1、第五章第五章 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 Cytokine (CK)n細(xì)胞因子細(xì)胞因子(Cytokine,CK)(Cytokine,CK)是由細(xì)胞分泌的具有生物活性是由細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。特異調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和介導(dǎo)特異調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血、參與組織修復(fù)等多種功能。炎癥反應(yīng)、刺激造血、參與組織修復(fù)等多種功能。n細(xì)胞因子介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞間的相互作用細(xì)胞因子介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞間的相互作用n有多種其他名稱：?jiǎn)魏艘蜃?、淋巴因子、集落刺激因有多種其他名稱：?jiǎn)魏艘蜃?、淋巴因子、集落刺激因子等子等第一?jié) 概述細(xì)胞因子研究歷史細(xì)胞因子研究歷史19571957年，

2、發(fā)現(xiàn)干擾素（年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFNIFN）19691969年，提出淋巴因子年，提出淋巴因子(lymphokine(lymphokine) )的概念的概念 19741974年，定名細(xì)胞因子（年，定名細(xì)胞因子（cytokinecytokine）形成細(xì)胞因子學(xué)（形成細(xì)胞因子學(xué)（cytokinologycytokinology）成立專門學(xué)會(huì)，如國(guó)際細(xì)胞因子學(xué)會(huì)成立專門學(xué)會(huì)，如國(guó)際細(xì)胞因子學(xué)會(huì)創(chuàng)辦專門雜志，如創(chuàng)辦專門雜志，如CytokineCytokine等等已發(fā)現(xiàn)幾十種細(xì)胞因子已發(fā)現(xiàn)幾十種細(xì)胞因子許多國(guó)家開(kāi)辦了細(xì)胞因子的研制公司許多國(guó)家開(kāi)辦了細(xì)胞因子的研制公司細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子的共同特性n是低

3、分子量（是低分子量（1530kD1530kD）的）的蛋白或糖蛋白蛋白或糖蛋白；天然的細(xì)胞因子由抗原、絲裂原或其他刺天然的細(xì)胞因子由抗原、絲裂原或其他刺激物活化的細(xì)胞分泌；且多以單體形式存激物活化的細(xì)胞分泌；且多以單體形式存在；以在；以非特異性方式發(fā)揮作用非特異性方式發(fā)揮作用；以較高的；以較高的親和力與其受體結(jié)合；細(xì)胞因子的分泌是親和力與其受體結(jié)合；細(xì)胞因子的分泌是一個(gè)一個(gè)短時(shí)自限短時(shí)自限過(guò)程。過(guò)程。n細(xì)胞因子可以細(xì)胞因子可以旁分泌旁分泌、自分泌自分泌或或內(nèi)分泌內(nèi)分泌的的方式發(fā)揮作用方式發(fā)揮作用細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子的共同特性1.1.理化性質(zhì)理化性質(zhì)大多數(shù)大多數(shù)CKCK是是低低分子量糖蛋白分

4、子量糖蛋白，單體單體形式。形式。2.2.作用作用局限性局限性通過(guò)通過(guò)自分泌自分泌和和旁分泌旁分泌方式在方式在局部發(fā)揮作用。局部發(fā)揮作用。作用于分泌作用于分泌細(xì)胞自身細(xì)胞自身自分泌自分泌 autocrineautocrine作用于相作用于相鄰細(xì)胞鄰細(xì)胞旁分泌旁分泌 paracrineparacrine血液循環(huán)血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用遠(yuǎn)距離作用內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrineendocrine3.3.分泌具有分泌具有自限性自限性無(wú)刺激信號(hào)，合成立即終止。無(wú)刺激信號(hào)，合成立即終止。4.4.產(chǎn)生具有產(chǎn)生具有多源性多源性同一種同一種CKCK可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，一種可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞可產(chǎn)生多

5、種CKCK。n一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，不同類型的細(xì)胞也可產(chǎn)生一一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，不同類型的細(xì)胞也可產(chǎn)生一種或幾種相同的細(xì)胞因子；一種細(xì)胞因子可對(duì)多種靶細(xì)胞發(fā)種或幾種相同的細(xì)胞因子；一種細(xì)胞因子可對(duì)多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng)，稱揮作用，產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng)，稱多效性多效性；幾種不同；幾種不同的細(xì)胞因子也可同一種靶細(xì)胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的的細(xì)胞因子也可同一種靶細(xì)胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)，稱生物學(xué)效應(yīng)，稱重疊性重疊性；一種細(xì)胞因子可以抑制另一種細(xì)胞；一種細(xì)胞因子可以抑制另一種細(xì)胞因子的某些生物學(xué)作用，表現(xiàn)為因子的某些生物學(xué)作用，表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)拮

