1、里葆多 LIBOD (聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星)全新的脂質(zhì)體靶向化療藥物 目錄阿霉素簡介阿霉素簡介脂質(zhì)體藥物簡介脂質(zhì)體藥物簡介里葆多里葆多簡介簡介里葆多里葆多的優(yōu)勢和適應(yīng)癥的優(yōu)勢和適應(yīng)癥里葆多里葆多在臨床應(yīng)用中的地位在臨床應(yīng)用中的地位里葆多里葆多在各適應(yīng)癥應(yīng)用中的優(yōu)勢在各適應(yīng)癥應(yīng)用中的優(yōu)勢里葆多里葆多的推薦臨床劑量的推薦臨床劑量阿霉素簡介n性狀：性狀：橘紅色針狀結(jié)晶或粉末，易溶于水橘紅色針狀結(jié)晶或粉末，易溶于水n結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中有一個蒽環(huán)分子中有一個蒽環(huán)n作用機(jī)制：作用機(jī)制：能嵌入能嵌入DNA的相鄰堿基對之間，使的相鄰堿基對之間，使DNA鏈鏈斷裂，阻礙斷裂，阻礙DNA及及RNA的合成的

2、合成n藥物分類藥物分類: 抗腫瘤抗生素、插入抗腫瘤抗生素、插入DNA中干擾模板作用的中干擾模板作用的藥物、細(xì)胞周期非特異性藥物藥物、細(xì)胞周期非特異性藥物n適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、骨及軟組織肉瘤、肺癌等等，抗瘤譜極廣髓瘤、肝癌、骨及軟組織肉瘤、肺癌等等，抗瘤譜極廣n優(yōu)勢：優(yōu)勢：抗瘤譜廣，對許多人體惡性腫瘤有明顯的療效，抗瘤譜廣，對許多人體惡性腫瘤有明顯的療效，為臨床最常用的抗腫瘤藥物之一為臨床最常用的抗腫瘤藥物之一n缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：有明顯的心臟毒性和重度脫發(fā)等副反應(yīng)，病人難有明顯的心臟毒性和重度脫發(fā)等副反應(yīng)，病人難以

3、耐受以耐受脂質(zhì)體簡介n定義：脂質(zhì)體（Liposome）是磷脂依靠疏水締合作用在水中自發(fā)形成的一種分子有序組合體，為多層囊泡結(jié)構(gòu)，每層均為類脂雙分子膜，內(nèi)外表面均為親水性，組成膜的雙分子膜之間為親脂性，膜厚度約4nm.n脂質(zhì)體的分類：l小單室脂質(zhì)體（SUV）：粒徑小于200nm的單室脂質(zhì)體l大單室脂質(zhì)體（LUV）：粒徑小于200nm 1000nm的單室脂質(zhì)體l多室脂質(zhì)體（MUV）：粒徑在1m5m脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)的優(yōu)勢n由磷脂在水中自發(fā)形成，制備工藝相對簡單n在人體內(nèi)具有無毒、無免疫原性，可降解、緩釋等特點(diǎn)n能夠增強(qiáng)所載藥物在人體內(nèi)的穩(wěn)定性和藥理作用，使藥物穩(wěn)定抵達(dá)靶組織

4、后釋放，減少所需藥量，降低毒副作用n小單室脂質(zhì)體在治療腫瘤時具有被動靶向特性，還可制成免疫脂質(zhì)體實(shí)現(xiàn)主動靶向性n由于脂質(zhì)體的親水和親脂兩重特性，能夠攜帶脂溶性藥物通過血液循環(huán)到達(dá)靶組織，彌補(bǔ)一些重要脂溶性藥物不溶于水的缺陷里葆多簡介 里葆多 （LIBOD）即鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，又稱為聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（PLD，Pegylated Liposomal Doxorubicin）是一種采用先進(jìn)的隱形脂質(zhì)體技術(shù)包封，具有被動靶向特性的多柔比星新劑型，用于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物（多柔比星、表柔比星、吡柔比星）的更新?lián)Q代，在腫瘤治療學(xué)上具有療效提高，心臟毒性和骨髓抑制以及脫發(fā)等副作用顯著降低等巨大優(yōu)勢

