1、BPSDBPSD的綜合管理的綜合管理天津市安定醫(yī)院老年科天津市安定醫(yī)院老年科王永王永軍軍 BPSD的概述的概述 BPSD的病理生理學(xué)機(jī)制的病理生理學(xué)機(jī)制 BPSD的早期識(shí)別的早期識(shí)別 BPSD的綜合管理的綜合管理主要內(nèi)容主要內(nèi)容 BPSD的概述的概述 BPSD的病理生理學(xué)機(jī)制 BPSD的早期識(shí)別 BPSD的綜合管理主要內(nèi)容BPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）又稱癡呆的精神行為癥狀，有超過90%的AD患者在病程中至少會(huì)經(jīng)歷其中的一項(xiàng)癥狀1常需要入住看護(hù)機(jī)構(gòu)來處理，是AD治療目標(biāo)的重點(diǎn)之一BPSD包括：精神病性癥狀、情感癥狀

2、及行為癥狀BPSDBPSD概念概念Ballard C, et al. CNS Drugs. 2010 Sep;24(9):729-39.精神病性癥狀精神病性癥狀幻覺幻覺妄想妄想情感癥狀情感癥狀抑郁/煩躁不安焦慮情感淡漠情感高漲/欣快易激惹易激惹激越激越行為癥狀行為癥狀異常的運(yùn)動(dòng)行為異常的運(yùn)動(dòng)行為攻擊攻擊夜間行為夜間行為刻板刻板口部過度活動(dòng)口部過度活動(dòng)食欲食欲/進(jìn)食的改變進(jìn)食的改變性欲亢進(jìn)性欲亢進(jìn)脫抑制脫抑制BPSDAll stage(n=217)CDR=1.0(n=83)CDR=2.0(n=104)CDR=3.0(n=30)激越60.8%51.8%65.4%70.0%幻覺36.9%18.1%4

3、3.3%66.7%焦慮53.5%63.9%50.0%36.7%淡漠68.7%61.5%67.3%93.3%妄想40.1%25.3%45.2%63.3%脫抑制29.5%21.7%30.8%46.7%心境惡劣59.0%53.0%58.7%76.7%欣快24.9%18.1%27.9%33.3%易激惹61.8%65.1%58.7%63.3%行為活動(dòng)異常34.6%27.7%39.4%36.7%de Oliveira FF,et al.J Neurol Sci. 2014 Jan 15;336(1-2)103-8.ADAD全病程全病程BPSDBPSD的發(fā)生率均很高的發(fā)生率均很高納入217例AD患者，平均起

4、始發(fā)病年齡：73.19歲，MMSE均值：15.64提示：應(yīng)關(guān)注AD患者最常見的BPSD如激越、焦慮、淡漠、心境惡劣及易激惹激越、焦慮、淡漠、心境惡劣及易激惹BPSDBPSD有助于癡呆有助于癡呆類型鑒別類型鑒別共納入214例中國癡呆患者，其中82例FTD，22例DLB，110例ADLiu S, et al. Aging Ment Health. 2016 Feb 16:1-7. 行為異常妄想幻覺激越抑郁焦慮欣快 淡漠 去抑制 易激惹睡眠障礙食欲改變NPI量表評分均值*FTD vs. DLB, P 0.017; FTD vs. AD, P 0.017; #DLB vs. AD, P 0.017FT

5、D、DLB和AD組的抑郁、焦慮、欣快發(fā)生率相似，各組最常見BPSD如下：FTD組：激越71.95%，去抑制68.29%和易激惹57.32%DLB組：幻覺86.36%，妄想63.63%，焦慮59.09%AD組：淡漠47.27%，抑郁44.55%，以激惹41.82%AD和FTLD的BPSD表現(xiàn)不同納入2005-2011年所有臨床診斷為bvFTD的患者。在確認(rèn)的107位患者中，95位有明確的病理結(jié)果，包括74例有額顳葉退行性病理 (bvFTD-FTLD) 和21例伴阿爾茨海默病(bvFTD-AD)病理改變的患者bvFTD-FTLD患者更可能出現(xiàn)初發(fā)以個(gè)性改變和判斷個(gè)性改變和判斷/決策功能變差為主要表