6、抗效應(yīng)；可以增強(qiáng)另一細(xì)；可以增強(qiáng)另一細(xì)胞因子的某些生物學(xué)作用表現(xiàn)為胞因子的某些生物學(xué)作用表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)協(xié)同效應(yīng)。肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4 多效性多效性pleiotropypleiotropy活化、增殖、活化、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B細(xì)胞細(xì)胞IL-4IFN-g g 拮抗性拮抗性antagonism 重疊性重疊性redundancy協(xié)同性協(xié)同性synergy均有刺激均有刺激B細(xì)胞細(xì)胞增殖的功能增殖的功能更有效地誘導(dǎo)更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換IFN-g g 阻斷阻斷IL-4誘導(dǎo)誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的類別轉(zhuǎn)化的作用，作用，

7、IL-4抑制抑制IFN-g g BBBn作用具有作用具有網(wǎng)絡(luò)性網(wǎng)絡(luò)性細(xì)胞因子之間相互誘生，功能上相互疊加、細(xì)胞因子之間相互誘生，功能上相互疊加、協(xié)同或拮抗，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，發(fā)協(xié)同或拮抗，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮綜合作用。揮綜合作用。作為細(xì)胞間的信號(hào)分子作為細(xì)胞間的信號(hào)分子CKCK與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)組成細(xì)胞間信與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)組成細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)。號(hào)分子系統(tǒng)。TH1Mj jIL- 4骨髓基質(zhì)細(xì)胞骨髓基質(zhì)細(xì)胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干細(xì)胞造血干細(xì)胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a a GM-CSF G-CMF M-CSF單核細(xì)胞單核細(xì)胞TH2

8、B中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-1 IL-8 TNF-a aIL-1 TNF-a aIL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-b bIL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-b bIL-4IL-4內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-g gIL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 細(xì)胞細(xì)胞IFN-g gIL-2IL-2 IFN-g gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-a a TGF-b b PDGF FGF M-CSF G

9、M-CSF 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞纖維母細(xì)胞下丘腦下丘腦IL-1 TNF-a aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-a aIL- 4IL- 6IL- 4細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)特性細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)特性n細(xì)胞因子間可相互誘生細(xì)胞因子間可相互誘生 IL-1IL-1能誘生能誘生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等，等，IL-2IL-2能誘生能誘生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等等n細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá) IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促進(jìn)等可促進(jìn)IL-2IL-2受體的表達(dá)；受體的表

10、達(dá)；IL-1IL-1能降能降低低TNFTNF受體的密度受體的密度n細(xì)胞因子生物活性之間的相互影響細(xì)胞因子生物活性之間的相互影響 B B細(xì)胞和細(xì)胞和T T細(xì)細(xì)胞活化過(guò)程中，常需要兩種以上細(xì)胞因子的協(xié)同胞活化過(guò)程中，常需要兩種以上細(xì)胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)作用或彼此調(diào)節(jié)Th1-Th2 Th1-Th2 分泌細(xì)胞因子的相互調(diào)節(jié)及其效應(yīng)分泌細(xì)胞因子的相互調(diào)節(jié)及其效應(yīng)B細(xì)胞細(xì)胞IgG 2aTc 細(xì)胞細(xì)胞 活化活化 巨噬巨噬細(xì)胞細(xì)胞 活化活化 B細(xì)胞細(xì)胞IgM ，IgG 1， IgA， IgE肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞生長(zhǎng)生長(zhǎng) 嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)與分化生長(zhǎng)與分化 B 細(xì)胞，巨噬細(xì)胞細(xì)胞，巨噬細(xì)胞Th2細(xì)胞

11、，肥大細(xì)胞細(xì)胞，肥大細(xì)胞IL-12IL-4IL-10IFN-g gTh1IFN-g gIL-12IL-4 , IL-110 , IL-13IL-2IFN-gIL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3 IL-4 Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13細(xì)胞因子的來(lái)源產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞主要有三類：產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞主要有三類：1.1.活化的免疫細(xì)胞活化的免疫細(xì)胞T T、B B細(xì)胞，細(xì)胞，NKNK細(xì)胞，單核細(xì)胞，單核/ /巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞。2.2.基質(zhì)細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞骨髓和胸腺基質(zhì)細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，成骨髓和胸腺基質(zhì)細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞纖維細(xì)胞, ,上皮細(xì)胞等。上皮細(xì)胞

