1、SKL Respir Dis腫瘤合并VTE的診治廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉恒SKL Respir Dis 概述 診斷 預(yù)防與治療 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)定義流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制腫瘤合并VTE的診治SKL Respir Dis靜脈血栓栓塞癥的概念DVT和和PE也可理解為：也可理解為： 一種疾病的兩個(gè)階段一種疾病的兩個(gè)階段肺栓塞深靜脈血栓形成僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE)：是指血液在靜脈內(nèi)不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞VTE包括：深靜脈血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）SKL Respir Dis概述：流行病學(xué)VTE是主

2、要致死性疾病之一VTE的年死亡人數(shù)是乳腺癌或艾滋病死亡數(shù)的45倍1,2美國(guó)每年肺栓塞癥（PE）約30萬(wàn)人死亡1VTE住院患者致死率12% 1 PE: 老年患者年死亡率達(dá) 39% 3DVT: 老年患者年死亡率達(dá) 21% 3PE是住院患者中最有可能預(yù)防的致死性疾病41.ACS. Breast cancer facts and figures. 2001.2.Anderson, et al. Arch Intern Med 1991.3.Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.4.Clagett, et al. Chest 19

3、95;108:312S-334S.SKL Respir Dis概述：流行病學(xué) 所有VTE中:u20%發(fā)生于腫瘤患者uVTE 提示患者可能患隱匿性腫瘤u10%特發(fā)性VTE患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤所有腫瘤患者:u15%發(fā)生有癥狀的VTEu50%尸檢發(fā)現(xiàn)VTEu20%反復(fù)發(fā)生VTEu25%發(fā)生雙側(cè)DVTLee AY.Circulation.2003. Bura et. al., J Thromb Haemost 2004;2:445-51 SKL Respir Dis尸檢資料合并肺栓塞合并肺栓塞Treign CL, Maus TP，Sheedy II PF，et alRadiology，1995;194(

4、2)：313-319腫瘤類(lèi)型與VTESKL Respir Dis癌癥患者相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素VTE發(fā)生率癌癥手術(shù)2040中心靜脈導(dǎo)管321無(wú)行動(dòng)能力14化療810激素治療2腫瘤治療相關(guān)的VTE風(fēng)險(xiǎn)Hillen Ann Oncol 2000 SKL Respir DisLevitan N, et al. Medicine 1999;78:285入院后183天內(nèi)的死亡機(jī)率 0 20 40 60 80 100 120140 160 1800.200.401.000.800.60DVT/PE 和惡性腫瘤惡性腫瘤單純DVT/PE非惡性腫瘤Number of Daysrobability of De

5、ath癌癥合并VTE死亡率大幅升高SKL Respir DisKroegel C,et al. Respiration 2003;70:730. 腫瘤直接侵蝕 中心靜脈置管 手術(shù)，化療、放療對(duì)血管內(nèi)皮損傷 腫瘤分泌的細(xì)胞因子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響 長(zhǎng)時(shí)間臥床（術(shù)后，體弱） 腫瘤對(duì)血管壓迫 瘤栓阻塞 腫瘤相關(guān)促凝因子及細(xì)胞因子 內(nèi)皮細(xì)胞防御機(jī)制受損 腫瘤C與內(nèi)皮C、血小板、單核巨噬C間相互作用增加僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用發(fā)病機(jī)制維柯氏三特征高凝狀態(tài)：循環(huán)瘀滯：血管壁損傷：Paul C ,Hematological Oncology 2006;24:126-133Rudolf Virchow

6、 (1821-1902)SKL Respir Dis腫瘤細(xì)胞凝血系統(tǒng)生長(zhǎng)侵蝕轉(zhuǎn)移新生血管促凝纖溶抗纖溶生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子1.Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-19112.Paolo P.Lancet 2005;6:401-4103.AY.Circulation.2003.腫瘤細(xì)胞和凝血系統(tǒng)的相互反饋SKL Respir Dis 概述 診斷 預(yù)防與治療 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)檢查腫瘤合并VTE的診治SKL Respir Dis診斷：臨床表現(xiàn)典型癥狀淺表血栓性靜脈炎(SVT)深靜脈血栓形成(DVT)肺栓塞(PE) 局