6、現(xiàn)決策功能變差為主要表現(xiàn)bvFTD-AD患者相較bvFTD-FTLD患者更可能出現(xiàn)記憶困難、妄想記憶困難、妄想/幻覺、激越或攻擊精神行為癥狀幻覺、激越或攻擊精神行為癥狀Mendez MF,et al.Neurology. 2013 Feb 5;80(6):561-8. * * P P0.050.05* * P P0.050.05* * P0.01P0.01* * P P0.050.05* * P P0.010.01* * P P0.0520 (n=119)MMSE=10-20 (n=125)MMSE10 (n=162)精神行為癥狀可預(yù)示癡呆進(jìn)展Shimabukuro J,et al.Psych

7、iatry Clin Neurosci. 2005 Jun;59(3):274-9.結(jié)果顯示，與輕度AD患者相比，中重度AD患者的欣快、冷漠及行為活動(dòng)異常行為顯著增加提示，需密切關(guān)注輕度AD患者欣快、淡漠、行為異常P0.01*納入74例AD患者（輕度：n=50;中重度：n=24），平均年齡為76.07.9，MMSE評分17.9P0.01NPI評分*P0.01癡呆患者易激惹與激越發(fā)生率較高癡呆患者易激惹與激越發(fā)生率較高P0.001P60歲，隨訪時(shí)間2年癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低 癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加MCI患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)HR（95%CI）激越、焦慮、冷漠、夜間行為、去抑制抑郁、焦慮、易激惹、夜間行為精神行為

8、癥狀增加精神行為癥狀增加ADAD發(fā)生發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)系統(tǒng)性研究,納入2005年9月-2013年5月國家阿爾茨海默氏癥中心統(tǒng)一數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)組數(shù)據(jù)，共入組2,416位參與者，分為CDR=0組（n=1198）和CDR0(n=1218)，年齡50歲,所有人在研究開始時(shí)均認(rèn)知正常，隨訪時(shí)間7年.利用CDR是否0（表示出現(xiàn)認(rèn)知異常）進(jìn)行比較。評價(jià)的指標(biāo):神經(jīng)精神量表（NPI-Q）、功能活動(dòng)量表（FAQ）以及精神抑郁量表（GDS）,臨床癡呆評定量表（CDR）Neurology. 2015 Feb 10;84(6):617-22.與CDR=0相比，CDR1時(shí)各項(xiàng)BPSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 95%CI-11-110 0111

9、12222333344445555妄想妄想幻覺幻覺行為異常行為異常 脫抑制脫抑制 淡漠淡漠/冷淡冷淡激越激越/攻擊攻擊 欣快欣快焦慮焦慮易激惹易激惹/情緒不穩(wěn)情緒不穩(wěn) 食欲不振食欲不振抑郁抑郁/情緒低落情緒低落 夜間行為紊亂夜間行為紊亂12.35 95%CI 4.07-37.51 P0.00110.64 95%CI 1.90-59.65 P=0.0077.90 95%CI 3.19-19.59 P0.0016.97 95%CI 3.89-12.50 P0.0013.81 95%CI 2.79-5.20 P0.0013.10 95%CI 2.31-4.15 P0.0012.87 95%CI 0.

10、90-9.09 P=0.0742.48 95%CI 1.93-3.19 P0.0012.42 95%CI 1.94-3.02 P0.0012.27 95%CI 1.76-2.93 P0.0012.09 95%CI 1.69-2.58 P0.0012.07 95%CI 1.67-2.57 P0.001主要內(nèi)容 BPSD的概述 BPSD的病理生理學(xué)機(jī)制 BPSD的早期識(shí)別 BPSD的綜合管理的綜合管理AD的治療推薦-指南 (EFNS，2010)干預(yù)干預(yù) /治療治療推薦推薦證據(jù)級別證據(jù)級別治療原則治療原則AD診斷后即予以治療診斷后即予以治療 A級級 ChEIs可改善輕、中、重度AD的認(rèn)知癥狀及非認(rèn)知

11、癥狀A(yù)級級 美金剛美金剛治療中重度AD部分非認(rèn)知癥狀如激越、妄想等效果更為明顯A級級B級級銀杏葉、腦活素缺乏一致性結(jié)論，不支持其預(yù)防、治療ADA級級其他藥物#缺乏足夠證據(jù)用于治療ADA級級 BPSD癥狀癥狀首選非藥物治療首選非藥物治療C級級抗精神病藥物非藥物治療或非藥物治療或ChEIs治療后無效的中重度治療后無效的中重度BPSD癥狀癥狀非典型抗精神病藥物SSRI類藥物應(yīng)優(yōu)于三環(huán)類抗抑郁藥物治療AD抑郁癥狀A(yù)級級B級級B級級J. Hort et al. EFNS guidelines for Alzheimers disease，2010Practice Guideline on Use of

