1、異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對照、多中心臨床協(xié)作研究-301研究初步結(jié)果分析解放軍第八一醫(yī)院華海清主要內(nèi)容1 研究背景2 方案簡介3 結(jié)果分析抗腫瘤藥物肝損傷（antineoplastic drug-induced liver injury， ADILI） 全球，藥物引起的肝功能異常發(fā)生率達(dá)22.8%1 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)病率為1.4%-8.1%2,3 抗腫瘤藥物是引起藥物性肝損傷的最常見藥物之一2,3 臨床表現(xiàn)可以從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡41

2、 Duh MS, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1999; 8(4): 275-283. 2 Meier Y, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61(2): 135-143. 3 Hussaini SH, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007; 19(1): 15-20. 4 Temple R. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006; 15(4): 241-243.抗腫瘤藥物與急性肝衰竭2002年，美國一項(xiàng)調(diào)查研究表明，DILI已取代HBV感染成

3、為引起ALF的第一病因1 Ostapowicz G, et al. Ann Intern Med. 2002; 137(12):94754.2 Petronijevic M, et al. J Clin Pharmacol. 2013; 53(4):435-43.2013年，回顧分析38個(gè)國家，6370例肝衰竭患者結(jié)果顯示，在DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位；11.9%的急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起2中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物高居第5位Zhou Y, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013; 25(7):825-9. 匯總1994-2

4、011年公開發(fā)表的279項(xiàng)中國DILI研究論文 共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構(gòu)成狀況最常見的五類藥物依次為 1. 抗結(jié)核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5. 抗腫瘤藥-4.7%DILI病因n(%)抗結(jié)核藥7538 (31.3)中草藥4486 (18.6)抗生素2331 (9.7)非甾體抗炎藥物1835 (7.6)抗腫瘤藥1134 (4.7)精神類藥物656 (2.7)抗甲狀腺藥物636 (2.6)免疫調(diào)節(jié)劑556 (2.3)心血管系統(tǒng)藥物489 (2.0)降糖藥385 (1.6)抗真菌藥l 344 (1.4

5、)降血脂藥311 (1.2)抗病毒藥物207 (0.9)激素199 (0.8)性激素162 (0.7)消化系統(tǒng)藥物129 (0.5)其他2714 (11.3)國內(nèi)外常用治療DILI的藥物常用藥物治療方式指南/共識N-乙酰半胱胺酸（NAC）迅速給予NAC防治藥物中毒性肝損傷1 Guidance for Industry Drug-Induced Liver Injury, FDA, 2009.2 AASLD Position Paper on Acute Liver Failure, 2011.甘草酸類制劑多種肝損傷有效，抗炎改善肝功能3藥物性肝損傷診治建議(草案), 2007.4血液病患者藥物

6、性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識, 2012.硫普羅寧/GSH解毒劑熊去氧膽酸明顯膽淤者應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸治療藥物性淤膽型肝炎的藥物多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合應(yīng)用效果好1 Guidance for Industry Drug-Induced Liver Injury, FDA, 2009.2 Position Paper on Acute Liver Failure, AASLD, 2011.3中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組. 中華消化雜志. 2007; 27(11):765-767.4 沈志祥. 中華血液學(xué)雜志. 2012; 33(3): 252-256.醫(yī)療觀念的轉(zhuǎn)變從“治”到“防”1.更

7、新治療觀念：單純追求療效安全與療效并重，安全第一2.優(yōu)化治療方式：追求治愈治“預(yù)”，防患于未然3.提倡多學(xué)科合作：單打獨(dú)斗群策群力4.改善臨床結(jié)局：安全+有效+有用重視有效性重視安全性關(guān)注治療關(guān)注預(yù)防Preventive預(yù)測Predictable個(gè)性化醫(yī)療Personal參與participatory人類健康4P模式研究背景p國內(nèi)、外均缺乏大樣本研究，尚無法回答以下問題： 困惑1中國抗腫瘤藥物肝損傷發(fā)生情況？ 困惑2預(yù)防 or 不預(yù)防？ 困惑3抗腫瘤藥物肝損傷高危人群？異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對照、多中心臨床協(xié)作研究 MAGIC-301研究主要內(nèi)容1 研究背景2 方