7、部觸痛、紅斑 堅(jiān)硬條索 超聲檢查DVT陰性 疼痛 靜脈血栓所致同側(cè)肢體遠(yuǎn)端水腫，沉重感，或鎖骨上區(qū)水腫 不明原因呼吸急促 胸痛 心動(dòng)過(guò)速 情緒不安 暈厥 氧飽和度下降SKL Respir Dis血常規(guī)，PT，aPTT血清肌酐D二聚體（D-Dimer）u對(duì)確診PE-DVT價(jià)值不大（D-二聚體異常升高疾病：急心梗、肺炎、心竭、癌癥、近期手術(shù)）u不推薦D-二聚體作為腫瘤患者的PE診斷診斷：實(shí)驗(yàn)室檢查SKL Respir Dis診斷：影像學(xué)檢查DVT/SVTPE 靜脈超聲 多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷DVT的首選靜脈影像學(xué)方法。 多普勒超聲可以進(jìn)行靜脈加壓分析和靜脈血流多普勒成像，目前認(rèn)為血管加壓檢查

8、評(píng)估更權(quán)威。 CT掃描 MRI 靜脈造影 CT血管造影（CTA） 初步診斷PE的首選成像方法 VQ掃描 肺血管造影（目前很少用） 胸片SKL Respir Dis 概述 診斷 預(yù)防與治療 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)預(yù)防治療抗凝藥物腫瘤合并VTE的診治SKL Respir Dis一般性患者風(fēng)險(xiǎn)因素 腫瘤進(jìn)展期 晚期癌癥 風(fēng)險(xiǎn)更高的癌癥類(lèi)型：膀胱癌; 腦瘤; 婦癌; 肺癌; 淋巴瘤; 骨髓增殖性疾病; 胰腺癌; 胃癌; 睪丸癌 局部大面積淋巴結(jié)病變伴外部血管壓迫 家族性和/或獲得性高凝狀態(tài)(包括妊娠) 內(nèi)科合并癥：感染、腎病、肺病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈血栓栓塞癥 體力狀態(tài)差 高齡如果聯(lián)合以下風(fēng)險(xiǎn)因素，門(mén)診化療高風(fēng)險(xiǎn)

9、患者 活動(dòng)性癌癥伴VTE高發(fā)率：胃癌、胰腺癌、肺癌、淋巴瘤、婦科癌癥、膀胱癌和睪丸癌 化療前血小板計(jì)數(shù)300109/L 化療前WBC10109/L 血紅蛋白1.6 g/dL 進(jìn)展性 高粘狀態(tài)SKL Respir Dis全球針對(duì)腫瘤患者VTE的指南規(guī)范很多以規(guī)范和改善腫瘤患者VTE的合理預(yù)防和治療美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾?。幻绹?guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）、國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）相繼頒布多項(xiàng)指南和專(zhuān)家共識(shí)；我國(guó)于2014由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)（C

10、RPC）及中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)白血病淋巴瘤委員會(huì)組織專(zhuān)家制定更新了中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專(zhuān)家共識(shí)建議住院腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)需要評(píng)估：根據(jù)Khorana評(píng)估模型或根據(jù)Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型SKL Respir DisKhorana 評(píng)估量表（針對(duì)門(mén)診化療患者）2008年，由Alok Khorana博士設(shè)計(jì)，評(píng)估化療相關(guān)的門(mén)診患者VTE風(fēng)險(xiǎn)患者特征分值癌癥發(fā)生的位置：非常高風(fēng)險(xiǎn)的癌癥類(lèi)型： 胃，胰腺，腦，2高風(fēng)險(xiǎn)的癌癥類(lèi)型： 肺，淋巴，消化道，膀胱，睪丸，腎1化療前的血小板計(jì)數(shù) 350,000/uL1血紅蛋白水平10g/dL,或在使用紅細(xì)胞生長(zhǎng)因子1化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)11,000

11、/uL1BMI 35kg/m21高風(fēng)險(xiǎn)： 3分中等風(fēng)險(xiǎn)：12分低風(fēng)險(xiǎn)： 0分JCO June 10, 2013 vol. 31 no. 17 2189-2204SKL Respir DisPROTECHE研究：進(jìn)一步驗(yàn)證了Khorana評(píng)估模型的有效性以及LMWH預(yù)防的有效性PROTECHE研究（1150例門(mén)診腫瘤患者）顯示：對(duì)于Khorana評(píng)分3分的患者，VTE發(fā)生率更高（ 11.1% vs. 3.0% ）（與Khorana評(píng)分0-2分的患者相比）采用LMWH預(yù)防，降低VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（4.3% vs. 11.1%），NNT=15（每預(yù)防15例患者避免一例VTE的發(fā)生）PROTECHE研究顯