5、.里葆多里葆多的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)85-100 nm長循環(huán)特性保證藥物持續(xù)向腫瘤組織富集長循環(huán)特性保證藥物持續(xù)向腫瘤組織富集PEG修飾后可逃避免疫系統(tǒng)修飾后可逃避免疫系統(tǒng)延長循環(huán)時間延長循環(huán)時間藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài)質(zhì)體形態(tài)藥物不斷向腫瘤組織富集藥物不斷向腫瘤組織富集PEG 包裹包裹Serum Proteins里葆多里葆多能向腫瘤組織靶向性富集能向腫瘤組織靶向性富集正常血管內(nèi)皮正常血管內(nèi)皮腫瘤組織血管內(nèi)皮腫瘤組織血管內(nèi)皮From: Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)里葆多里葆多能向腫瘤組織靶向性富集能向腫瘤組織靶向

6、性富集靜脈注射90分鐘后，里葆多開始明顯在腫瘤組織血管周邊富集。Hot-spot fluorescence characterizes heterogeneous permeability of tumor microvasculature里葆多的結(jié)構(gòu)和藥代動力學(xué)優(yōu)勢極少被正常組織攝取極少被正常組織攝取不能通過正常血管內(nèi)皮間隙（40nm）到達(dá)正常組織血漿中93%-98%的多柔比星以脂質(zhì)體形式存在，在抵達(dá)腫瘤組織后才釋放。靶向性地通過腫瘤新生血管內(nèi)皮間隙（500nm）到達(dá)腫瘤組織 藥物能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集藥物能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集阻止脂質(zhì)體與血漿調(diào)理素結(jié)合，逃避RES系統(tǒng)的識別清除，帶來超長循

7、環(huán)時間（半衰期為74小時）腫瘤組織藥物濃度：正常組織藥物濃度20倍l顯著降低心臟毒性和脫發(fā)、顯著降低心臟毒性和脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng)骨髓抑制等不良反應(yīng)l最大累積劑量最大累積劑量950mg/m2950mg/m2l極大增強(qiáng)抗腫瘤活性極大增強(qiáng)抗腫瘤活性l逆轉(zhuǎn)以逆轉(zhuǎn)以P-gpP-gp膜蛋白泵為主膜蛋白泵為主導(dǎo)的多藥耐藥導(dǎo)的多藥耐藥高相變溫度磷脂雙分子膜多柔比星聚乙二醇（PEG）親水保護(hù)層85-100nm均勻超微粒徑里葆多里葆多在人體中的作用途徑在人體中的作用途徑里葆多 的治療優(yōu)勢n應(yīng)用廣泛: 聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素是目前使用最廣泛、最有效的脂質(zhì)體抗癌藥物，適應(yīng)癥極為廣泛.n毒性小: 它克服了游離的阿霉

8、素藥物心臟毒性大的缺陷，其他如脫發(fā)和嘔吐等毒性反應(yīng)明顯減少.n療效更好: 由于能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集，腫瘤局部藥物濃度更高，抗腫瘤活性更強(qiáng)，并能部分逆轉(zhuǎn)以P-gp膜蛋白泵為主導(dǎo)的多藥耐藥.n乳腺癌n卵巢癌n惡性淋巴瘤（NHL）n多發(fā)性骨髓瘤（MM）n其他：非小細(xì)胞肺癌、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、上消化道癌、頭頸部腫瘤里葆多 的主要適應(yīng)癥里葆多在臨床應(yīng)用中的地位n乳腺癌：含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案是乳腺癌的輔助、新輔助化療一線方案，擁有更優(yōu)異臨床表現(xiàn)的里葆多 LIBOD可以替代這些聯(lián)合方案中的傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物.n卵巢癌：其中里葆多 LIBOD是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的首選用藥（包括單藥治療和聯(lián)合方案治療）.n淋巴瘤和多