12、Antipsychotics to Treat Agitation or Psychosis in Patients With Dementia，APA ，2016#：抗炎藥物、促智藥（吡拉西坦、尼麥角林）、司雷吉蘭、他汀類等AD患者的BPSD綜合管理非藥物管理非藥物管理 行為評估和管理 芳香療法和手部按摩 音樂療法 心理干預(yù)- 確認(rèn)療法- 回憶療法- 導(dǎo)向治療 睡眠衛(wèi)生習(xí)慣 NMDA受體拮抗劑：受體拮抗劑： 美金剛美金剛 膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀加蘭他敏、卡巴拉汀 抗精神病藥物 抗抑郁藥 抗驚厥藥 苯二氮卓及其他鎮(zhèn)靜劑 鎮(zhèn)痛藥藥物管理藥物管理as

13、sement and mangement of people behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD)非藥物治療可顯著改善癡呆患者BPSD非藥物治療組顯著改善癡呆患者BPSD，尤其是妄想、幻想及激越Chen RC,et al.Geriatr Gerontol Int. 2014 Apr;14(2):440-6. 與基線相比，NPI評分變化P=0.018P=0.004P=0.038P=0.088P=0.160P=0.083P=0.181P=0.625P=0.878P=0.064P=0.501P=0.499納入104例臺(tái)灣癡呆患

14、者，分為非藥物治療組（n=51）和對照組（n=53）音樂療法可顯著癡呆患者行為癥狀Srkm T, et al. J Am Geriatr Soc. 2016; 64(2): 439-40.89例癡呆患者隨機(jī)分入歌唱組，聽音樂組和對照組，采用康奈爾健康量表進(jìn)行評估情緒障礙（開心-傷心），思維障礙（自嘲-自尊），行為障礙（激越-平靜），軀體障礙（疲勞-活力），節(jié)律障礙（入睡難-入睡快）康奈爾健康量表評分體育鍛煉改善抑郁癥狀de Souto Barreto P, et al. Ageing Res Rev. 2015; 24(Pt B): 274-85.BPSD抑郁-3.884（-8.969，1.2

15、01），P=0.13-0.306（-0.571，-0.041），P=0.024體育鍛煉組更優(yōu)日常護(hù)理組更優(yōu)效應(yīng)量（95%CI）納入20項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧及Meta分析，其中體育鍛煉組（13篇）和對照組（日常護(hù)理10篇和社會(huì)交際8篇）非藥物治療的實(shí)施有很多障礙納入89例癡呆患者，評估非藥物治療方法實(shí)施過程中的障礙Cohen-Mansfield J,et al.J Am Med Dir Assoc. 2012 May;13(4):400-5. 藥物治療選擇及優(yōu)化促認(rèn)知藥物對BPSD治療多奈哌齊卡巴拉汀加蘭他敏石杉堿甲美金剛中/重輕/中輕/中/重輕/中輕/中石杉堿甲只在中國得到了證明，部分國家作為膳

16、食補(bǔ)充Mangialasche F, et al. Lancet Neurol 2010; 9: 70216美金剛對AD患者的BPSD療效改善惡化NPI均分相對于基線的改變妄想幻覺激越/攻擊抑郁焦慮欣快淡漠脫抑制易激惹異常行為夜間行為 食欲/ 進(jìn)食改變美金剛安慰劑Gauthier S, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45.納入6項(xiàng)RCT的薈萃分析顯示：與對照組相比，美金剛20mg/日可顯著改善AD患者的激越/攻擊易激惹和妄想等精神行為癥狀美金剛可有效預(yù)防BPSD發(fā)生納入6項(xiàng)RCT的薈萃分析顯示：對于基線無癥狀的美金剛治療

17、患者，其研究期間未發(fā)生激越/攻擊性易激惹/不穩(wěn)定和夜間行為等精神行為癥狀的比例顯著高于對照組，提示美金剛能有效預(yù)防提示美金剛能有效預(yù)防BPSDBPSD的發(fā)生的發(fā)生Gauthier S, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45.ChEIChEI的作用機(jī)制的作用機(jī)制抑制突觸間隙乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，增加突觸間乙酰膽堿水平，改善臨床癥狀ChEIChEI Birks J, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD001190.多奈哌齊多奈哌齊全面改善全面改善A