12、示： Khorana評(píng)分3分的患者，不采取預(yù)防，VTE發(fā)生率為11%，經(jīng)LMWH預(yù)防后，VTE發(fā)生率為4.3%Verso M, et al. Intern Emerg Med. 2012 Jun;7(3):291-2. SKL Respir DisCaprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（適用于內(nèi)科和外科住院患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，被2012 ACCP指南采用）CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277SVTE風(fēng)險(xiǎn)分度Caprini評(píng)分不采取預(yù)防措施VTE發(fā)生率極低度危險(xiǎn)00.5%低度危險(xiǎn)121.5%中度危險(xiǎn)343.0%高度危險(xiǎn)56.0%中高?；颊呖梢允褂肔MWH或UFH預(yù)防SKL

13、 Respir Dis接受化療的腫瘤住院患者VTE預(yù)防鼓勵(lì)對(duì)所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1u可根據(jù)Khorana評(píng)估模型，高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行VTE預(yù)防u或根據(jù)Caprini評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，中高風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行VTE預(yù)防推薦的預(yù)防藥物：u建議LMWH或低劑量UFH （2012 ACCP指南）u對(duì)于接受“沙利度胺或來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者”，建議采取LMWH或阿司匹林（2015 ASCO指南）中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤與血栓專(zhuān)家共識(shí)委員會(huì).中國(guó)腫瘤臨床.2015; CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277 /gui

14、delines/vteSKL Respir DisVTE預(yù)防：預(yù)防方法Caprini預(yù)防建議臨床實(shí)踐藥物預(yù)防還應(yīng)遵循藥物說(shuō)明書(shū)和藥物審批情況SKL Respir DisVTE預(yù)防：住院患者（臥床4天）SKL Respir DisVTE預(yù)防：非住院患者SKL Respir DisVTE預(yù)防機(jī)械：IPCGCS藥物：低分子肝素普通肝素磺達(dá)肝癸鈉華法林SKL Respir DisVTE治療推薦 一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開(kāi)始治療（療程5-7天）可選普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺達(dá)肝癸鈉如選華法林長(zhǎng)期用藥，應(yīng)有至少5-7天過(guò)渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉），直至I

15、NR2。DVT腫瘤患者應(yīng)接受3-6個(gè)月以上的低分子肝素或華法林治療合并PE的患者應(yīng)接受6-12個(gè)月以上的治療推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長(zhǎng)期治療無(wú)抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防治療腫瘤進(jìn)展或持續(xù)高?；颊?，應(yīng)考慮長(zhǎng)期抗凝治療SKL Respir Dis抗凝藥物的作用靶點(diǎn)X因子X(jué)a因子II因子IIa因子纖維蛋白原纖維蛋白IX因子VII因子X(jué)a因子抑制劑低分子肝素普通肝素維生素K拮抗劑維生素K拮抗劑SKL Respir Dis預(yù)防與治療：抗凝藥物u 普通肝素需監(jiān)測(cè)APTT，血小板計(jì)數(shù)長(zhǎng)期應(yīng)用肝素可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松u 低分子肝素?zé)o需常規(guī)監(jiān)測(cè)生物利用度接近9

16、0嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全u 維生素 K 拮抗劑 需常規(guī)監(jiān)測(cè)INR值 易受許多藥物及富含維生素K食物的影響u Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉 高度選擇性X因子間接抑制劑 安全性優(yōu)良SKL Respir Dis預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用藥物名稱VTE預(yù)防VTE治療逆轉(zhuǎn)藥物普通肝素5000IUQ8h；IU負(fù)荷劑量：80IU/kg維持劑量：18IU/kg/hI.V. by drip魚(yú)精蛋白低分子肝素依諾肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H達(dá)肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合成戊糖磺達(dá)肝癸鈉2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100k

17、g:10mg,QdrhFVIIa維生素K拮抗劑華法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于長(zhǎng)期治療預(yù)防復(fù)發(fā)rhFVIIa凝血酶原復(fù)合物SKL Respir Dis預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用禁忌u 活動(dòng)性出血慢性、顯性出血48小時(shí)活動(dòng)性出血，24小時(shí)內(nèi)輸血多于2U(800ml)u 凝血功能異常血小板減少（50109/L）血小板功能異常（藥物，尿毒癥，造血異常）凝血因子異常（VIII因子缺乏，嚴(yán)重肝?。㏄T/aPTT升高（不含狼瘡抑制劑）u 器官出血風(fēng)險(xiǎn)近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，有出血風(fēng)險(xiǎn)的顱內(nèi)/脊髓損傷近期行有高出血風(fēng)險(xiǎn)的大手術(shù)脊髓麻醉和腰麻穿刺高跌倒風(fēng)險(xiǎn)（頭顱外傷）SKL Respir Dis 概

