1、郎格罕細胞組織細胞增生癥 【概述】 兒童時期組織細胞增生（chilchoodhistiocytosis）是一組以單核-巨噬細胞增生為共同特點的疾病。由于此類疾病的病因與發(fā)病機理尚不十分清楚，因而分類比較困難。近年來國際組織細胞協(xié)會（HistiocyteSociety）解決了分類和診斷問題，將此類疾病分為三大類，即類郎格罕細胞組織細胞增生癥；類家族性嗜血性淋巴組織細胞增生癥和感染合并嗜血細胞綜合征；類惡性組織細胞病和急性單核細胞白血病。對此類疾病不能僅靠臨床癥狀和一般實驗室檢查，必須作病灶部位的活組織檢查方可作出確切的診斷。郎格罕細胞組織細胞增生癥(LCH)郎格罕細胞組織細胞增生（Langerh

2、anscell histiocytosis，LCH）以前曾命名為組織細胞增生癥x（Histiocytosisx，Hx）多認為是一組反應性增殖性疾病。近年來由于分子生物學、免疫組織化學以及超微結構技術的進展，已將本癥的研究工作引向深入，逐漸在分型、診斷、治療和對預后的評估等方面取得了新的進展。 本癥是以Langerhans細胞（LC）異常增生為特點。既往根據(jù)臨床癥狀將本癥分為三種類型，即骨嗜酸肉芽腫，韓薛柯氏綜合征和勒雪綜合征。骨嗜酸肉芽腫在成人發(fā)病多侵犯長骨，而在兒童則多見于顱骨、脊柱、肋骨和骨盆骨，病灶可為單一性或多發(fā)性。韓薛柯綜合征多見于幼兒和學齡前兒童，以膜性骨的溶骨性改變、突眼和尿崩為

3、常見癥狀，一般無生命危險，但多呈慢性或病灶進展；勒雪氏病多發(fā)生在嬰幼兒時期，病情重，以內(nèi)臟和皮膚、肺和骨骼等多臟器浸潤為主，病情進展，病死率較高。 由于本癥的臨床形式表現(xiàn)復雜，預后差別很大，一些病理學家提出是否有一種以上的LCH存在和是否局限形式為良性而彌漫性形式為惡性等新的研究課題。 【病因及發(fā)病機制】 病因尚不明確，近年來多認為本癥是一種免疫性疾病。自從Basset等首次在本癥患者的病變組織中發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒，并經(jīng)多種免疫組織化學方法檢查，進一步證實了此種細胞的特異性非常接近正常的LC，由此確立了本癥是由于LC異常增生的結果。LC是單核-巨噬細胞系統(tǒng)中的表皮樹狀突細胞，雖然它的吞噬功

4、能較弱，但在免疫傳入系統(tǒng)中起重要作用。它具有T細胞抗原表達和誘發(fā)延遲性超敏反應的作用，可分泌具有生物活性的細胞因子，如白細胞介素I（IL-1）和PGE2等，促使破骨細胞功能亢進而發(fā)生溶骨現(xiàn)象，造成典型的骨損害癥狀。 于病變的早期即呈增生性肉芽腫樣病變，可見胞漿呈均勻粉色，核彎曲如咖啡豆樣，核仁明顯的LC，細胞直徑約13。電鏡下在胞漿內(nèi)可見如網(wǎng)球拍狀或棒狀的Birbeck顆粒。組織化學染色S-100蛋白呈陽性，并與花生凝集素和OKT6（CD1a）單克降抗體發(fā)生反應。曾推論Birbeck顆粒可能是一種病毒顆粒，但尚未被證實?？傊壳敖哉J為本癥是一種非腫瘤性的LC細胞增生，此種增生可能由于內(nèi)源或外

5、源性刺激導致免疫調節(jié)功能紊亂。 Osband等發(fā)現(xiàn)病人有T淋巴細胞組織胺H2受體缺乏，此后又有報道T抑制細胞減低。診斷時T輔助與T抑制細胞的比例（CD4/CD8）升高；但亦有報道CD4降低，CD4/CD8在診斷時降低，隨著病情好轉而升高。提示本癥的免疫學紊亂復雜，有待進一步深入研究。 病理所見除病灶部位可見LC外，尚有嗜酸細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等不同程度的增生。病程進展后，可呈黃色瘤樣或纖維化，并可見局灶性壞死、出血，并可見含有含鐵血黃素顆粒的巨噬細胞。在同一器官中同時出現(xiàn)增生、纖維化或壞死等不同階段的病灶。全身各器官皆可受累，但以肺、肝、脾、淋巴結、骨骼、皮膚、胸腺、小腸、垂體、腦膜等富有