9、發(fā)性骨髓瘤：蒽環(huán)類藥物是這兩類疾病的一線化療方案基礎(chǔ)組成藥物，里葆多 LIBOD可以替代這些傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物獲得更好的療效.里葆多在各適應(yīng)癥應(yīng)用中的優(yōu)勢n里葆多里葆多在乳腺癌中應(yīng)用優(yōu)勢在乳腺癌中應(yīng)用優(yōu)勢n里葆多里葆多在卵巢癌中應(yīng)用優(yōu)勢在卵巢癌中應(yīng)用優(yōu)勢n里葆多里葆多在血液腫瘤中應(yīng)用優(yōu)勢在血液腫瘤中應(yīng)用優(yōu)勢里葆多 在乳腺癌治療中的優(yōu)勢 里葆多在乳腺癌中應(yīng)用優(yōu)勢nPLD與DOX單藥治療對比l用藥方法：PLD組：50mg/m2，28天為1周期DOX組： 60mg/m2，21天為1周期l觀察目標(biāo)：PFS，OS毒副作用：心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)等l觀察病例人數(shù)：PLD組：254人DOX組：255人PLD

10、50mg/m2四周方案與四周方案與傳統(tǒng)多柔比星傳統(tǒng)多柔比星60mg/m2三周方案等效三周方案等效無進(jìn)展生存時間(PFS)比較HR = 1.00 (95% CI for HR 0.821.22)Annals of Oncology 15(2004): 440449總生存時間比較（OS）HR = 0.94 (95% CI for HR 0.741.19)Annals of Oncology 15(2004): 440449PLD 50mg/m2四周方案與四周方案與傳統(tǒng)多柔比星傳統(tǒng)多柔比星60mg/m2三周方案等效三周方案等效PLD較傳統(tǒng)多柔比星心臟毒性低PLD單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌心臟毒性極低HR

11、= 3.16; 95% confidence interval (CI) 1.586.31; P 0.001;Annals of Oncology 15(2004): 440449PLD心臟毒性極低在應(yīng)用LD累積劑量超過500mg/m2患者中，無論以前是否曾應(yīng)用過傳統(tǒng)多柔比星，都顯示了極低的心臟毒性。Annals of Oncology 11（2000）: 10291033,PLD化療相關(guān)毒副作用較傳統(tǒng)多柔比星顯著降低Annals of Oncology 15(2004): 440449PLD化療相關(guān)毒副作用較傳統(tǒng)多柔比星顯著降低Annals of Oncology 15(2004): 440

12、449PLDPLD與與DOXDOX比較大大降低患者脫發(fā)比例比較大大降低患者脫發(fā)比例PLD組（N=254） DOX組（N=255）總發(fā)生率20%66%G3-G4級脫發(fā)7%54%n方案設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì):lPLD 35 mg/m2 IV d1lPTX 175mg/m2 IV d1 每每21天為天為1周期周期,連用連用6個周期。個周期。 Annals of Oncology 13(2002): 17371742 “聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行局部晚期乳腺癌新輔助化療：希臘腫瘤協(xié)作組的II期試驗(yàn)” PLD聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著參考療效參考療效PLD聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著Annals of

13、 Oncology 13(2002): 17371742 PLD與曲妥珠單抗聯(lián)用心臟毒性低與曲妥珠單抗聯(lián)用心臟毒性低n方案設(shè)計(jì)lPLD 50mg/m2，IV，d1l曲妥珠單抗 IV 4mg/kg，第一周負(fù)荷量，然后每周2mg/kg，d2 每21天為一周期，最多使用6個周期n結(jié)果l總反應(yīng)率為52%，38%疾病穩(wěn)定n優(yōu)勢l避免傳統(tǒng)多柔比星與曲妥珠單抗聯(lián)用治療HER-2過表達(dá)患者時心臟毒性的增加J Clin Oncol 24(2006):2773-2778 心臟毒性僅限于心臟毒性僅限于LVEF的下降的下降PLDPLD可用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療可用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療n方案設(shè)計(jì)l治療組66例患者

