1、第十六章第十六章 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)（immunoregulationimmunoregulation）是指在抗原驅(qū)動的免疫應(yīng)答過程中是指在抗原驅(qū)動的免疫應(yīng)答過程中: :免疫細(xì)胞之間免疫細(xì)胞之間免疫細(xì)胞與免疫分子之間免疫細(xì)胞與免疫分子之間免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互作用使免疫應(yīng)答維持在適宜的強(qiáng)度和的相互作用使免疫應(yīng)答維持在適宜的強(qiáng)度和時限，以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。時限，以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。調(diào)節(jié)與疾病免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答正常正常調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)異常異常應(yīng)答不力應(yīng)答不力應(yīng)答過強(qiáng)應(yīng)答過強(qiáng)免疫缺陷免疫缺陷過激反應(yīng)過激反應(yīng)自身穩(wěn)定自身穩(wěn)定劇烈的炎癥反應(yīng)劇烈的炎癥反應(yīng)病毒擴(kuò)散病毒擴(kuò)散一、抗

2、體或免疫復(fù)合物對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用（一）復(fù)合物對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用第一節(jié)第一節(jié) 免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用Ag-AbAg-Ab-CFDC（FcR、CR）B免疫應(yīng)答（免疫應(yīng)答（Ab）正：B 細(xì)胞增殖形成生發(fā)中心CD21 結(jié)合Cd3-ICFcR結(jié)合Ab-Ag串珠樣小體Tfh一、抗體或免疫復(fù)合物對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用（一）復(fù)合物對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用第一節(jié)第一節(jié) 免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用Ag-AbAg-Ab-CFDC（FcR、CR）B免疫應(yīng)答（免疫應(yīng)答（Ab）正：Ab：結(jié)合Ag，促吞噬細(xì)胞清除Ag，降低其對免疫細(xì)胞的刺激，Ab產(chǎn)生減少特異性IgG：可與BCR競爭Ag

3、，阻斷Ag刺激B， Ab產(chǎn)生減少受體交聯(lián)：IC中Ag結(jié)合BCR，F(xiàn)c與同一B細(xì)胞上FcRIIb結(jié)合，產(chǎn)生抑制免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體可抑制體液免疫-抗體負(fù)反饋調(diào)節(jié)負(fù)：蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶獨特型（idiotypes，Id）v不同B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的抗體分子的V區(qū)不同，都具有具有免疫原性，通常把抗體V區(qū)獨特的抗原決定簇稱之為獨特型抗獨特型（Anti-idiotype antibody，AId）vAb2，抗Ab1V區(qū)骨架區(qū)部分, 抑制B細(xì)胞克隆活化vAb2，抗Ab1V區(qū)CDR部分，抗原內(nèi)影像（二）獨特型的調(diào)節(jié)作用主要包括兩方面：vAb1與Ab3（ 有相同獨特型）：針對抗原的特異性應(yīng)答。主要用于抗感

4、染免疫。vAb2可作為一種負(fù)反饋因素，對Ab1 的分泌起抑制作用，可中和去除體內(nèi)Ab1（或相應(yīng)的細(xì)胞克隆），用于防治自身免疫病。（二）獨特型的調(diào)節(jié)作用vAb2，抗Ab1V區(qū)部分，具有類似相應(yīng)抗原的分子構(gòu)象，可模擬抗原與相應(yīng)B細(xì)胞克隆受體結(jié)合并使之激活，故稱為抗原的內(nèi)影像，誘導(dǎo)產(chǎn)生Ab3（與Ab1 有相同獨特型）增強(qiáng)機(jī)體對抗原的特異性應(yīng)答。v主要用于抗感染免疫，特別針對那些不宜直接對人體進(jìn)行接種的病原體。二、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié):免疫系統(tǒng)必需啟動相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制，對模式識別受體(PRR)介導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答實施反饋調(diào)控。炎癥反應(yīng)清除病原體適度適度過度過度蛋