6、組織細胞的器官最易受累。病變可以只限于單個器官，也可侵犯多處器官?？沙使铝⒌牟≡罨驈浡錾?。 【臨床表現(xiàn)】 發(fā)病年齡以嬰幼兒時期為多見。男性發(fā)病明顯多于女性。男女之比約為1.52 1。臨床癥狀由受累器官多少和部位的不同差異很大。目前，除腎臟、膀胱、腎上腺和性腺尚無受累的報道，其他器官皆可受累。發(fā)病年齡越小，受累器官較多而病情越重，隨年齡增長而病變越局限，癥狀也越輕。起病可急驟亦可緩慢。 骨骼是最常見的侵犯部位，可出現(xiàn)在病程開始或在病程進展中。任何骨骼皆可受累，但以扁平骨受累較多見，主要為顱骨破壞，其他如頜骨、乳突、長骨近端、肋骨和脊椎等?？蔀閱我换蚨喟l(fā)性骨損害，顱骨病變開始為頭皮表面隆起，硬而

7、有輕度壓痛，當病變蝕穿顱骨外板后、腫物變軟，觸之有波動感，多可觸到顱骨邊緣?？艄瞧茐亩酁閱蝹龋芍卵矍蛲怀龌蜓鄄€下垂。下頜骨破壞導致齒槽腫脹，牙齒脫落。發(fā)生在6個月以內(nèi)的嬰兒可有早出牙早落牙現(xiàn)象。嚴重的骨損害發(fā)生在脊柱可導致壓縮性骨折。 皮疹亦為常見癥狀，約50的病人于起病早期出現(xiàn)。主要分布于軀干、頭皮和耳后，也可見于會陰部。起病時為淡紅色斑丘疹、直徑23mm，繼而呈出血性，或濕疹樣、皮脂溢出樣等；以后皮疹表面結痂、脫屑，觸摸時有刺樣感覺，脫痂后留有色素脫失的白斑或色素沉著。各期皮疹可同時存在，常成批出現(xiàn)，一批消退，一批又起。 外耳道溢膿多呈慢性反復發(fā)作，對抗生素不敏感，可能由于外耳道組織細胞

8、皮膚浸潤所致。臟器浸潤（肺、肝、脾等）合并有功能衰竭的約占20左右。組織細胞在肝和脾竇浸潤可致肝脾明顯腫大、肝功異常和黃疸。由于膽汁淤積和肝細胞損傷，偶出現(xiàn)門脈高壓。肺部浸潤多見于嬰兒，患兒常伴咳嗽，每于合并呼吸道感染時，癥狀急劇加重，可發(fā)生肺氣腫，甚至出現(xiàn)氣胸或皮下氣腫，導致呼吸衰竭而死亡。腸粘膜受侵常出現(xiàn)腹瀉和吸收障礙。腦下垂體受侵犯約占15左右，可出現(xiàn)尿崩，生長障礙，但不一定有蝶鞍破壞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤雖較少見，但也可見腦積水、顱神經(jīng)麻痹、僵直、痙攣、智力障礙等。椎弓破壞者常伴有肢體麻木、疼痛、無力、癱瘓，甚至大小便失禁?？傊?，本癥的臨床表現(xiàn)是多方面、錯綜復雜的，雖多與發(fā)病年齡有關，但

9、亦有例外，故以受損害器官多少，有無臟器功能異常等進行臨床分級，對預后及治療皆有指導意義。需要對每個患兒都進行全面檢查，包括多部位的X線檢查，盡可能作病理學活檢，以便正確判斷受侵部位的多少，作出較確切的臨床分級 。 【實驗室檢查】 血象變化極不一致。凡有多臟器浸潤和骨髓受累的多有異常。若不合并營養(yǎng)缺乏，多呈正細胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細胞正常或輕度升高。血小板正常或減低。白細胞數(shù)不定，但可有單核細胞增高。脾臟明顯增大者多有全血減低。骨髓檢查多無特殊改變或有組織細胞增多，可見LC細胞，但罕見嗜血現(xiàn)象。有骨髓受累的病人常伴有貧血、白細胞減少、以及發(fā)熱、皮疹等表現(xiàn)，但骨髓中組織細胞的數(shù)量與骨髓功能異常并

