1、硝酸酯類藥物的靜脈應(yīng)用規(guī)范背景硝酸酯類藥物在實踐中存在不合理的用藥現(xiàn)象。2010年由中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會和中華心血管病雜志編輯委員會共同制定了“硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應(yīng)用的專家共識硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應(yīng)用的專家共識”，對硝酸酯的規(guī)范應(yīng)用起到積極作用?？诜幬锱c靜脈制劑的不同?，F(xiàn)狀硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用中仍存在應(yīng)用過度應(yīng)用過度和應(yīng)用不足應(yīng)用不足等不合理現(xiàn)象。中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會組織專家制定“硝酸酯類藥物靜硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用專家建議脈應(yīng)用專家建議”，目的是對“共識”的進一步補充和完善，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。硝酸酯類藥物的藥理作用通過提供外源性一氧化氮（NO）分子而起到擴張靜脈、

2、小動脈、冠狀動脈作用。通過促進合成前列環(huán)素（PGI2）、抑制血栓素A2（TXA2）、增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度從而起到抗血小板聚集及阻斷血小板活性作用。通過抑制血管平滑肌增殖、延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室重構(gòu)。適應(yīng)癥硝酸酯類靜脈制劑主要用于冠心病、心力衰竭及高血壓急癥冠心病、心力衰竭及高血壓急癥的急危重癥期。口服制劑主要用于冠心病及心衰的長期及穩(wěn)定期治療。口服與靜脈制劑的不同急危重癥期關(guān)注的是如何能迅速改善血流動力學(xué)狀態(tài)、穩(wěn)定病情及緩解癥狀，追求的是藥物的治療效果。穩(wěn)定期關(guān)注的是如何維持療效、提高生活質(zhì)量、減少耐藥、改善預(yù)后。硝酸酯類藥物靜脈制劑的臨床應(yīng)用 硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)

3、用具有起效快，便于調(diào)節(jié)的特點，主要用于：急性冠脈綜合征（急性冠脈綜合征（ACS）急性心衰或慢性心衰加重期急性心衰或慢性心衰加重期高血壓急癥高血壓急癥冠脈旁路移植術(shù)（冠脈旁路移植術(shù)（CABG）圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中）圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中ACS硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用改善急性心肌缺血的機制機制：它具有血管擴張作用，通過減輕左室前負(fù)荷，降低左室舒張末期容量，使心肌耗氧量下降；擴張外周動脈作用 ，降低左室后負(fù)荷；擴張冠脈的心外膜血管、病變區(qū)及非病變區(qū)的冠脈和側(cè)枝血管，使血液易從心外膜向心內(nèi)膜缺血區(qū)流動，增加缺血區(qū)的血流量。在臨床常用劑量內(nèi)，不引起微動脈的擴張，避免“冠脈竊血冠脈竊血”

4、的發(fā)生。ACS硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用在ACS中的定位定位： 1.改善缺血相關(guān)癥狀改善缺血相關(guān)癥狀：是改善和預(yù)防ACS患者心肌缺血相關(guān)癥狀的首選治療。 2.縮小心肌梗死面積縮小心肌梗死面積：它可通過改善心肌缺血，縮小梗死面積，促進缺血心肌的毛細(xì)血管新生，尤其是未進行再灌注治療的患者。ACSACS時的應(yīng)用指征應(yīng)用指征 ACS起初發(fā)病48h內(nèi)為控制心肌缺血，或為控制合并存在的高血壓、心衰需要靜脈持續(xù)應(yīng)用硝酸酯，癥狀緩解12-24h可停止靜脈用藥。ACSACS時應(yīng)用硝酸酯的注意事項注意事項： 1.處理好與其它抗心肌缺血藥物的關(guān)系，ACS時硝酸酯常與受體阻滯受體阻滯劑劑聯(lián)合應(yīng)用，如出現(xiàn)低血壓等不耐受情況時