5、白激酶B凋亡信號調(diào)節(jié)激酶13磷酸磷脂酰肌醇多種分子參與對TLR介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，引起持續(xù)免疫耐受。IRAK-M：IL-1受體相關(guān)激酶，抑制蛋白激酶，阻止TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；SOCS-l：細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子，抑制TLR信號途徑。三、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對補(bǔ)體效應(yīng)的調(diào)節(jié)三、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對補(bǔ)體效應(yīng)的調(diào)節(jié)1、正調(diào)控（促進(jìn)免疫應(yīng)答）：vC3b、C4b和iC3b調(diào)理吞噬。vC3d、iC3b、C3dg及C3b可形成補(bǔ)體-Ag-Ab復(fù)合物，與B輔助受體中的CD21結(jié)合，促B活化。vAPC膜表面CR1結(jié)合Ag-Ab-C3b，增強(qiáng)Ag提呈能力。2、補(bǔ)體負(fù)調(diào)控1).補(bǔ)體的自身調(diào)控補(bǔ)體的自身調(diào)控(自限因素自限因素) ：補(bǔ)

6、體激活中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定;C3 轉(zhuǎn)化酶均極易衰變。2).C1 抑制分子（抑制分子（C1INH）:使C1r 和C1s 失去酶解正常底物的能力。3).抑制轉(zhuǎn)化酶形成：抑制轉(zhuǎn)化酶形成：衰變加速因子（DAF）、C4 結(jié)合蛋白（C4bp）抑制抑制C3 轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶;I 因子、H因子、膜輔助蛋白MCB抑制C5轉(zhuǎn)化酶。4).膜攻擊復(fù)合物形成：膜攻擊復(fù)合物形成：C8 結(jié)合蛋白、膜溶解抑制物結(jié)合蛋白、膜溶解抑制物抑制MAC 形成。 1、免疫細(xì)胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的兩種對立成分v蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶 (PTK)(PTK)蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPPTP） PTK 和PTP 要行使功能，必需被招募并

7、聚積到胞膜內(nèi)側(cè)，這依賴于受體或受體相關(guān)分子胞內(nèi)段上的ITAM 和ITIM。2、免疫細(xì)胞存在兩類功能相反的受體v激活性受體 帶有ITAM 招募PTK 啟動激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)；v抑制性受體 帶有ITIM 招募PTP 抑制激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。四、四、 免疫細(xì)胞受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)（一）、免疫細(xì)胞激活信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞激活信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶（二）、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體 1、 共刺激信號分子對T 細(xì)胞增殖的反饋調(diào)節(jié) CTLA-4的抑制作用2、B 細(xì)胞表面的FcRIIB FcR-B 分子胞內(nèi)段帶有ITIM?？箍贵w分子和抗原抗體復(fù)合物能使BCR 和Fc 受

8、體同時被交聯(lián)，實現(xiàn)反饋性抑制。v抗BCR IgG和Ag-Ab復(fù)合物：抗BCR IgG識別并結(jié)合B 細(xì)胞表面的抗原受體BCR；另一方面，通過其Fc 段結(jié)合B 細(xì)胞表面的Fc 受體（稱為Fc(RII-B），由Fc(R-B引發(fā)抑制性信號，終止B 細(xì)胞的分化和進(jìn)一步分泌抗體。終止B 細(xì)胞的分化和進(jìn)一步分泌抗體。v類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中由于存在病理性抗抗Fc 抗體抗體，封閉了 IgG 分子上的 Fc段，使B 細(xì)胞表面的FcRII-B 得不到和相應(yīng)配體結(jié)合的機(jī)會，造成抑制性信號通路不暢，引起自身抗體含量增高。3、殺傷細(xì)胞 表面的KIR 和 CD94/NKG2A NK 細(xì)胞和某些CD8+ CTL 的抑制性受體胞

9、內(nèi)段都帶有ITIM，分成三類：v殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）:配體是HLA I 類抗原分子和非經(jīng)典的HLA-G 分子；v殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）:CD94/NKG2A，主要識別由I 類分子HLA-E 及其提呈的肽段。v免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體(ILT):配體是HLA I 類分子近膜端結(jié)構(gòu)域（a3結(jié)構(gòu)域)。 抑制性受體一旦被激活，由殺傷性（激活性）受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號失效， NK 細(xì)胞難以顯示細(xì)胞毒性活性。4、其他細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用v肥大細(xì)胞：FcRIIb是抑制性受體。第第二節(jié)二節(jié) 免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用通過分泌CK

