1、人類抗菌肽CAMP基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控   本文關(guān)鍵詞：    本文簡(jiǎn)介：摘要：抗菌肽是一類廣泛存在于生物體內(nèi)的內(nèi)源性殺菌多肽，在哺乳動(dòng)物天然免疫的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。轉(zhuǎn)錄因子對(duì)人類抗菌肽CAMP基因啟動(dòng)子區(qū)域的調(diào)控作用已有大量的報(bào)道，由于人類抗菌肽CAMP蛋白在感染性疾病、腫瘤等疾病過(guò)程中發(fā)揮的重要作用，可能成為診斷和治療這些疾病的靶點(diǎn)，進(jìn)一步研究人類抗菌肽CAMP    本文內(nèi)容：   摘要：抗菌肽是一類廣泛存在于生物體內(nèi)的內(nèi)源性殺菌多肽， 在哺乳動(dòng)物天然免疫的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。轉(zhuǎn)錄因子對(duì)人類抗菌肽CAMP

2、基因啟動(dòng)子區(qū)域的調(diào)控作用已有大量的報(bào)道， 由于人類抗菌肽CAMP蛋白在感染性疾病、腫瘤等疾病過(guò)程中發(fā)揮的重要作用， 可能成為診斷和治療這些疾病的靶點(diǎn)， 進(jìn)一步研究人類抗菌肽CAMP基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制具有重要的價(jià)值。      關(guān)鍵詞：抗菌肽； CAMP; 轉(zhuǎn)錄調(diào)控；      抗菌肽是一類廣泛存在于生物體內(nèi)的內(nèi)源性殺菌多肽， 在哺乳動(dòng)物天然免疫的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用1.人類主要有Cathelicidin及防御素兩類抗菌肽2.Cathelicidin是一類陽(yáng)離子抗菌肽， 具有廣譜的抗革蘭陽(yáng)性、陰性細(xì)菌的作用， 有些還

3、具有抗真菌及病毒等作用1-5.人類抗菌肽CAMP （CAMP, cathelicidin antimicrobial peptide） 基因編碼一個(gè)由170個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的小分子蛋白 （hCAP18） , 是人體內(nèi)唯一的Cathelicidin家族抗菌肽5.hCAP18主要在蛋白酶3的作用下， 釋放出C端具有活性的LL-37肽1,5.由于LL-37是一個(gè)正電荷的肽， 這有助于它與含磷脂而帶負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合。LL-37兩親螺旋結(jié)構(gòu)使其很容易插入到細(xì)菌細(xì)胞膜的脂雙層而形成孔道5.除了抗菌作用外， 人類抗菌肽CAMP的活性產(chǎn)物L(fēng)L-37還具抑制和破壞生物膜、通過(guò)趨化作用和免疫調(diào)節(jié)作用來(lái)參與宿

4、主防御、參與損傷修復(fù)等重要作用1,5-6.         人類CAMP基因在口腔、腸道、呼吸道、汗腺、生殖道、眼表面及皮膚上皮細(xì)胞均能表達(dá)， 在這些部位形成抵御病原菌侵染的第一道防線1.表達(dá)抗菌肽CAMP的細(xì)胞包括各種上皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞 （DCs） 、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等1,5.大量的轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)控抗菌肽CAMP基因的表達(dá)， 這包括cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 （CREB） 1、低氧誘導(dǎo)因子1 （HIF-1） 5、維生素D受體 （VDR） 7、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白 （C/EBP）

5、8、激活蛋白1 （AP-1） 5、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白 （C/EBP） 7等。Park等8的研究表明C/EBP的激活對(duì)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力誘導(dǎo)抗菌肽CAMP基因的上調(diào)是必須的。轉(zhuǎn)錄因子AP-1結(jié)合位點(diǎn)的刪除或突變可以導(dǎo)致丁酸鈉誘導(dǎo)抗菌肽CAMP基因表達(dá)效應(yīng)的消除5.      維生素D3的活性形式1, 25-二羥維生素D3 （1, 25 D3） 通過(guò)VDR/RXR異源二聚體結(jié)合到抗菌肽CAMP基因的啟動(dòng)子區(qū)域的維生素D反應(yīng)元件 （VDRE） 上， 上調(diào)抗菌肽CAMP基因的轉(zhuǎn)錄活性7,9 （圖1） .      