12、等。3.3.某些腫瘤細(xì)胞某些腫瘤細(xì)胞白血病，淋巴瘤，骨髓瘤細(xì)胞等。白血病，淋巴瘤，骨髓瘤細(xì)胞等。 現(xiàn)在可應(yīng)用基因工程技術(shù)從工程細(xì)現(xiàn)在可應(yīng)用基因工程技術(shù)從工程細(xì)胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組細(xì)胞因子。細(xì)胞因子。大腸桿菌大腸桿菌細(xì)胞因子的基因細(xì)胞因子的基因大腸桿菌表達(dá)大腸桿菌表達(dá)純化純化細(xì)胞因子細(xì)胞因子（產(chǎn)品）（產(chǎn)品）第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞因子的分類和生物學(xué)活細(xì)胞因子的分類和生物學(xué)活性性n細(xì)胞因子的種類：細(xì)胞因子的種類：n白介素白介素 在白細(xì)胞間發(fā)揮作用的細(xì)胞因子；在白細(xì)胞間發(fā)揮作用的細(xì)胞因子；n干擾素干擾素 具有干擾病毒感染和復(fù)制的能力；具有干擾病毒感染和復(fù)制的能力；n

13、腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子 一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)；質(zhì)；n集落刺激因子集落刺激因子 指能刺激多能造血干細(xì)胞和不同指能刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細(xì)胞進(jìn)行增殖分化，并在發(fā)育分化階段的造血干細(xì)胞進(jìn)行增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)集落的細(xì)胞因子；半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)集落的細(xì)胞因子；n生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)作用的細(xì)胞具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)作用的細(xì)胞因子；因子；n趨化性細(xì)胞因子趨化性細(xì)胞因子 由白細(xì)胞與造血微環(huán)境由白細(xì)胞與造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞分泌，可結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞中的基質(zhì)細(xì)胞分泌，可結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞的表面，具有對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、的表面

14、，具有對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的趨化和激活活性。胞的趨化和激活活性。細(xì)胞因子的生物學(xué)活性n介導(dǎo)天然免疫介導(dǎo)天然免疫 主要由單核主要由單核- -巨噬細(xì)胞分泌，巨噬細(xì)胞分泌，表現(xiàn)為抗病毒和細(xì)菌感染作用表現(xiàn)為抗病毒和細(xì)菌感染作用n介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答 主要由抗原活化主要由抗原活化的的T T淋巴細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的激活、生淋巴細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的激活、生長(zhǎng)、分化和發(fā)揮效應(yīng)。長(zhǎng)、分化和發(fā)揮效應(yīng)。n刺激造血刺激造血 由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和T T細(xì)胞等產(chǎn)生刺激細(xì)胞等產(chǎn)生刺激造血的細(xì)胞因子，在血

15、細(xì)胞的生成方面起重要造血的細(xì)胞因子，在血細(xì)胞的生成方面起重要作用作用. .n其它其它 近年來(lái)由于分子生物學(xué)和克隆技術(shù)的發(fā)近年來(lái)由于分子生物學(xué)和克隆技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多新的細(xì)胞因子，其展和應(yīng)用，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多新的細(xì)胞因子，其性質(zhì)與生物、分化、免疫創(chuàng)傷愈合、胚胎發(fā)育、性質(zhì)與生物、分化、免疫創(chuàng)傷愈合、胚胎發(fā)育、神經(jīng)損傷修復(fù)和腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。神經(jīng)損傷修復(fù)和腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。三三 細(xì)胞因子的功能分類細(xì)胞因子的功能分類n白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL)(interleukin, IL)n干擾素干擾素(Interferon, IFN)(Interferon, IFN)n集

16、落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,(colony stimulating factor,n CSF) CSF)n腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)(Tumor necrosis factor,TNF)n生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子(Growth factor, GF)(Growth factor, GF)n趨化因子趨化因子(chemokine(chemokine CK) CK)（一）白細(xì)胞介素（一）白細(xì)胞介素(Interleukin,IL(Interleukin,IL) ) n1 1 產(chǎn)生細(xì)胞：產(chǎn)生細(xì)胞： 淋巴細(xì)胞、單核