18、述 診斷 預(yù)防與治療 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)腫瘤合并VTE的診治SKL Respir Dis來(lái)源：Oncologist. 2017 Sep 26肺癌患者靜脈血栓栓塞癥及早期死亡的預(yù)測(cè)研究：一項(xiàng)全球前瞻性研究（CANTARISK）影響因子：4.962SKL Respir Dis不吸煙的腺癌患者VTE的發(fā)生顯著低于其他非小細(xì)胞肺癌患者SKL Respir DisVTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（VTE-RS）與VTE的發(fā)生無(wú)顯著關(guān)聯(lián)VTE-RS評(píng)分與VTE1 1分：分：20%20%2 2分：分：24%24%3 3分：分：36%36%未登記：未登記：25%25%VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（VTE-RS）與6個(gè)月后患者死亡率相關(guān)SKL Resp

19、ir Dis肺腺癌突變狀態(tài)預(yù)測(cè)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源：Multidisciplinary Respiratory Medicine 2017 ,12 (1):16SKL Respir Dis基因突變組（EGFR，ALK突變）無(wú)VTE時(shí)間長(zhǎng)于陰性組TKI治療患者無(wú)VTE時(shí)間長(zhǎng)于單獨(dú)化療或進(jìn)行TKI以外的聯(lián)合治療肺腺癌突變狀態(tài)預(yù)測(cè)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)VTE事件時(shí)間無(wú)VTE事件時(shí)間SKL Respir Dis來(lái)源：Thrombosis & Haemostasis , 2016 , 116 (4) :618癌癥患者預(yù)防靜脈血栓栓塞臨床實(shí)踐指南影響因子：5.627SKL Respir D

20、is癌癥患者預(yù)防靜脈血栓栓塞國(guó)際循證臨床實(shí)踐指南（International Consensus Group 2013 ）癌癥外科患者推薦使用LMWH或小劑量常規(guī)肝素；藥物預(yù)防應(yīng)在術(shù)前12-2小時(shí)開(kāi)始，并持續(xù)至少7-10天；無(wú)證據(jù)支持哪一種LMWH優(yōu)于另一種LMWH1A沒(méi)有證據(jù)支持磺達(dá)肝癸鈉能作為L(zhǎng)MWH的替代物2C推薦使用高預(yù)防劑量的LMWH1A癌癥患者經(jīng)重大剖腹手術(shù)后的經(jīng)過(guò)延長(zhǎng)預(yù)防（4周）顯示VTE風(fēng)險(xiǎn)高，出血風(fēng)險(xiǎn)低2B對(duì)于接受腹腔鏡手術(shù)的癌癥患者與剖腹手術(shù)一樣推薦使用LMWH進(jìn)行VTE預(yù)防指南除非藥物方法禁忌，機(jī)械預(yù)防不推薦作為單一預(yù)防方法2CSKL Respir Dis癌癥患者預(yù)防靜脈

21、血栓栓塞國(guó)際循證臨床實(shí)踐指南（International Consensus Group 2013 ）住院以及行動(dòng)不便癌癥患者推薦用LMWH，UFH或磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防1B接受化療的患者不建議常規(guī)預(yù)防1B對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌1B或肺癌2B癌癥化療患者，出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可能需要進(jìn)行VTE初步藥物預(yù)防沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合類(lèi)固醇和/或化療治療的患者，推薦使用VTE預(yù)防;低或治療劑量的VKA、預(yù)防性劑量的LMWH和低劑量的阿司匹林具有相似的效果，但這些方案的療效尚不清楚2CSKL Respir Dis癌癥患者評(píng)估LMWH或ULMWH對(duì)比安慰劑對(duì)預(yù)防血栓形成作用PROTECHT與SAVE-ONCO

22、研究顯示應(yīng)用LMWH可顯著降低VTE風(fēng)險(xiǎn)SKL Respir Dis癌癥患者評(píng)估LMWH或ULMWH對(duì)比安慰劑對(duì)預(yù)防血栓形成作用FRAGMATIC試驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)治療的達(dá)肝素使肺癌患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)從9.7%降低到5.5%（P = 0.001），但增加了臨床相關(guān)的非嚴(yán)重出血情況。SKL Respir Dis低分子肝素依諾肝素治療小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)III期試驗(yàn)：RASTEN試驗(yàn)來(lái)源：Annals of Oncology ，02 Nov 2017一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的標(biāo)簽開(kāi)放試驗(yàn)，旨在調(diào)查新診斷一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的標(biāo)簽開(kāi)放試驗(yàn)，旨在調(diào)查新診斷的的SCLCSCLC患者除標(biāo)準(zhǔn)治療外增加超預(yù)防劑量的依諾肝素患者除標(biāo)準(zhǔn)治療外增加超預(yù)防劑量的依諾肝素（1mg/kg1mg/kg）對(duì)患者生存影響。）對(duì)患者生存影響。影響因子：11.855