10、s或直接接觸調(diào)控免疫應(yīng)答。一、調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用v調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞Treg有下調(diào)免疫應(yīng)答、維持自身免疫耐受、抑制自身免疫病發(fā)生的作用。Treg功能：免疫失能和免疫抑制。免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：v抑制常規(guī)T細(xì)胞的活化與增殖；v抑制效應(yīng)T細(xì)胞分泌IL-2及其他CKs；v通過接觸和分泌IL-10 和TGF-抑制其他免疫細(xì)胞；v穿孔素、顆粒酶介導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞或APC凋亡；v減弱共刺激信號和抑制抗原提呈，抑制T細(xì)胞二、二、TH1 細(xì)胞和TH2 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用vTH1 主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，抗病毒和抗胞內(nèi)寄生菌感染，參與移植物排斥；分泌IFN-。vTH2 主要涉及B 細(xì)胞增殖、抗體產(chǎn)生和超敏反應(yīng) 。分

11、泌IL-4。v麻風(fēng)病人體內(nèi)TH2 大量增殖，產(chǎn)IL-4（IL-10）可阻止巨噬細(xì)胞活化，使其中的麻風(fēng)桿菌長期滯留，病情難以控制。v應(yīng)用IFN-，可抑制TH2 而上揚TH1，促使主宰細(xì)胞免疫的TH1 發(fā)揮功能。結(jié)果巨噬細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶被有效地激活，殺傷寄生于胞內(nèi)的麻風(fēng)桿菌。Th17的免疫調(diào)節(jié)作用vTh17 分泌IL-21促Th17擴(kuò)增。第三節(jié) 其他形式的調(diào)節(jié)一、抗原活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡一、抗原活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation induced cell death, AICDactivation induced cell death, AICD）是一種程序性主動死亡，即凋亡（是一種程序性主動死

12、亡，即凋亡（apoptosisapoptosis），對免疫應(yīng)答的），對免疫應(yīng)答的終止起調(diào)節(jié)作用。終止起調(diào)節(jié)作用。 激發(fā)誘發(fā)的細(xì)胞死亡（激發(fā)誘發(fā)的細(xì)胞死亡（AICDAICD）使得參與特異性應(yīng)）使得參與特異性應(yīng)答的答的T T、B B淋巴細(xì)胞在完成效應(yīng)功能后即時發(fā)生凋亡淋巴細(xì)胞在完成效應(yīng)功能后即時發(fā)生凋亡活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡及其臨床意義Fas 或FasL 基因發(fā)生突變后，對于不斷受到自身抗原刺激的T 細(xì)胞克隆，反饋調(diào)節(jié)無效，增殖失控成為病理性自身反應(yīng)性T 細(xì)胞，引起淋巴結(jié)和脾臟腫大，產(chǎn)生大量自身抗體，呈現(xiàn)SLE 樣的全身性反應(yīng)。Fas 和FasL的突變：自身免疫性淋巴細(xì)胞增殖綜合征(ALPS)。ALP

13、S 患兒也出現(xiàn)淋巴細(xì)胞大量擴(kuò)增，淋巴結(jié)和脾臟腫大，并有溶血性貧血和中性粒細(xì)胞減少等癥狀。 神經(jīng)神經(jīng)- -內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細(xì)激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細(xì)胞因子，反饋信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)胞因子，反饋信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)- -內(nèi)分泌系統(tǒng)。內(nèi)分泌系統(tǒng)。 二、神經(jīng)二、神經(jīng)-內(nèi)分泌內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)通路免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)通路（一）、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的作用v神經(jīng)、內(nèi)分泌細(xì)胞：分泌CKs【IL、IFN、TNF】作用于免疫系統(tǒng)。v免疫細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)體質(zhì)受體和內(nèi)分泌激素受體，受神經(jīng)體質(zhì)和內(nèi)分泌激素調(diào)控。1. 1. 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)TB多巴胺多巴胺 內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽 腦啡肽腦啡肽 2. 2. 內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)類固醇類固醇 、PGE PGE 、雌激素、雌激素 、生長激素生長激素 、Insulin Insulin 、甲狀激素、甲狀激素 雌激素雌激素IFN- MHC I、II