8、案簡介3 結(jié)果分析研究概況 研 究 名 稱：異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對照、多中心臨床協(xié)作研究 組 長 單 位：解放軍南京八一醫(yī)院 主要研究者：秦叔逵 教授 等 參 加 單 位：全國37家腫瘤中心 申 辦 單 位：CSCO 計(jì) 劃 時(shí) 間：2013年3月 2015年3月研究目的研究目的：評價(jià)異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的作用 抗腫瘤藥物肝損傷的發(fā)生率 預(yù)防用藥對肝損傷發(fā)生率的影響 需要預(yù)防用藥的高危人群研究設(shè)計(jì)2040例受試者A組 試驗(yàn)組B組 對照組對照組：僅給予抗腫瘤常規(guī)化療試驗(yàn)組：異甘草酸鎂注射液+抗腫瘤常規(guī)化療u 研究設(shè)計(jì)：前瞻性、隨機(jī)對照、多

9、中心的臨床研究 有效性觀察：肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP及-GT）化療前7天內(nèi)、化療開始后第6-8天和化療開始后第13-15天各檢查1次，共3次。 安全性觀察：不良事件；血常規(guī)、尿常規(guī)和腎功能。入選標(biāo)準(zhǔn)1.年齡1875周歲； 2.符合化療指征，可接受化療的惡性腫瘤患者，病種不限；3.化療方案為含順鉑的方案，每療程的劑量60mg/m2；或含奧沙利鉑的方案，每療程的劑量85mg/m2；或含環(huán)磷酰胺的方案，每療程的劑量600mg/m2；或含吉西他濱的方案，每療程的劑量2000mg/m2； 4.ECOG評分：02分；5.預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月；6.血清總膽紅素1.0ULN；ALT、AS

10、T1.0ULN；血尿常規(guī)和心電圖基本正常；7.距最近一次化療結(jié)束至少2周?？鼓[瘤藥物的選擇該方案選擇上述4種抗腫瘤藥物作為研究對象，基于：1. 較高的肝損傷發(fā)生率；2. 很高的臨床使用率。藥物肝毒性發(fā)生情況嚴(yán)重情況順 鉑轉(zhuǎn)氨酶升高常見（多見于高劑量）脂肪肝和肝內(nèi)膽汁淤積癥少見奧沙利鉑血管的變化；肝竇阻塞或擴(kuò)張綜合征常見（2080的患者）可能會(huì)增加并發(fā)癥，但不增加肝切除后的死亡率環(huán)磷酰胺VOD（高劑量或移植）常見于骨髓移植（10-25的患者）嚴(yán)重和危及生命特異質(zhì)反應(yīng)的個(gè)案報(bào)告少見吉西他濱轉(zhuǎn)氨酶升高很常見，高達(dá)60的患者致命性膽汁淤積性肝毒性的病例報(bào)告少見可能是致命的排除標(biāo)準(zhǔn)1.聯(lián)合放療的患者；2

11、.哺乳期和妊娠期婦女；3.糖尿病、嚴(yán)重心臟病、肝腎疾病及其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者；4.醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查已有肝轉(zhuǎn)移者；5.同時(shí)應(yīng)用影響本研究觀察的藥物（如多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽及硫普羅寧等其他保肝藥）；6.對甘草酸類藥物有過敏史者；7.4周內(nèi)參加過或正在參加其他藥物臨床研究者。剔除和中止標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；2）化療藥物劑量較低，不符合本研究方案要求；3）異甘草酸鎂使用5天。 對于剔除的病例應(yīng)說明原因，保留其CRF備查，不進(jìn)入療效統(tǒng)計(jì)分析。 接受治療，且有至少一次安全記錄者，可參加安全性分析。中止標(biāo)準(zhǔn)：1. 研究者決定的退出 1）研究過程中發(fā)生妊娠事件； 2）

12、研究中發(fā)生嚴(yán)重的安全性問題； 3）研究者認(rèn)為有必要退出研究的情況。2. 受試者自行退出研究 受試者有權(quán)在研究的任何階段中途退出研究；或受試者雖未明確提出退出研究，但不再接受用藥及檢測而失訪也屬于“退出”（ “脫落”）。分組給藥方案u 試驗(yàn)組：異甘草酸鎂注射液+抗腫瘤常規(guī)化療 化療第1天同時(shí)給予200mg的異甘草酸鎂注射液加入到10%葡萄糖250ml中靜脈滴注，1次/日，連續(xù)用藥至化療結(jié)束或化療結(jié)束后，建議7天，至少5天。u 對照組：僅給予抗腫瘤常規(guī)化療。肝損傷分級標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC AE4.0）u 應(yīng)用化療藥物后，肝損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度 （參照NCI-CTC AE4.0標(biāo)準(zhǔn)，評估患者肝損傷

