1、藥品制備工藝研討和工藝驗證藥品制備工藝研討和工藝驗證的再次認(rèn)識的再次認(rèn)識馬國旺馬國旺內(nèi)容內(nèi)容一、工藝研討的目的和意義二、工藝研討的根本思緒三、工藝驗證四、小結(jié)一、工藝研討的目的和意義一、工藝研討的目的和意義工藝研討和工藝驗證的區(qū)別工藝研討和工藝驗證的區(qū)別 工藝研討主要是確定詳細(xì)工藝，工藝中的關(guān)工藝研討主要是確定詳細(xì)工藝，工藝中的關(guān)鍵工藝參數(shù)必需在此階段確定，而且定出鍵工藝參數(shù)必需在此階段確定，而且定出合理的范圍。普通數(shù)據(jù)是來自于合理的范圍。普通數(shù)據(jù)是來自于3批實驗批批實驗批產(chǎn)品。產(chǎn)品。 工藝驗證是對曾經(jīng)確定的詳細(xì)工藝進展驗證，工藝驗證是對曾經(jīng)確定的詳細(xì)工藝進展驗證，主要證明工藝的穩(wěn)定性和反復(fù)性

2、，而不是主要證明工藝的穩(wěn)定性和反復(fù)性，而不是探求工藝參數(shù)。探求工藝參數(shù)。一、工藝研討的目的和意義一、工藝研討的目的和意義 藥質(zhì)量量是消費出來而不是檢驗出來的。 健全的工藝必需包括三個要素： 在預(yù)定的周期內(nèi)制備出合格的產(chǎn)品； 運用相對廣泛的投料純度范圍，無論是自制還是外購； 在容易控制的參數(shù)范圍內(nèi)操作。 一、工藝研討的目的和意義一、工藝研討的目的和意義 消費過程的全面控制以及關(guān)鍵工藝參數(shù)直接影響著藥品的質(zhì)量。 工藝研討的目的:保證在產(chǎn)品的制備條件和參數(shù)的控制下，得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。一、工藝研討的目的和意義一、工藝研討的目的和意義研討和優(yōu)化工藝參數(shù)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)建立消費工藝操作范圍確定質(zhì)量規(guī)

3、范控制工程產(chǎn)質(zhì)量量重現(xiàn)性工藝驗證耐用性影響質(zhì)量一、工藝研討的目的和意義一、工藝研討的目的和意義 關(guān)鍵參數(shù)：一旦控制不到位，將對下游工藝或產(chǎn)質(zhì)量量有重要影響 舉例：投料配比、料液濃度、反響溫度、pH、壓力、攪拌速度、反響時間。二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒 經(jīng)過工藝參數(shù)的優(yōu)化研討，確定到達產(chǎn)質(zhì)量量要求的消費參數(shù)范圍。 也就是說，在參數(shù)范圍內(nèi)的消費，產(chǎn)品的質(zhì)量的均一性和重現(xiàn)性普通能得到較好的保證，為消費工藝的實施操作提供可靠的實驗根據(jù)。二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒 優(yōu)化的根本內(nèi)容是反響優(yōu)化、工時優(yōu)化、雜質(zhì)優(yōu)化、配比優(yōu)化、理化性質(zhì)研討、質(zhì)量規(guī)范建立等。 工藝優(yōu)化過程其實

4、就是搞破壞的過程，要做非常多的破壞實驗，積累非常多的破壞數(shù)據(jù)。盡能夠經(jīng)過設(shè)計不同的實驗條件，設(shè)計最壞條件挑戰(zhàn)實驗，確定各條件變化對工藝的影響。二、工藝研討的根本思二、工藝研討的根本思緒緒工藝優(yōu)化的目的尋求簡單高效的方法：1.提高反響效率2.提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量3.減少本錢4.提高規(guī)?；M力5.減少廢物排放二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒工藝研討可分為兩階段實施： 樣品的小試階段和中試樣品或消費樣品階段1、小試規(guī)容貌品的工藝研討和優(yōu)化確認(rèn)最正確處方組成對關(guān)鍵參數(shù)的評價關(guān)鍵工藝參數(shù)確實認(rèn)經(jīng)過小試樣品工藝研討、優(yōu)化以及工藝參數(shù)的評價，確定消費規(guī)模的工藝，并為消費規(guī)模產(chǎn)品的制備提供相關(guān)工藝