5、，應(yīng)優(yōu)先保留受體阻滯劑，停用硝酸酯類藥物，因為受體阻滯劑可以改善預(yù)后。如果已經(jīng)使用了受體阻滯劑、硝酸酯類藥物，仍有心絞痛發(fā)作，或考慮為痙攣性心絞痛時可選用鈣拮抗劑鈣拮抗劑。ACS 2.下壁、右室心肌梗死時慎用硝酸酯類藥物慎用硝酸酯類藥物，因為這類患者常因右室功能障礙，而致左室舒張末期容量減少，出現(xiàn)低血壓，硝酸酯類藥物的血管擴張作用易致左室前負(fù)荷進一步下降，加重低血壓狀態(tài)，不宜應(yīng)用。但如果出現(xiàn)血壓升高伴心肌缺血相關(guān)癥狀或心衰時，在嚴(yán)密監(jiān)測下可應(yīng)用。急性心衰或慢性心衰加重期硝酸酯類藥物改善心衰的作用機制：它通過擴張靜脈，降低心室舒張末期壓，降低前負(fù)荷；擴張阻力血管，降低后負(fù)荷。對于心衰患者，持續(xù)靜

6、脈滴注硝酸酯類藥物，可持續(xù)穩(wěn)定降低肺動脈舒張壓、肺動脈平均壓，降低肺動脈楔壓，緩解肺淤血和肺水腫，減輕肺循環(huán)和體循環(huán)的阻力，增加心排量，從而顯著改善癥狀。急性心衰或慢性心衰加重期硝酸酯類藥物應(yīng)用在心衰治療中的定位定位： 1.應(yīng)用于改善血流動力學(xué)狀態(tài)，緩解心衰相關(guān)癥狀，為首選治療措施。 2.應(yīng)用靜脈硝酸酯類藥物一旦血流動力學(xué)穩(wěn)定，應(yīng)轉(zhuǎn)向能夠改善預(yù)后的藥物，如受體阻滯劑受體阻滯劑、轉(zhuǎn)換酶抑制劑轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及基礎(chǔ)疾病治療本身。 3.可以輔以口服的硝酸酯類硝酸酯類、利尿劑利尿劑和洋地黃洋地黃等藥物治療。急性心衰或慢性心衰加重期應(yīng)用指征應(yīng)用指征：ACS、缺血性心肌病、心肌病（擴張性、圍產(chǎn)期心肌病、酒精

7、性心肌病等）、瓣膜病（以瓣膜反流為主的）、高血壓等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期。主要用于左心衰左心衰或以左心衰為主的全心衰。急性心衰或慢性心衰加重期硝酸酯類藥物應(yīng)用于控制心衰時注意事項注意事項 1.硝酸酯與硝普鈉均為控制心衰的首選藥物之一，但不建議硝普鈉用于冠心病所致心衰。因為硝普鈉有擴張微動脈易致冠脈”竊血“現(xiàn)象。缺血區(qū)心肌由于組織代謝的原因已經(jīng)出現(xiàn)微動脈擴張，在后者的作用下，使非缺血區(qū)微動脈擴張，由此造成冠脈血流流向非缺血區(qū)，形成冠脈“竊血”現(xiàn)象，硝酸酯類在常用劑量內(nèi)無此作用。急性心衰或慢性心衰加重期 2.硝普鈉其他的不良反應(yīng)：有研究表明，急性心肌梗塞患者應(yīng)用硝普鈉后病死率上升，此