18、DAD全程全程臨床癥狀臨床癥狀24項(xiàng)研究，5796例患者；20項(xiàng)輕中度、2項(xiàng)中重度、2項(xiàng)重度AD研究 嚴(yán)重的嚴(yán)重的AD (MMSE 5-12): NPI 分析分析妄想妄想幻覺幻覺激越激越/攻擊性攻擊性抑郁抑郁焦慮焦慮欣快欣快情感淡漠情感淡漠脫抑制脫抑制易激惹易激惹異常運(yùn)動(dòng)行為異常運(yùn)動(dòng)行為夜間行為夜間行為食欲食欲/飲食飲食臨床癥狀改善臨床癥狀改善臨床癥狀惡化臨床癥狀惡化P = 0.0348P = 0.0380P = 0.0116Feldman H et al. Int J Geriatr Psychiatr. 2005;20:559-69.多奈哌齊聯(lián)合美金剛對激越改善Kano O,et al.N

19、europsychiatr Dis Treat. 2013;9:259-65. 共納入67例輕中AD患者，MMSE評分10-22，均已接受穩(wěn)定劑量多奈哌齊治療（5mg/日）至少6個(gè)月，其中MMSE評分3-4的患者，隨機(jī)分為多奈哌齊加量組（10mg/日）和多奈哌齊（5mg/日）聯(lián)合美金剛組（20mg/日），治療時(shí)間28周CMAI（激越問卷）：用于評估患者的激越行為BPSDBPSD聯(lián)合精神藥物的應(yīng)用聯(lián)合精神藥物的應(yīng)用抗精神病類藥物治療BPSD的作用機(jī)制Yong Tae Kwak, et al. Dement Neurocogn Disord 2015;14(2):53-69AD患者精神類藥物的使用

20、率較高患者精神類藥物的使用率較高M(jìn)artinez C, et al. BMJ Open 2013;3:e002080.精神類藥物的使用率（%）抗抑郁藥物的使用率（%）癡呆隊(duì)列配對隊(duì)列癡呆隊(duì)列配對隊(duì)列癡呆組對照組癡呆組對照組AD首次記錄前后的年數(shù)AD首次記錄前后的年數(shù)一項(xiàng)英國臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫的隊(duì)列研究，納入1995年-2011年間發(fā)生癡呆的患者50349例和50349例配對對照精神類藥物：典型類（吩噻嗪類丁酰苯類二苯丁基哌啶類噻噸類和取代苯甲酰胺類）和非典型類（氨磺必利阿立哌唑氯氮平奧氮平 喹硫平利培酮和佐替平抗抑郁類藥物：三環(huán)類及相關(guān)抗抑郁藥五羥色胺選擇性重吸收抑制劑和其他抗抑郁藥物精神類藥

21、物治療精神類藥物治療ADAD患者的患者的BPSDBPSD療效欠佳療效欠佳Schneider LS, et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Mar;14(3):191-210.薈萃分析顯示：與安慰劑組相比，奧氮平與利培酮均不能顯著改善AD患者的NPI評分研究亞組N藥物組均值（SD）N安慰劑組均值（SD） WMD（固定）95% CIWMD（固定）95% CI奧氮平奧氮平NPINPI總分總分HGEU155-14.25（24.40）45-10.40（27.50）-3.85 -12.76, 5.06 HGGU193-11.80（22.80）91-12.30（22.00

22、）0.50 -5.05, 6.05HGIV513-16.10（15.90）129-13.70（20.30）-2.40 -6.16, 1.36亞組總分（95% CI）861265-1.74 -4.68, 1.20異質(zhì)性檢驗(yàn)：2=0.98,df=2 (p=0.62), I2=0總體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z=1.16（p=0.2）利培酮利培酮NPINPI總分總分HGGU190-9.70（19.50）91-12.30（22.00）2.60 -2.70， 7.90亞組總分（95% CI） 190912.60 -2.70， 7.90異質(zhì)性檢驗(yàn)：不適用總體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z=0.96（p=0.3） 偏向藥物偏向安慰劑SGAs