13、情況）觀察指標(biāo)分級1234ALT升高ULN - 3.0 ULN3.0 - 5.0 ULN5.0 - 20.0 ULN20.0ULNALP升高ULN - 2.5 ULN2.5 - 5.0 ULN5.0 - 20.0 ULN20.0 ULNAST升高ULN - 3.0 ULN3.0 - 5.0 ULN5.0 - 20.0 ULN20.0 ULN膽紅素升高ULN - 1.5 ULN1.5 - 3.0 ULN3.0 - 10.0 ULN10.0 ULN-GT升高ULN - 2.5ULN2.5 - 5.0 ULN5.0 - 20.0 ULN20.0 ULN安全性評價(jià)指標(biāo)u 嚴(yán)密觀察患者的多項(xiàng)生理指標(biāo)u

14、試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的安全問題（NCI CTC4.0）： 不良事件（AE） 嚴(yán)重不良事件（SAE） 藥物不良反應(yīng)主要內(nèi)容1 研究背景2 方案簡介3 結(jié)果分析基本資料各中心完成病例情況0102030405060708090中國人民解放軍第八一醫(yī)院安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院常州市第二人民醫(yī)院東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院福建省立醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院連云港市第一人民醫(yī)院南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院南京市第一醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院無錫市第四人民醫(yī)院無錫市

15、人民醫(yī)院武漢大學(xué)人民醫(yī)院徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院中國人民解放軍第174醫(yī)院中國人民解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬（30中南大學(xué)湘雅醫(yī)院截止2014年5月13日，入組1196例，統(tǒng)計(jì)857例?；举Y料基線比較A組（579例）B組（278例）P值性別n=男332155 n=女2461230.64年齡（n=歲）55.7（578）56.1（278）0.47身高（n=cm）165.1（575） 164.8（278）0.55體重（n=kg）60.4（575）60.2（278）94既往肝病史（n=有）24（565）16（270）0.29癌種（n=肺癌）135（578）7

16、0（278）0.56（n=胃癌）106410.19（n=結(jié)直腸癌）99520.57（n=其他）2381150.96既往化療史（n=有）369（576）176（278）0.83既往化療肝損傷史（n=有）22（556）7（271）0.31ECOG評分0.71（524）0.76（252）0.23大小三陽（n=陽性）25（503）17（256）0.34HCV抗體（n=陽性）4（450）1（231）0.51 （n=含順鉑）197（574）94（276）0.94 （n=含奧沙利鉑)205910.43化療（n=含環(huán)磷酰胺）64350.51方案（n=含吉西他濱）60270.76（n=含兩種或兩種以上）4829

17、0.31甘美平均使用天數(shù)6.9（559）-肝功能指標(biāo)ALT（U/L）21.2（577）21.1（278）0.63AST（U/L）22.9（574）22.7（278）0.49TB（mol/L）9.8（577）9.8（278）0.43DB3.1（577）3.2（278）0.55ALP80.6（570）78.8（276）0.24GGT34.9（575）34.2（277）0.23結(jié)果u 解決困惑1：中國抗腫瘤藥物肝損傷發(fā)生情況？ 結(jié)果1：B組（空白對照組）肝功能指標(biāo)的情況u 解決困惑2：預(yù)防 or 不預(yù)防？ 結(jié)果2：A組 vs. B組u 解決困惑3：抗腫瘤藥物肝損傷高危人群？ 結(jié)果3：相對危險(xiǎn)因素分析

18、1-未干預(yù)患者肝功能異常率超過44%44.444.411.7905101520253035404550第一周第二周第一周第二周肝功能異常率（%）二級及以上異常率（%）分析對照組278例，第1周肝功能異常率高達(dá)44.4%，同時(shí)第1周II級及以上肝功能異常率超過11%。2.1-預(yù)防用藥使肝功能異常率降低了15%39.329.244.444.405101520253035404550第一周第二周A組（試驗(yàn)組）B組（對照組）對比A組（試驗(yàn)組）和B組（對照組）的肝功能異常率，預(yù)防使用異甘草酸鎂注射液：第1周肝功能異常率降低了5.1%第2周肝功能異常率降低了15.2%P=0.17P0.00012.2-預(yù)防

19、可顯著減少ALT和AST異常7.56.919.222.90510152025第一周第二周A組（試驗(yàn)組）B組（對照組）8.15.116.521.10510152025第一周第二周ALT異常率的比較（%）AST異常率的比較（%）P0.0001P0.0001P0.0001P=0.000292.3-預(yù)防可顯著減少TB和DB異常15.37.316.913.9024681012141618第一周第二周A組（試驗(yàn)組）B組（對照組）7.84.17.19.8024681012第一周第二周A組（試驗(yàn)組）B組（對照組）TB異常率的比較（%）DB異常率的比較（%）P=0.55P=0.0028P=0.0015P=0.7