8、外它還產(chǎn)生羥自由基及過氧亞硝酸根而致脂質(zhì)過氧化，出現(xiàn)細(xì)胞水平的毒性作用，肝腎功能不全患者由于硝普鈉的代謝及清除收到影響，易致氰化物蓄積。但它具有良好的擴張動脈和靜脈的作用，降壓作用明確，可用于高血壓伴急性左心衰患者急性心衰或慢性心衰加重期 3.對于嚴(yán)重二尖瓣狹窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主動脈瓣狹窄以及以右心衰為主的心衰發(fā)作，硝酸酯類易致低血壓，應(yīng)慎用。高血壓急癥高血壓急癥是指血壓明顯升高（180/120180/120）伴靶器官損害（如高血壓腦病、心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、肺水腫、子癇、卒中、主動脈夾層）的一組臨床綜合征。靜脈硝酸酯類藥物常用于ACS、心

9、衰合并血壓升高的高血壓急癥。對于其他原因引起的高血壓硝酸酯并不是首選。高血壓急癥注意事項注意事項： 1.靜脈硝酸酯類藥物在高血壓急癥中起效迅速，療效明確，但它擴張外周動脈的作用相對較弱，呈劑量依賴性，且存在個體差異，故需要監(jiān)測血壓，調(diào)整劑量，直至達到目標(biāo)血壓。對于ACS、心衰合并高血壓患者較為適宜。高血壓急癥 2.硝酸酯類藥物可引起顱內(nèi)壓升高，降低腦組織灌注壓，不建議用于出血性或缺血性卒中伴高血壓患者。 總之，對于其他非ACS相關(guān)的高血壓急癥，應(yīng)優(yōu)先考慮其他降壓藥。CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用病因：圍手術(shù)期因麻醉、氣管插管、手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激、局部炎癥反應(yīng)、冠脈和橋血管痙攣均可導(dǎo)

10、致心肌氧供需失衡、血壓升高。圍手術(shù)期心肌缺血是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與圍手術(shù)期心肌梗死和心律失常密切相關(guān)。CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用40%的CABG術(shù)后死亡是由于心肌缺血導(dǎo)致的。CABG圍手術(shù)期高血壓發(fā)生率為33%-61%。靜脈硝酸酯類可用于控制圍手術(shù)期高血壓、心肌缺血。CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用在經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中，冠脈內(nèi)注射硝酸酯類藥物可迅速緩解手術(shù)中的冠脈痙攣，也可用于緩解心肌缺血以及鑒別冠脈狹窄的性質(zhì)。若注射后狹窄迅速明顯減輕或消失，提示由冠脈痙攣引起，若狹窄更嚴(yán)重，提示其為動脈粥樣硬化病變所致。這是因為硝酸酯類藥物擴張了正常的冠脈，使原有的狹窄

11、顯得更加嚴(yán)重。硝酸酯類藥物的靜脈劑型硝酸酯類靜脈的合理劑型一個具有以下特點：迅速起效并達到穩(wěn)態(tài)；不易引起心動過速；不易引起低血壓；半衰期較短，方便調(diào)節(jié)。硝酸甘油和硝酸異山梨酯靜脈制劑具有上述特點，為合理劑型。硝酸異山梨酯與5-單硝的區(qū)別5-單硝口服無肝臟首過效應(yīng)，口服生物利用度100%，但靜脈滴注的起效、達峰和達穩(wěn)態(tài)時間明顯遲于同等劑量的口服制劑、靜脈推注雖可以明顯加快起效時間，但可造成血流動力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計的后期藥物蓄積效應(yīng)。連續(xù)給藥24小時才能達到穩(wěn)態(tài)濃度，而且半衰期長，一旦產(chǎn)生副作用，很難通過劑量來改善。不同的硝酸酯靜脈制劑藥代動力學(xué)特點 - 藥物藥物 起效時間起效時間 半衰期半