14、A T續(xù)貫治療后，采用PLD 40 mg/m2 維持治療，每28天為一療程，連用6個療程l對照組70例患者采用單純A T續(xù)貫治療 n不良反應(yīng)l未出現(xiàn)LVEF降低和充血性心力衰竭l惡心、嘔吐和脫發(fā)的發(fā)生率可忽略不計(jì)Abstract presentation from the 2007 ASCO Annual Meeting PLD維持治療可顯著延長維持治療可顯著延長TTP維持化療后患者中位維持化療后患者中位TTP可增加可增加66%里葆多乳腺癌應(yīng)用的優(yōu)勢總結(jié)n應(yīng)用里葆多心臟毒性、脫發(fā)、骨髓抑制的毒副作用顯著低于傳統(tǒng)阿霉素n應(yīng)用里葆多聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著n應(yīng)用里葆多治療HER-2過表達(dá)患者可

15、避免傳統(tǒng)阿霉素與曲妥珠單抗聯(lián)用時心臟毒性的增加n里葆多用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療可顯著延長患者TTPn里葆多是乳腺癌治療中含蒽環(huán)類藥物方案的一個更為優(yōu)秀的選擇，是 “不傷心、不脫發(fā)”的阿霉素里葆多 在卵巢癌治療中的優(yōu)勢 里葆多里葆多在卵巢癌治療中的應(yīng)用在卵巢癌治療中的應(yīng)用nPLD聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢nPLD與拓?fù)涮婵祮嗡幹委煆?fù)發(fā)性卵巢癌比較nPLD聯(lián)合卡鉑一線治療晚期卵巢癌PLD 聯(lián)合卡鉑（聯(lián)合卡鉑（C-D方案）治療鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌方案）治療鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌療效優(yōu)于療效優(yōu)于 紫杉醇聯(lián)合卡鉑（紫杉醇聯(lián)合卡鉑（C-P方案）方案） 2009 American Society of Cl

16、inical Oncology. AbstractLBA5509研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)n 以鉑類為基礎(chǔ)方案治療后以鉑類為基礎(chǔ)方案治療后6個月以上復(fù)發(fā)的患者個月以上復(fù)發(fā)的患者（n=976）n PLD +卡鉑（卡鉑（C-D方案）方案）l PLD 30mg/m2 IV d1 q4wl 卡鉑卡鉑 AUC 5 IV d1 q4wn 紫杉醇紫杉醇+卡鉑（卡鉑（C-P方案）方案）l 紫杉醇紫杉醇 175mg/m2 IV d1 q3wl 卡鉑卡鉑 AUC 5 IV d1 q3w兩方案組均連用兩方案組均連用6個周期以上個周期以上研究結(jié)果研究結(jié)果療效療效研究結(jié)果研究結(jié)果不良反應(yīng)不良反應(yīng)PLD單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌單藥治療

17、復(fù)發(fā)性卵巢癌療效優(yōu)于療效優(yōu)于 拓?fù)涮婵担颊吒負(fù)涮婵?，患者更易于耐受易于耐?Journal of Clinical Oncology, 14（2001）: 3312-3322研究結(jié)果研究結(jié)果PFSn 兩組兩組PFS相當(dāng)，但更趨向于相當(dāng)，但更趨向于PLD單藥組（單藥組（p=0.095）研究結(jié)果研究結(jié)果PFSn在在鉑類耐藥鉑類耐藥病人中，兩組病人中，兩組PFS相當(dāng)（相當(dāng)（p=0.733）n在在鉑類敏感鉑類敏感病人中，病人中，PLD組的組的PFS優(yōu)于拓?fù)涮婵到M優(yōu)于拓?fù)涮婵到M（p=0.037）研究結(jié)果研究結(jié)果生存時間生存時間n 兩組相當(dāng)，但更趨向于兩組相當(dāng)，但更趨向于PLD單藥組（單藥組（p=0.