23、治療治療BPSD療效分析療效分析Practice Guideline on Use of Antipsychotics to Treat Agitation or Psychosis in Patients With Dementia，APA ，2016精神病類藥物增加AD患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn) 共納入56910例患者，結(jié)果顯示，服用抗精神病藥物的患者心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加 提示醫(yī)生：在使用精神病藥物之前，應(yīng)對其療效和可能出現(xiàn)的副作用進(jìn)行權(quán)衡 Lin ST,et al.Circulation. 2014;130:235-243 精神病類藥物長期應(yīng)用增加死亡風(fēng)險(xiǎn)納入2004-2011年內(nèi)至少服用一種

24、抗精神病藥物的癡呆患者共40588例，年齡79.0-82.4歲，其中27778例患者服用其他抗精神病類藥物，10849處方抗精神病類藥物與其他抗精神病類藥物相比，P0.001Langballe EM,et al.Am J Geriatr Psychiatry. 2014 Apr;22(4):321-31.1998-20051998-2005年美國藥物致死年美國藥物致死/ /致殘排序表致殘排序表藥名藥名排序排序/死亡或致殘人數(shù)死亡或致殘人數(shù)藥物類別藥物類別死亡死亡氯氮平3/3277抗精神病藥嗎啡4/1616阿片類美沙酮6/1258阿片類利培酮9/1093抗精神病藥奧氮平13/1005抗精神病藥帕

25、羅西汀帕羅西汀15/850抗抑郁藥致殘致殘帕羅西汀帕羅西汀5/8095抗抑郁藥氯氮平12/4388抗精神病藥文拉法辛文拉法辛15/3688抗抑郁藥Moore TJ, et al. Arch Intern Med. 2007, 167(16): 1752-1759抗精神病藥的黑框警告FDA警告: 傳統(tǒng)和非典型抗精神病藥增加癡呆相關(guān)精神病老年患者死亡風(fēng)險(xiǎn) 2個(gè)研究顯示，在64,500老年患者中，傳統(tǒng)藥物死亡風(fēng)險(xiǎn)與非典型藥物相似或者更高抗精神病藥沒有治療癡呆相關(guān)精神病的適應(yīng)證 FDA, June 16, 2008精神科藥物使用原則單一使用原則盡可能選擇非典型抗精神病藥和新型抗抑郁用藥盡可能小劑量使用

26、短期使用盡可能選擇結(jié)合解離速度較快的藥物苯二氮卓類藥慎用Practice Guideline on Use of Antipsychotics to Treat Agitation or Psychosis in Patients With Dementia，APA ，2016Seeman P. Am J Psychiatry 2005;162:1984-1985HaloperidolRemoxipride (13 sec)Clozapine (15 sec)Quetiapine (16 sec)Amisulpiride (42 sec) Aripiprazole (52 sec)Palipe

27、ridone (60 sec)Amoxapine (66 sec)0 1 2 3 4 510152025303540Loxapine (16 min) Olanzapine (17 min) Risperidone (27 min) ChlorpromazineMinutes for 50% release from cloned D2松散結(jié)合緊密結(jié)合D2D2受體解離速度的差異受體解離速度的差異ADAD伴發(fā)伴發(fā)BPSDBPSD精神科藥物推薦精神科藥物推薦藥物藥物適應(yīng)癥適應(yīng)癥劑量劑量奧氮平幻覺、妄想伴睡眠障礙2.5mg喹硫平幻覺、妄想伴睡眠障礙12.5mg氨磺必利幻覺、妄想不伴睡眠障礙50mg帕

28、利哌酮幻覺、妄想不伴睡眠障礙3mg阿立哌唑LBD繼發(fā)幻覺、妄想2.5mg舍曲林抑郁25mg米氮平抑郁伴失眠15mgTHE AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION PRACTICE GUIDELINE ON THE USE OF Antipsychotics TO Treat Agitation OR Psychosis IN Patients WITH Dementia，APA，2016AGNP推薦精神科藥物TDM參考濃度藥物及其活性成分藥物及其活性成分推薦濃度推薦濃度T1/2警戒濃度警戒濃度TDM推薦級別推薦級別阿米替林+-80-200ng/ml10-28h300ng/ml1安非他酮+-225-1500ng/ml8-26h2000ng/ml3西酞普蘭50-110ng/ml33h220ng/ml2氯丙咪嗪+-230-450ng/ml16-60h450