1、小組成員：王彬、李朝杰、呂清杰、冉超u 血栓形成：是指在一定條件下，血液有形成分在血管內(nèi)（多數(shù)為小血管）形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相應(yīng)部位血液供應(yīng)障礙的病理過程。u 血栓栓塞：是血栓由形成部位脫落，在隨血流移動的過程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應(yīng)組織和（或）器官缺血、缺氧、壞死（動脈血栓）及淤血、水腫（靜脈血栓）的病理過程。 以下兩種病理過程所引起的疾病，在醫(yī)學(xué)上稱為血栓性疾病。v 溶血栓藥物通過激活無活性的血漿纖溶酶原，形成有活性的纖溶酶，后者催化血栓主要基質(zhì)纖維蛋白水解，使血栓溶解，血管再通，從而特效搶救急性心肌梗塞和腦梗塞患者，顯著地降低病死率，提高患者病后的生活質(zhì)量。 溶栓

2、藥物療效肯定，但是還存在一些缺陷，阻礙了溶栓療效的進一步提高。主要問題有以下幾方面。溶血栓藥物的作用機理： (3) 再梗塞:急性心肌梗塞治療后，發(fā)生再梗塞是國內(nèi)外至今未能解決的難題。(1) 初始再灌注延遲或失敗:冠狀動脈完全阻塞后46h的病人，半數(shù)病人早在1h內(nèi)即出現(xiàn)整個心肌壁層的壞死，而當(dāng)前各種溶栓藥物從治療開始到實現(xiàn)再灌注，平均需45 min以上，因此，即使在梗塞極早期即給予溶栓治療，仍將有部分心肌壞死。(2) 出血:是最常見的不良反應(yīng)，與其藥理作用和使用的劑量有一定關(guān)系。表現(xiàn)為單純穿刺部位滲血，輕度皮下，呼吸道，泌尿道或消化道出血，顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.51。 為克服現(xiàn)有溶栓藥物的上述局限

3、性，有許多新型溶栓藥物正在研制開發(fā)中。增強纖維蛋白選擇性，延長半衰期，抗PAI-1（凝血酶元激活因子的抑制因子）抑制作用，導(dǎo)向溶栓等是主要的研究目標(biāo)。1、重組t-PA（組織型纖溶酶原激活劑）的突變體 隨著分子生物學(xué)技術(shù)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，t-PA各個特定結(jié)構(gòu)域與t-PA各種生物學(xué)活性的關(guān)系，如t-PA對纖維蛋白的高親和力、激活纖溶酶原的活性、PAI對t-PA的抑制作用以及受體對t-PA的特異性攝取等方面的關(guān)系，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。 基于以上認識，對t-PA進行了一系列的改構(gòu)，以提高對纖維蛋白的親合力，延長半衰期，提高纖溶效率。目前，多數(shù)新型t-PA突變體尚處臨床試驗階段，其中R-PA已獲準(zhǔn)上市（如下圖

4、）。v 導(dǎo)向溶栓劑由溶栓劑的組分和抗纖維蛋白或血小板的單克隆抗體的組分的編碼順序，構(gòu)成融合cDNA基因，經(jīng)哺乳類細胞表達，其表達的融合蛋白為導(dǎo)向溶栓藥物，能將溶栓藥物快速導(dǎo)向血栓，濃集于血栓，從而產(chǎn)生高效定向溶栓作用。導(dǎo)向溶栓藥物也可用化學(xué)偶聯(lián)方法制備。2、導(dǎo)向溶栓藥物： 迄今，導(dǎo)向溶栓藥物尚處在臨床前研究階段。有報告稱導(dǎo)向溶栓藥物因分子量過大，溶栓過程中易在腎小球基底膜沉積，影響腎功能。臨床溶栓的效果還有待驗證。3、溶栓輔助藥： 在利用溶栓藥物進行溶栓治療的同時，通常聯(lián)合應(yīng)用肝素、阿斯匹林等抗凝血酶、抗血小板藥物，以促進溶栓，并防止再梗塞。近年來，溶栓輔助藥的研究引人注目，如水蛭素。 水蛭素

5、具有特異的直接抑制凝血酶的功能，并不受活化的血小板影響。 天然水蛭素是從藥用水蛭中提取的，含65或66個氨基酸殘基的小分子單鏈多膚，相對分子質(zhì)量約70000。 N端含有3對二硫鍵，穩(wěn)定分子構(gòu)型。C端9個氨基酸中有5個為酸性氨基酸，是水蛭素與凝血酶作用的重要功能性結(jié)構(gòu)域。 水蛭素與rt-PA合用時能提高冠狀動脈再通率，減少再梗塞，但劑量過大(30mg)時出血并發(fā)癥過高，劑量減半能較為安全地降低再梗塞。 將溶栓藥物與水蛭素、肝素、活化蛋白C或內(nèi)皮松弛因子等連接成復(fù)合物，既具溶栓活性，又具抗凝或舒張血管等雙重功能，也是目前研究的方向。 4、雙功能溶栓藥物： 利用新的物理、化學(xué)、生物技術(shù)，進一步闡明纖溶與止血系統(tǒng)各分子的結(jié)構(gòu)與功能，揭示plg激活的精確機制，是研制新型高效、安全溶栓藥物的重要基礎(chǔ)，近年來小分子多肽溶栓藥的研究，頗受重視。 溶纖酶(fibrolase)是從銅頭腹蛇毒液中純化得到的溶栓藥物，由203個氨基酸組成，分子質(zhì)量22. 9ku。 它是一種含鋅的金屬蛋白酶，能直接降解纖維蛋白，但不激活纖溶酶原或者蛋白酶C。重組溶纖酶cDNA基因克隆已用酵母表達成功。由于溶纖酶也能夠降解纖維蛋白原的、鏈，容易引起出血等不良反應(yīng)。 5、溶纖酶： 隨著分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)及其與