17、吞噬細(xì)胞等淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等n 2 2 作用作用 介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的 生長(zhǎng)分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥生長(zhǎng)分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥 反應(yīng)反應(yīng)n3 3 種類：種類：IL-1-IL-30IL-1-IL-30n4 4 各論各論 IL-1 IL-1 發(fā)熱發(fā)熱, , 促進(jìn)促進(jìn)T T、B B細(xì)胞增殖分化細(xì)胞增殖分化 IL-2 TIL-2 T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，細(xì)胞生長(zhǎng)因子， 增強(qiáng)增強(qiáng)NKNK細(xì)胞和細(xì)胞和LAKLAK細(xì)胞的殺傷活性細(xì)胞的殺傷活性 IL-3 IL-3 刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分化刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分化 活化的活化的Th1Th1細(xì)胞細(xì)胞NK

18、NK細(xì)胞細(xì)胞IL-2 IL-2IL-2的免疫生物學(xué)效應(yīng)的免疫生物學(xué)效應(yīng)B B細(xì)胞細(xì)胞活化活化T T細(xì)胞細(xì)胞NKNK細(xì)胞細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)分化，促進(jìn)IgIg合成合成促進(jìn)增殖、產(chǎn)促進(jìn)增殖、產(chǎn)生淋巴因子生淋巴因子活 化 ，活 化 ，形成形成LAKLAK抑制細(xì)胞毒性，抑制細(xì)胞毒性，促進(jìn)促進(jìn)IL-1IL-1分泌分泌IL-4IL-4：促進(jìn)：促進(jìn)B B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞發(fā)生IgIg類類 別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgEIgE或或IgGIgG類抗體類抗體 抑制抑制Th1Th1細(xì)胞細(xì)胞IL-5: IL-5: 促進(jìn)促進(jìn)B B細(xì)胞增殖分化，誘

19、導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞發(fā)生IgIg類類 別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgAIgA類抗體類抗體 刺激刺激T T細(xì)胞增殖分化細(xì)胞增殖分化IL-6IL-6：促進(jìn)：促進(jìn)T T、B B細(xì)胞增殖分化細(xì)胞增殖分化IL-7IL-7： 誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前T T和前和前B B增殖增殖IL-8IL-8： 趨化因子趨化因子 IL-10IL-10：抑制性細(xì)胞因子，抑制：抑制性細(xì)胞因子，抑制TH1TH1細(xì)胞合成分細(xì)胞合成分 泌細(xì)胞因子泌細(xì)胞因子IL-13: IL-13: 抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞 因子（因子（IL-1IL-1、6 6、8 8和和TN

20、F-TNF-a a）（二）干擾素（二）干擾素（Interferon,IFN）n抵抗病毒的感染抵抗病毒的感染,干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，包括子，包括 IFNa a、b b、g gnI型干擾素型干擾素： 干擾素干擾素、n來(lái)源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染的組織細(xì)胞等來(lái)源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染的組織細(xì)胞等n功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長(zhǎng)功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長(zhǎng)n 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)(較弱）較弱）n應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS 病毒病毒病毒復(fù)制病毒復(fù)制抑制病抑制病 毒復(fù)制毒復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-a aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)

21、刺激誘導(dǎo)刺激胞核胞核 胞核胞核 II型干擾素型干擾素n：干擾素：干擾素（IFNg g)n來(lái)源：活化的來(lái)源：活化的T細(xì)胞和細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生n功能：免疫調(diào)節(jié)功能：免疫調(diào)節(jié)n 提高單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈能力提高單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈能力n 增強(qiáng)增強(qiáng)Tc細(xì)胞和細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷活性細(xì)胞的殺傷活性n 抑制抑制TH2細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答n 趨化作用趨化作用n 抗病毒和抗腫瘤作用（次要）抗病毒和抗腫瘤作用（次要）n n（三）腫瘤壞死因子三）腫瘤壞死因子(Tumor necrosis n factor,TNF)：n可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)

22、胞因子。可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。n分類：分類：nTNFa a ：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 亦稱惡液質(zhì)亦稱惡液質(zhì)素素nTNFb b：活化的：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。n兩種兩種TNF的分子量為的分子量為51kD， 結(jié)構(gòu)為同源三聚體，結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性TNFTNF的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性n1 1 殺瘤、抑瘤作用殺瘤、抑瘤作用（1 1）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞（2 2）激活）激活NKNK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用（3 3）損傷

23、血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死 2 2 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 （1 1）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等 （2 2）增強(qiáng)）增強(qiáng)T T、B B細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng)細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng) （3 3）增強(qiáng)）增強(qiáng)TcTc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性TNFTNF的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性n3 促進(jìn)炎癥反應(yīng)促進(jìn)炎癥反應(yīng)n（1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子）誘導(dǎo)血