6、60; 人類抗菌肽CAMP基因的表達(dá)受許多細(xì)胞因子、菌體成份、環(huán)境刺激、生理壓力等眾多因素的調(diào)控。能夠上調(diào)抗菌肽CAMP的因素包括Toll樣受體激活劑、維生素D受體激活劑、組織損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力、丁酸鈉、苯基丁酸、白細(xì)胞介素17A （IL-17A） 、腫瘤壞死因子- （TNF-） 、干擾素 （INF） -、脂多糖 （LPS） 等1,5,10-15.能夠下調(diào)抗菌肽CAMP的因素有細(xì)菌外毒素、志賀菌或奈瑟菌感染、生理壓力、白細(xì)胞介素 （IL） -4、IL-6、IL-10、INF-、INF-、卡泊三醇、穿越活化內(nèi)皮細(xì)胞的遷移等1,5,10-15.     

7、60;25羥維生素D31羥化酶 （CYP27B1） 就是維生素D信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵分子10.眾多的生物分子通過(guò)維生素D信號(hào)通路， 影響抗菌肽CAMP基因的表達(dá) （圖1） .INF-、INF-、IL-4、IL-10均能通過(guò)抑制CYP27B1的活性， 下調(diào)維生素D誘導(dǎo)的CAMP基因的表達(dá)10.而INF-、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1 （TGF-1） 能刺激CYP27B1的活性， 下調(diào)維生素D誘導(dǎo)的CAMP基因的表達(dá)10.Toll樣受體 （TLR） 2/1、IL-15、IL-1通過(guò)誘導(dǎo)CYP27B1的表達(dá)， 進(jìn)而上調(diào)維生素D誘導(dǎo)的CAMP基因的表達(dá)10.研究表明TLR8信號(hào)誘導(dǎo)CYP27B1的表達(dá)， 進(jìn)而上調(diào)

8、維生素D誘導(dǎo)的CAMP基因的表達(dá)11.IL-13可通過(guò)CYP27B1上調(diào)維生素D誘導(dǎo)的抗菌肽表達(dá)12.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23 （FGF23） 通過(guò)抑制CYP27B1的表達(dá)， 進(jìn)而下調(diào)維生素D誘導(dǎo)的抗菌肽CAMP的表達(dá)13.研究表明TNF-通過(guò)對(duì)類固醇受體共激活因子3 （SRC3） 的抑制下調(diào)維生素D誘導(dǎo)的CAMP基因表達(dá)14.無(wú)毛蛋白 （HR） 結(jié)合到核受體輔阻遏蛋物 （NRC） , 形成抑制性的復(fù)合物， 抑制維生素D誘導(dǎo)的CAMP基因的表達(dá)15.      VD:維生素D;1, 25VD3:1, 25-二羥維生素D3;25OH VD3:25-羥維生素D

9、3;VDR:維生素D受體；RXR:維甲酸X受體；VDRE:維生素D反應(yīng)元件；IL:白細(xì)胞介素；TLR:Toll樣受體；INF:干擾素；TGF:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子；TNF:腫瘤壞死因子；FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；HR:無(wú)毛蛋白      在皮膚的某些區(qū)域厭氧條件也能誘導(dǎo)抗菌肽CAMP基因的表達(dá)， 這種條件下可上調(diào)HIF-1的表達(dá)， HIF-1與HIF-1結(jié)合后激活靶基因調(diào)控區(qū)域的厭氧反應(yīng)元件， 進(jìn)而在感染的過(guò)程中增強(qiáng)抗菌肽CAMP基因的表達(dá)5.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力上調(diào)抗菌肽CAMP基因的表達(dá)， 是通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-B, 進(jìn)而通過(guò)有絲分裂原活化蛋白激酶 （MAPK）

10、信號(hào)通路調(diào)節(jié)的磷酸化導(dǎo)致C/EBP的活化， 而這一過(guò)程是獨(dú)立于VDR信號(hào)通路的6.研究表明在上皮細(xì)胞內(nèi)抗菌肽CAMP的連續(xù)表達(dá)受到環(huán)磷酸腺苷 （cAMP） 信號(hào)通路的調(diào)控， 轉(zhuǎn)錄因子CREB及AP-1能與誘導(dǎo)性cAMP早期抑制蛋白 （ICER） 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗菌肽CAMP基因的啟動(dòng)子序列， 從而調(diào)控抗菌肽CAMP基因的表達(dá)16.         迄今， DNA甲基化、組蛋白甲基化及乙?；缺碛^遺傳機(jī)制與抗菌肽CAMP基因表達(dá)關(guān)系的研究非常有限17-21.通過(guò)DNA轉(zhuǎn)甲基酶抑制劑5-氮雜-2-脫氧胞苷 （5-aza-dC） ） 以及組蛋白

