設(shè)備清潔、過濾、檢查和滅菌）都須事先經(jīng)過確認或驗證。關(guān)鍵儀表的校準。成品、中間過程控制檢測、原輔料和包裝材料都應(yīng)該具備經(jīng)過批準的標準。購買、儲存經(jīng)批準的原輔料和包裝材料。使用經(jīng)過驗證的檢驗方法。參加驗證的人員須在工作前進行培訓(xùn)，并將培訓(xùn)記錄存檔。4.3工藝驗證的主要考察內(nèi)容工藝驗證應(yīng)對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素進行考查，這些因素應(yīng)通過風(fēng)險評估進行確定，其中包括但不限于：.1起始物料：.1.1一般，起始物料

7、如果具備下列特點，則被認為是關(guān)鍵起始物料：一是起始物料的波動可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；二是起始原料決定了產(chǎn)品的關(guān)鍵特性。.1.2應(yīng)對產(chǎn)品配方中的所有起始物料進行評估，以決定其關(guān)鍵性。應(yīng)盡可能在工藝驗證的不同批次中使用不同批的關(guān)鍵起始物料。.2工藝變量如果工藝變量的波動可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，則被認為是關(guān)鍵的工藝變量。在驗證方案中，應(yīng)對每一個關(guān)鍵變量設(shè)置特定的接受標準。關(guān)鍵工藝變量應(yīng)通過風(fēng)險評估進行確定，整個生產(chǎn)過程從起始物料開始，到成品結(jié)束都需要包含在風(fēng)險評估中。常見的關(guān)鍵工藝變量包括，但不限于：.2.1工藝時間，溫度，壓力；.2.2電導(dǎo)率；.2.3pH值；.2.4不同工藝階段的產(chǎn)率；.

8、2.5微生物負荷；.2.6已稱量的起始原料、中間物料和半成品的儲存時間和周期；.2.7批內(nèi)的均勻性，通過適當(dāng)?shù)娜雍蜋z測進行評估。.3中間控制：在工藝驗證中應(yīng)對重要的工藝變量進行監(jiān)控，并對結(jié)果進行評估。.4成品質(zhì)量測試：產(chǎn)品質(zhì)量標準中所有的檢測項目都需要在驗證過程中進行檢測。測試結(jié)果必須符合相關(guān)的質(zhì)量標準或產(chǎn)品的放行標準。.5穩(wěn)定性研究：所有驗證的批次都應(yīng)通過風(fēng)險分析評估是否需執(zhí)行穩(wěn)定性考察，以及確定穩(wěn)定性考察的類型和范圍。.6取樣計劃：工藝驗證過程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣計劃執(zhí)行，其中應(yīng)包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。通常，工藝驗證應(yīng)采用比常規(guī)生產(chǎn)更嚴格的取樣計劃

9、。.7設(shè)備：在驗證開始之前應(yīng)確定工藝過程中所有涉及到的設(shè)備，以及關(guān)鍵設(shè)備參數(shù)的設(shè)定范圍。驗證范圍應(yīng)包含“最差條件”，即最有可能產(chǎn)生質(zhì)量問題的參數(shù)設(shè)定條件。此外，對驗證結(jié)果進行評估時可以采取對比的方式識別質(zhì)量方面的波動，例如首次驗證所生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)與用于藥品申請時所生產(chǎn)的產(chǎn)品（關(guān)鍵批或生物等效批）質(zhì)量進行對比；由于工藝變更引起的再驗證，驗證產(chǎn)品應(yīng)與變更前的產(chǎn)品質(zhì)量進行比較。4.4工藝驗證文件驗證方案內(nèi)容：.1將要使用的驗證方法的描述（如：預(yù)驗證、回顧性驗證、同步性驗證）并帶有對所選方法的理由說明；.2產(chǎn)品描述，包括產(chǎn)品名稱、劑型、適用劑量和待驗證基準批記錄的版本；.3過程流程圖說明關(guān)鍵過程步驟以及