24、管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1)n（2）分泌）分泌IL-1、 IL-8等炎癥分子和趨化因子等炎癥分子和趨化因子n（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能功能n4 抗病毒作用抗病毒作用n（1）類似于）類似于IFN的作用的作用n（2）直接殺傷病毒感染細(xì)胞）直接殺傷病毒感染細(xì)胞 n5 致熱作用致熱作用 內(nèi)熱性熱源質(zhì)內(nèi)熱性熱源質(zhì)n (1)直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞n（2）刺激巨噬細(xì)胞釋放）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1n6 引發(fā)惡液質(zhì)引發(fā)惡液質(zhì)n 由由TNFa a引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起代

25、謝紊亂消耗、分解，引起代謝紊亂n 表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血貧血n分類分類n粒細(xì)胞集落刺激因子（粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF)n巨噬細(xì)胞集落刺激因子（巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)n粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子n（granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF)n紅細(xì)胞生成素（紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO)n干細(xì)胞生成因子（干細(xì)胞生成因子（stem cell factor,SCF)n多能集落刺激因子（多能集落刺激因子（m

26、ulti-CSF)（四）集落刺激因子（四）集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF): 集落刺激因子集落刺激因子 主要產(chǎn)生細(xì)胞主要產(chǎn)生細(xì)胞作作 用用SCF纖維母細(xì)胞，肝細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞所有類型的造血干細(xì)胞，黑色素細(xì)胞，肥大細(xì)胞IL-3T 細(xì)胞中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，紅細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞IL-5T 細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-11基質(zhì)細(xì)胞，纖維母細(xì)胞所有類型的造血干細(xì)胞，血小板GM-CSFT 細(xì)胞，單核細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，纖維母細(xì)胞中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，樹(shù)突細(xì)胞G-CSF單核細(xì)胞，纖維母細(xì)胞，中性粒細(xì)胞M-CSF單核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，纖維母細(xì)胞

27、，內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞單核細(xì)胞，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞EPO腎臟細(xì)胞紅細(xì)胞TPO腎，肝血小板n(五）生長(zhǎng)因子五）生長(zhǎng)因子(Growth factor)具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)的細(xì)胞因子具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)的細(xì)胞因子分類：分類：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b b（transforming growth factor-b b,TGFb b)表皮生長(zhǎng)因子（表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor, EGF)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast

28、growth factor, FGF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生長(zhǎng)因子（血小板衍生的生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor, PDGF) 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatic growth factor, HGF)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b b 為同源二聚體，為同源二聚體，MWMW25kD25kDn產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞n生物學(xué)活性：生物學(xué)活性：n（1 1）對(duì)造血干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、）對(duì)造血干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T T細(xì)胞和細(xì)胞和B

29、B細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用，但對(duì)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用，但對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)無(wú)抑制作用的生長(zhǎng)無(wú)抑制作用n（2 2）抑制）抑制IL-2IL-2誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的T T、B B細(xì)胞活化。細(xì)胞活化。n（3 3）抑制巨噬細(xì)胞、）抑制巨噬細(xì)胞、NKNK細(xì)胞、細(xì)胞、LAKLAK細(xì)胞和細(xì)胞和TcTc細(xì)胞細(xì)胞的殺傷活性的殺傷活性n4 4）促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增殖，對(duì)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)）促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增殖，對(duì)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等促分裂作用胞和平滑肌細(xì)胞等促分裂作用n（5 5）對(duì)單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有趨化作用，）對(duì)單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有趨化作用，促進(jìn)傷口愈合。促進(jìn)傷口愈合。n（6 6）促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)如）促進(jìn)細(xì)胞

30、外基質(zhì)如 膠原蛋白和纖粘連蛋白膠原蛋白和纖粘連蛋白的生成，在細(xì)胞形態(tài)維持和增殖、分化過(guò)程中起的生成，在細(xì)胞形態(tài)維持和增殖、分化過(guò)程中起重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)n ( (六）六） 趨化因子(Chemokine(Chemokine):): 一組具有趨化作用的細(xì)胞因子一組具有趨化作用的細(xì)胞因子, ,能吸引免疫細(xì)能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部胞到免疫應(yīng)答局部, ,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。反應(yīng)。第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞因子的受體細(xì)胞因子的受體n從細(xì)胞因子結(jié)合其受體開(kāi)始，到某些基從細(xì)胞因子結(jié)合其受體開(kāi)始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)，要經(jīng)歷復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)