18、341）n在在鉑類耐藥鉑類耐藥病人中，兩組生病人中，兩組生存時間相當(dāng)（存時間相當(dāng)（p=0.455）研究結(jié)果研究結(jié)果生存時間生存時間n在在鉑類敏感鉑類敏感病人中，病人中，PLD組組的生存時間優(yōu)于拓?fù)涮婵到M的生存時間優(yōu)于拓?fù)涮婵到M（p=0.008）研究結(jié)果研究結(jié)果不良反應(yīng)不良反應(yīng)nPLD 組的不良反應(yīng)組的不良反應(yīng)發(fā)生程度發(fā)生程度顯著低于拓?fù)涮婵到M顯著低于拓?fù)涮婵到M研究結(jié)果研究結(jié)果不良反應(yīng)不良反應(yīng)nPLD 組發(fā)生的不良反應(yīng)中以輕、中度的手足綜合征及口組發(fā)生的不良反應(yīng)中以輕、中度的手足綜合征及口腔炎為主腔炎為主總總 結(jié)結(jié)nPLD單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌與單藥拓?fù)涮婵迪啾?，療效更好nPLD組不良反應(yīng)發(fā)生率較

19、低，患者更易耐受PLD 聯(lián)合卡鉑（聯(lián)合卡鉑（CLD方案）方案）可用于晚期卵巢癌的一線治療可用于晚期卵巢癌的一線治療（對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑）（對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑） 2009 American Society of Clinical Oncology. AbstractLBA5508研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)n PLD +卡鉑（卡鉑（CLD方案）方案）l PLD 30mg/m2 d1 q21d l 卡鉑卡鉑 AUC 5 d1 q21dn 紫杉醇紫杉醇+卡鉑（卡鉑（CP方案）方案）l 紫杉醇紫杉醇 175mg/m2 d1 q21dl 卡鉑卡鉑 AUC 5 d1 q21d 兩方案組療程均為兩方案組療程均為6個周期

20、個周期研究結(jié)果研究結(jié)果生存率生存率n 具有靶病變組織患者中（具有靶病變組織患者中（n=290），兩組生存率相當(dāng)），兩組生存率相當(dāng)研究結(jié)果研究結(jié)果完全反應(yīng)率完全反應(yīng)率n 無靶病變組織患者中（無靶病變組織患者中（n=182），兩組完全反應(yīng)率），兩組完全反應(yīng)率相當(dāng)相當(dāng)研究結(jié)果研究結(jié)果CA-125 n 在僅檢測在僅檢測CA-125的患者中（的患者中（n=168），兩組），兩組CA-125檢測正常比例相當(dāng)檢測正常比例相當(dāng)研究結(jié)果研究結(jié)果不良反應(yīng)不良反應(yīng)里葆多里葆多臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用總結(jié)總結(jié)n里葆多 聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌療效顯著n里葆多 單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，療效顯著，患者更易耐受n里葆多 聯(lián)合卡

21、鉑經(jīng)臨床證實(shí)可用于晚期卵巢癌的一線治療 里葆多里葆多 是目前最優(yōu)秀的是目前最優(yōu)秀的 卵巢癌靶向化療藥物卵巢癌靶向化療藥物里葆多 在血液腫瘤治療中的優(yōu)勢 PLD不良反應(yīng)發(fā)生率極低不良反應(yīng)發(fā)生率極低上圖所示共194位各型惡性血液腫瘤患者共接受1242個周期的PLD治療PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療NHL療效更顯著療效更顯著Anticancer Res.2002;22(3):1845-1848Cancer.2003;98(5):993-1001Med Oncol.2002;19(1):55-58PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療MM療效更顯著療效更顯著Blood 2001;98(suppl):165a.Cancer 95(2002):2160-2168PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療MM療效更顯著療效更顯著PFS=23.1個月個月3年生存率為年生存率為67%Cancer.2002;95(10):2160-2168里葆多惡性血液腫瘤應(yīng)用優(yōu)勢總結(jié)n里葆多能夠替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物在淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤化療中發(fā)揮更好的療效n里葆多替