10、監(jiān)控的關(guān)鍵過程參數(shù)；.4原料列表，包括參考標準和物料代碼（如物料清單）；.5參與驗證的設(shè)備和設(shè)施列表；以及是否經(jīng)過確認；.6所有用于驗證的測試設(shè)備儀表都應(yīng)該在校驗有效期內(nèi)；.7產(chǎn)品的定義：成品的標準；中間過程控制標準；已有藥品的相等性。.8關(guān)鍵過程參數(shù)和操作范圍，包括對其范圍的理由說明或包含理由說明的其他參考文件；.9可接受標準；.10取樣計劃，包括取樣方式、取樣點的數(shù)量及樣品量，附隨特殊取樣及操作要求；.11穩(wěn)定性測試要求；若無要求，方案須包含對這一決定的評估理由；.12記錄和評估結(jié)果的方法（如：統(tǒng)計分析）；.13對均勻性研究的要求或現(xiàn)行研究的參考；.14驗證方案須清楚定義試驗條件并且說明在

11、驗證中如何達到這些條件。驗證報告內(nèi)容：.1題目、批準日期和文件編號；.2驗證目標和范圍.3實驗實施的描述 .4結(jié)果總結(jié)；.5結(jié)果分析；.6結(jié)論.7偏差和解決方法；.8附件（包括原始數(shù)據(jù)）；.9參考資料（包括驗證方案號和版本號）；.10對需要糾正缺陷的建議。4.5生產(chǎn)工藝的再驗證生產(chǎn)工藝的再驗證主要針對以下兩種情況： 當(dāng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更或出現(xiàn)異常情況時，應(yīng)通過風(fēng)險評估確定是否需進行再驗證以及確定再驗證的范圍和程度?？赡苄枰M行 再驗證的情況包括但不局限于：.1關(guān)鍵起始物料的變更（可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的物理性質(zhì)如密 度、粘度或粒度分布）；.2關(guān)鍵起始物料生產(chǎn)商的變更；.3包裝材料的變更（例如

12、塑料代替玻璃）；.4擴大或減小生產(chǎn)批量；.5技術(shù)、工藝、或工藝參數(shù)的變更（例如混合時間的變化或干燥溫度的變化）；.6設(shè)備的變更（例如增加了自動檢查系統(tǒng)）；設(shè)備上相同部件的替換通常不需要進行再驗證，但可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況除外；.7生產(chǎn)區(qū)域或公用系統(tǒng)的變更；.8發(fā)生返工或再加工的批次；.9生產(chǎn)工藝從一個公司、工廠或建筑轉(zhuǎn)移到其它公司、工廠或建筑；.10反復(fù)出現(xiàn)的不良工藝趨勢或IPC偏差、產(chǎn)品質(zhì)量問題、或超標結(jié)果（這些情況下應(yīng)先確定并消除引起質(zhì)量問題的原因，之后再進行再驗證）；.11異常情況（例如，在自檢過程中或工藝數(shù)據(jù)趨勢分析中發(fā)現(xiàn)的）。周期性的再驗證生產(chǎn)工藝在完成首次驗證之后，應(yīng)定期進行再驗證以確定它們?nèi)员３烛炞C狀態(tài)并仍能滿足要求，再驗證的頻率可以由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品、劑型等因素自行制定。周期性的再驗證可以采用同步驗證的方式、回顧性驗證的方式或二者相結(jié)合的方式進行，方式的選擇應(yīng)基于品種和劑型的風(fēng)險。如果采用回顧性的驗證方式，回顧時需要考慮以下內(nèi)容：.1批生產(chǎn)過程記錄和包裝過程記錄；.2過程控制圖表；.3以往數(shù)據(jù)資料；.4變更控制記錄（如工藝過程、儀器、設(shè)備和設(shè)施）；.5工藝過程的性能表現(xiàn)（