31、分因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)，要經(jīng)歷復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過(guò)程稱為子間的相互作用，這樣的作用過(guò)程稱為細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)n細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成n細(xì)胞因子受體的分類細(xì)胞因子受體的分類 n免疫球蛋白基因超家族免疫球蛋白基因超家族 受體的細(xì)胞膜外區(qū)有受體的細(xì)胞膜外區(qū)有一個(gè)或多個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。一個(gè)或多個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。nI型細(xì)胞因子受體家族型細(xì)胞因子受體家族 其胞膜外區(qū)有兩個(gè)不連其胞膜外區(qū)有兩個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基和續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWS基序?；颉?trp ser)nII型

32、細(xì)胞因子受體家族型細(xì)胞因子受體家族 其胞膜外區(qū)有四個(gè)不其胞膜外區(qū)有四個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基。連續(xù)的半胱氨酸殘基。nIII型細(xì)胞因子受體家族型細(xì)胞因子受體家族 有富含半胱氨酸的基有富含半胱氨酸的基序。序。n趨化因子受體家族趨化因子受體家族 G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 由由7個(gè)疏水個(gè)疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應(yīng)的配體結(jié)合后，經(jīng)偶性的跨膜區(qū)組成，和相應(yīng)的配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)聯(lián)GTP結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)第四節(jié)第四節(jié) 細(xì)胞因子及其相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用細(xì)胞因子及其相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用n細(xì)胞因子與感染細(xì)胞因子與感染 感染后誘生的細(xì)胞因子既感染后誘生的細(xì)胞因子既可參與機(jī)體抗感染免疫，也能引

33、起發(fā)熱、參可參與機(jī)體抗感染免疫，也能引起發(fā)熱、參與急性期反應(yīng)及感染性休克與急性期反應(yīng)及感染性休克n細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞因子與腫瘤 細(xì)胞因子對(duì)腫瘤的作用具細(xì)胞因子對(duì)腫瘤的作用具有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促進(jìn)腫瘤生有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。長(zhǎng)。n細(xì)胞因子與自身免疫病細(xì)胞因子與自身免疫病 某些細(xì)胞因子能促進(jìn)某些某些細(xì)胞因子能促進(jìn)某些自身組織細(xì)胞表達(dá)自身組織細(xì)胞表達(dá)MHC-II類抗原，從而使這些細(xì)類抗原，從而使這些細(xì)胞具有抗原遞呈功能，可激活胞具有抗原遞呈功能，可激活T效應(yīng)細(xì)胞導(dǎo)致自身效應(yīng)細(xì)胞導(dǎo)致自身組織的損害組織的損害n細(xì)胞因子與超敏反應(yīng)細(xì)胞因子與超敏反應(yīng) IL-4和和IFN能調(diào)節(jié)能

34、調(diào)節(jié)IgE的生成的生成和和FcRII的表達(dá)的表達(dá)n細(xì)胞因子與移植排斥反應(yīng)細(xì)胞因子與移植排斥反應(yīng) 在排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，局在排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，局部和全身的某些細(xì)胞因子水平升高部和全身的某些細(xì)胞因子水平升高n細(xì)胞因子與其他疾病細(xì)胞因子與其他疾病 IL-3、CSF產(chǎn)生異常產(chǎn)生異常 與造血與造血功能異常的疾病有關(guān)。功能異常的疾病有關(guān)。TNF可誘發(fā)急性肝壞死、惡可誘發(fā)急性肝壞死、惡液質(zhì)。液質(zhì)。已批準(zhǔn)上市的基因重組細(xì)胞因子藥物已批準(zhǔn)上市的基因重組細(xì)胞因子藥物名稱名稱適應(yīng)癥適應(yīng)癥IFNIFN白血病、白血病、KaposiKaposi肉瘤、肝炎、癌癥、肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSAIDSIFNIFN慢性肉芽腫、生殖器疣、過(guò)敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎慢性肉芽腫、生殖器疣、過(guò)敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎G-CSFG-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、 AIDSAIDS、白血病、再生障礙性貧、白血病、再生障礙性貧血血GM-CSFGM-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、 AIDSAIDS、再生障礙性貧血、再生障礙性貧血EpoEpo慢性腎衰導(dǎo)致的貧血、癌癥或癌癥化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧血慢性腎衰導(dǎo)致的貧血、癌癥或癌癥化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧血I