12、衰期 脂溶性脂溶性 活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物 （min） (min) - 硝酸甘油硝酸甘油 即刻即刻 3-5 + 無無 硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯 即刻即刻 30-40 + 2-ISMN、5-ISMN 5-ISMN 60-90 240-300 + 無無硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法硝酸酯類藥物的初始應(yīng)用 1.應(yīng)詢問以前是否應(yīng)用過，有否不能耐受或不良反應(yīng)等情況。 2.如無禁忌癥，低劑量起始逐漸滴定至癥狀緩解或達到“血壓效應(yīng)血壓效應(yīng)”。 “血壓效應(yīng)血壓效應(yīng) ”是指正常血壓者用藥后血壓較基線下降10%，高血壓者用藥后血壓較基線下降30%，但收縮壓不能低于90mmHg。應(yīng)用過程中密切監(jiān)測血壓和心率，尤其

13、是初次使用者，避免低血壓。各種靜脈硝酸酯類藥物應(yīng)用劑量硝酸甘油硝酸甘油：起始劑量5-10ug/min，每3-5分鐘以5-10ug/min的步距遞增劑量，劑量上限一般不超過200ug/min。，若經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射，常用劑量為200ug/次次。若冠脈痙攣持續(xù)存在，可以持續(xù)靜脈滴注。各種靜脈硝酸酯類藥物應(yīng)用劑量 2.硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯：起始劑量1-2mg/hr，根據(jù)個體需要每5-15分鐘以1mg/hr的步距調(diào)整劑量，上限一般不超過8-10mg/hr。硝酸異山梨酯經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射劑量為2mg/次次。各種靜脈硝酸酯類藥物應(yīng)用劑量注注：對于心衰伴有高血壓者，靜脈硝酸酯類藥物的劑量都比較大，大多數(shù)患者

14、在上述范圍內(nèi)可以緩解癥狀，個別的需要更大劑量。緊急時，為改善血流動力學(xué)狀態(tài)，可以靜推硝酸異山梨酯1-2mg/次次，繼之持續(xù)靜脈滴注。靜脈用藥持續(xù)時間靜脈應(yīng)用是為了迅速控制心肌缺血，穩(wěn)定血流動力學(xué)狀態(tài)，改善癥狀，一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)逐漸減少靜脈用量，過度至口服。靜脈用藥持續(xù)時間控制心肌缺血，病情穩(wěn)定后12-24h逐漸停用。控制心衰，病情穩(wěn)定后24-48h逐漸停用，病情反復(fù)，常需重新靜脈用藥，同時調(diào)整口服用藥，直至病情穩(wěn)定?？刂蒲獕?，一旦血壓達到靶目標(biāo)，口服藥已經(jīng)起效時，即可停用靜脈藥物，轉(zhuǎn)為口服藥進一步控制。停藥注意事項靜脈用藥時間越長，劑量越大，停藥應(yīng)該逐漸減少劑量，避免出現(xiàn)癥狀反跳。一般硝酸甘油

15、減量至5ug/min、硝酸異山梨酯減量至1mg/hr時可停用。臨床應(yīng)用相關(guān)問題 1.正確處理藥物療效與耐藥性的關(guān)系正確處理藥物療效與耐藥性的關(guān)系 任何硝酸酯類藥物連續(xù)應(yīng)用48-72h后，均可產(chǎn)生耐藥，而經(jīng)過一個短的停藥期停藥期（24h）后，耐藥迅速消失。有研究表明，硝酸甘油較硝酸異山梨酯更易產(chǎn)生耐藥性。另有研究顯示，持續(xù)靜脈輸注硝酸異山梨酯產(chǎn)生耐藥性時，通過追加劑量仍可達到藥物療效。臨床應(yīng)用相關(guān)問題 注注：臨床應(yīng)用時，應(yīng)該關(guān)注靜脈硝酸酯類藥物的有益治療作用，而不是過度擔(dān)心耐藥性的問題而過早停藥導(dǎo)致病情反復(fù)。當(dāng)確系病情需要較長時間應(yīng)用時，可通過聯(lián)合用藥或/和增加硝酸酯用量等措施減少耐藥，一旦病情