11、脫乙?；敢种苿㏕SA、組蛋白甲基化抑制劑DZNep處理， 只有5-aza-dC的處理能夠恢復(fù)抗菌肽CAMP在結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116及LoVo中的表達(dá)， 此結(jié)果表明抗菌肽CAMP基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化對(duì)其在結(jié)腸癌細(xì)胞系中的低表達(dá)是相關(guān)的17.相對(duì)于產(chǎn)后的皮膚上皮細(xì)胞， 胎兒皮膚上皮細(xì)胞中表達(dá)較高的抗菌肽 （含人類抗菌肽CAMP） , 這一過(guò)程與27賴氨酸三甲基化組蛋白H3 （H3K27me3） 水平的下調(diào)及組蛋白去甲基化酶JM-JD3的上調(diào)有關(guān)， 這一結(jié)果表明組蛋白的修飾對(duì)于抗菌肽CAMP基因在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用18.組蛋白去乙?；敢种苿?（HDACi） 能夠上調(diào)人類抗菌肽

12、CAMP基因的表達(dá)， 這包括丁酸鹽、白藜蘆醇、紫檀芪、曲古菌素A、姜黃素等。研究表明HDA-Ci能夠直接上調(diào)人類抗菌肽CAMP基因的表達(dá)20.這些研究結(jié)果表明組蛋白的乙酰化對(duì)于抗菌肽CAMP基因的表達(dá)調(diào)控是關(guān)鍵的19.丁酸鹽可以抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-B, 抑制INF-的產(chǎn)生和上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 （PARP） , 這些效應(yīng)導(dǎo)致了HDAC的抑制， 進(jìn)而上調(diào)抗菌肽CAMP的表達(dá)21-22.         綜上所述， 轉(zhuǎn)錄因子對(duì)人類抗菌肽CAMP基因啟動(dòng)子區(qū)域的調(diào)控作用已有大量的報(bào)道1-9.研究表明， 許多生物分子及因素可以調(diào)控人類

13、抗菌肽CAMP基因的表達(dá)， 不同的信號(hào)通路也能影響到抗菌肽CAMP基因的表達(dá)1,5,10-15.研究表明表觀遺傳因素也在人類抗菌肽CAMP基因的表達(dá)調(diào)控過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用15-17.由于人類抗菌肽CAMP蛋白在感染性疾病、腫瘤等疾病過(guò)程中發(fā)揮的重要作用， 可能成為診斷和治療這些疾病的靶點(diǎn)1,5-6, 進(jìn)一步研究人類抗菌肽CAMP基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制具有重要的價(jià)值?？梢灶A(yù)計(jì)， 人類抗菌肽CAMP基因在疾病特別是感染性疾病發(fā)生過(guò)程中的分子調(diào)控機(jī)制將成為研究熱點(diǎn)。目前， 表觀遺傳調(diào)控人類抗菌肽CAMP基因的研究在文獻(xiàn)中尚不多見(jiàn)， 深入研究表觀遺傳調(diào)控人類抗菌肽CAMP基因的機(jī)制也會(huì)逐漸增多。

14、60;       1Vandamme D, Landuyt B, Luyten W, et al.A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptideJ.Cell Immunol, 2012, 280 （1） :22-35.   2Greer A, Zenobia C, Darveau RP.Defensins and LL-37:a review of function in the gingival epitheliumJ.P

15、eriodontol, 2013, 63 （1） :67-79.   3盧志陽(yáng)， 楊磊， 高艷彬， 等。人源抗菌肽LL-37對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染大鼠創(chuàng)面的抗菌作用J.廣東醫(yī)學(xué)， 2015, 36 （6） :843-845.   4楊新艷， 張挪富， 謝佳星， 等。急性肺損傷小鼠肺組織抗菌肽的表達(dá)J.廣東醫(yī)學(xué)， 2013, 34 （22） :3386-3388.   5Xhindoli D, Pacor S, Benincasa M, et al.The human cathelicidin LL-37-A pore-forming antibacterial peptide and host-cell modulatorJ.Biochim Biophys Acta, 2016, 1858 （3） :546-66.   6Piktel E, Niemirowicz K, Wnorowska U, et al.The Role of Cathelicidin LL-37 in Cancer DevelopmentJ.Arch