10、無正比關系。重癥病人多有血沉增高。血漿免疫球蛋白除IgM常增高外，大都正常。CD3多減低，CD4/CD8降低或升高，T淋巴細胞組織胺H2受體缺乏。 肝功能多正常，但肝臟浸潤嚴重者可有轉氨酶升高，低蛋白和高膽紅素血癥。合并尿崩癥的病人尿比重低并有血清電解質不正常。有呼吸癥狀和肺部浸潤嚴重的可出現(xiàn)呼吸功能不正常，如CO2潴留，氧分壓降低等。 組織病理學檢查是診斷本癥的重要依據(jù)，可作皮疹、淋巴結、齒齦、腫物的活組織檢查或病灶局部穿刺物或刮出物的病理檢查。其中皮膚組織學改變最具有診斷價值。主要在真皮乳頭層出現(xiàn)大量帶狀浸潤的組織樣細胞，細胞大而圓，胞漿豐富，弱嗜酸性，胞核偏于一側，邊緣鋸齒狀或呈腎形，這

11、些細胞常侵入并破壞表皮，部分在表皮內(nèi)聚集類似于蕈樣肉芽腫中的pautrier微膿腫。 電鏡檢查發(fā)現(xiàn)增生的組織細胞內(nèi)可見Birbeck顆粒，與表皮中朗格漢斯細胞中的Birbeck顆粒在形態(tài)上完全一致，在核結構以及對酶的反應上也相同，二者均有C3表面受體，在細胞培養(yǎng)中均能吞噬紅細胞，免疫組化顯示，二者均對CD1a、S100及花生凝集素等呈陽性反應，這些標記物可根據(jù)細胞活化和（或）分化狀態(tài)不同而有很大差異，但與疾病的病程及 預后無關。除組織細胞外，切片中還可見淋巴細胞及數(shù)量不等的嗜酸粒細胞，局部還可有紅細胞外溢。 【影像學表現(xiàn)】 X線骨骼攝片：長骨和扁骨都可發(fā)生破壞，病變特點為溶骨性骨質破壞，扁平骨

12、的病灶由蟲蝕樣至巨大缺損，形狀多不規(guī)則，邊緣可成鋸齒狀，顱骨巨大缺損可呈地圖樣，多見于頂、顳、額、枕及眼眶骨。16歲男性體檢發(fā)現(xiàn)2歲男性脊椎多為椎體破壞，受壓變窄可呈扁平椎，但一般椎間隙不狹窄，發(fā)生椎弓破壞者較少，此時易見椎旁膿腫。8歲女性，背痛一個月上下頜骨破壞可致牙齒脫落。 長骨病變多位于骨干，為囊狀缺損，單發(fā)或互相融合成分房狀，內(nèi)無死骨形成，也少硬化現(xiàn)象，病變處骨皮質變薄，破壞明顯處可有層狀骨膜增生。病變修復過程中，可見周圍骨質硬化，缺損逐漸變小，骨質密度疏密不均，骨紋理粗亂等現(xiàn)象。待完全修復時可恢復原有情況，不留任何痕跡，扁平椎亦可恢復正常。X線檢查對本癥很有幫助。須常規(guī)作胸部攝片。約

13、半數(shù)病人雖無呼吸道癥狀和肺部體征，但肺部X線攝片已顯示異常。典型的X線改變是彌散的網(wǎng)狀或網(wǎng)點狀陰影，有的有肺野透明度減低，呈毛玻璃狀，或在網(wǎng)點狀基礎上有局限或彌散的顆粒狀影，需與粟粒結核鑒別。在顆粒影之間常可見小的氣囊腫。嬰幼兒常見胸腔腫大，需與縱隔腫大的淋巴結鑒別。 肺部臨床特點病人的超過病人的超過90%是吸煙者是吸煙者 60%咳嗽咳嗽 40% 呼吸困難呼吸困難10-25% 無征狀的無征狀的20%胸痛胸痛-最常由于氣胸最常由于氣胸病例一14歲男性有厭食，咳嗽，并且重量減輕,斷斷續(xù)續(xù)的發(fā)燒持續(xù)了3-4月時間。物理的檢查除了瘦弱沒有顯蓍異常。 病例二42歲的男性有嚴重的咳嗽，呼吸困難，疲勞2年歷史。最近18個月有間斷發(fā)燒他有了吸煙的40包*年歷史。測試的肺功能有肺功能限制。病例三18歲男性因短暫胸痛和呼吸困難入院。病例四35歲男性干咳6星期，體重減輕。過去15年每天抽20支煙【鑒別診斷】1.骨骼疾病上述骨骼的不規(guī)則破壞、軟組織腫脹、硬化和骨膜反應同樣常見于骨髓炎，牝羊肉瘤、成骨肉瘤、神母細胞