16、穩(wěn)定急早停用靜脈?？傊∏椴环€(wěn)定，首先考慮藥物的有益作用，可持續(xù)靜脈給藥；病情穩(wěn)定，盡早停用靜脈用藥，過度至口服間歇給藥（24h內(nèi)至少保證6h無藥期）臨床應(yīng)用相關(guān)問題 2.避免過度應(yīng)用及應(yīng)用不足避免過度應(yīng)用及應(yīng)用不足 過度應(yīng)用表現(xiàn)在對于ACS患者心肌缺血已經(jīng)控制穩(wěn)定，但仍長期持續(xù)小劑量應(yīng)用靜脈硝酸酯類藥物；對于胸悶、胸痛病因待定的患者長期應(yīng)用，在不能除外ACS的初期可以使用，一旦除外ACS ,應(yīng)盡早停用。應(yīng)用不足表現(xiàn)在使用初始計量后，癥狀尚未緩解，不積極調(diào)整劑量，盲目低劑量維持；而對于病情尚未穩(wěn)定的患者，因擔(dān)心耐藥性，過早停用或采用間斷靜脈用藥，導(dǎo)致病情反復(fù)。 臨床應(yīng)用相關(guān)問題 3.藥物的聯(lián)

17、合應(yīng)用及相互作用藥物的聯(lián)合應(yīng)用及相互作用 硝酸酯類藥物與磷酸二酯酶抑制劑：硝酸酯類藥物不宜與5型磷酸二酯酶抑制劑如西地那非、他達那非、伐地那非合用，兩者合用導(dǎo)致血壓明顯降低，誘發(fā)嚴(yán)重心血管事件。但能否與3型磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)、氨力農(nóng)合用，尚未有研究。 臨床應(yīng)用相關(guān)問題 靜靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物與肝素的相互作用：硝酸甘油靜脈制劑與普通肝素合用時通過藥物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸異山梨酯靜脈制劑與肝素合用未見明顯相互作用，提示硝酸甘油與肝素合用時注意調(diào)整肝素劑量。靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物的不良反應(yīng)頭痛：是最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時間依賴性，劑量較大和初始應(yīng)用時易出現(xiàn)，減少劑量隨著時間延

18、長，大多緩解。低血壓：尤其血容量不足時易出現(xiàn)，注意監(jiān)測血壓，調(diào)整劑量，當(dāng)嚴(yán)重低血壓（SBP90mmHg）時避免使用。靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物的不良反應(yīng)眼壓升高：原發(fā)性閉角型青光眼未經(jīng)手術(shù)治療者應(yīng)避免使用，如果不得不用，則需密切監(jiān)測眼壓及眼部癥狀，對于已經(jīng)手術(shù)的閉角型青光眼或藥物控制良好的開角型青光眼者，則可以使用，也需注意眼壓。顱內(nèi)壓升高：不建議用于出血性或缺血性卒中急性期，以及其他原因所致的顱內(nèi)壓高患者。靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物的不良反應(yīng)心率加快：可引起反射性心率增快，當(dāng)心率心率加快：可引起反射性心率增快，當(dāng)心率110次次/分時，應(yīng)慎用。分時，應(yīng)慎用。高鐵血紅蛋白水平升高：長期大劑量使用可致高鐵血紅蛋白水平升高鐵血紅蛋白水平升高：長期大劑量使用可致高鐵血紅蛋白水平升高。重度貧血患者慎用。高。重度貧血患者慎用?？偨Y(jié)硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用是心血管急重癥領(lǐng)域的重要治療手段之一。硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用是心血管急重癥領(lǐng)域的重要治療手段之一。硝酸酯類藥物具有劑量依賴性的擴張靜脈、小動脈作用以及擴張冠硝酸酯類藥物具有劑量依賴性的擴張靜脈、小動脈作用以及擴張冠脈作用。脈作用。臨床適應(yīng)癥：臨床適應(yīng)癥：ACS、急性心衰、急性心衰/慢性心衰加重期、高血壓急癥、慢性心衰加重期