5、參數(shù)范圍。二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒關(guān)鍵工藝參數(shù)確定：質(zhì)量要素：當(dāng)消費超越此參數(shù)，能夠會影響產(chǎn)質(zhì)量量。平安要素：當(dāng)消費超越此參數(shù)，能夠會添加平安方面的風(fēng)險。環(huán)保要素：當(dāng)消費超越此參數(shù)，能夠會對環(huán)保產(chǎn)生負(fù)面影響。經(jīng)濟要素：當(dāng)消費超越此參數(shù)，能夠會影響本錢和收率。二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒 工藝優(yōu)化工程： 1、溶劑選擇包括反響溶劑和清洗溶劑 選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛梢蕴岣叻错懰俾省⒎错懙目煞磸?fù)性和操作的便利，并且可以溝確保目的產(chǎn)物的質(zhì)量和產(chǎn)率。二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒工藝優(yōu)化工程：1、溶劑選擇包括反響溶劑和清洗溶劑 遵照平安和易于操作的原那么 通常用

6、于實驗室的許多溶劑卻很少用于工業(yè)化的放大反響。 思索反響后處置及產(chǎn)物純化的簡便性。 溶劑對反響速率的影響，可以溶解反響物，產(chǎn)物可以直接從溶劑中結(jié)晶出來。 選擇易得的溶劑方便大量購買或現(xiàn)成的。二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒工藝優(yōu)化工程：2、反響條件優(yōu)化 選擇能使反響進展徹底同時只產(chǎn)生很少量雜質(zhì)的反響條件。二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒工藝優(yōu)化工程：2、反響條件優(yōu)化反響溫度理想的反響溫度就是在可接受的反響時間內(nèi)得到高質(zhì)量的產(chǎn)品反響物當(dāng)量找到當(dāng)量與反響時間平衡點投料方法(滴加有利于反響的選擇性溶劑、助劑選擇適當(dāng)?shù)娜軇┦章蕰黠@提高反響濃度(到達均相反響條件二、工藝研討的根

7、本思緒二、工藝研討的根本思緒工藝優(yōu)化工程：2、反響條件優(yōu)化改動底物和中間體弄清反響機理催化劑和配體催化劑要利于分別，不影響產(chǎn)質(zhì)量量攪拌其他操作條件氫化壓力、pH、反響停留時間二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒2、中試規(guī)模以及消費規(guī)模工藝確實認(rèn)和工藝驗證 主要對工藝參數(shù)建立操作范圍、確定工藝的耐用性以及確定足夠的過程控制點等，為產(chǎn)品的消費奠定根底。 工藝耐用性，就是在關(guān)鍵參數(shù)控制范圍內(nèi)，均能較好重新消費，有效保證批間產(chǎn)質(zhì)量量的穩(wěn)定性。工藝的耐用性研討又進一步驗證工藝的可行性。二、工藝研討的根本思緒二、工藝研討的根本思緒 關(guān)鍵工序枚舉：a、相變化發(fā)生的步驟溶解與結(jié)晶工藝b、相分別步驟過濾

8、或離心工藝c、可導(dǎo)致化學(xué)變化的工序d、可導(dǎo)致溫度或pH值動搖的工序e、提純工序f、原料混合工序g、可導(dǎo)致API外表積、粒度、堆/松密度及均勻性變化的工序三、工藝驗證三、工藝驗證 確定消費工藝后，需求對確定后的工藝進展工藝驗證。工藝驗證是在符合GMP車間內(nèi)，按照中試規(guī)?；蛳M規(guī)模，對工藝的關(guān)鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及過程控制點全面地檢驗，經(jīng)過樣品消費的過程控制和樣品的質(zhì)量檢驗，全面評價工藝能否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)質(zhì)量量的穩(wěn)定性。 三、工藝驗證三、工藝驗證 1) 該當(dāng)證明一個消費工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)可以繼續(xù)消費出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。中國2019版GMP 2) 搜集并評價從工藝設(shè)計階段不

9、斷到商業(yè)化消費的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝可以一直如一地消費出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。(FDA2019工藝驗證指南 3) 書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和反復(fù)消費出符合預(yù)期規(guī)范和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU 2019工藝驗證指南) 4) 規(guī)定的工藝能一直如一地消費出符合預(yù)期規(guī)范和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。三、工藝驗證三、工藝驗證驗證應(yīng)該思索的關(guān)鍵質(zhì)量特征：a、化學(xué)純度b、雜質(zhì)組成c、物理特征d、多晶型/異構(gòu)體e、水分或溶媒組成f、均勻性g、微生物三、工藝驗證三、工藝驗證 工藝驗證可分為兩個階段：預(yù)驗證及驗證預(yù)驗證調(diào)查工藝的粗放度驗證調(diào)查工藝的重現(xiàn)性三、工藝驗證三、工藝驗證 驗證的規(guī)模和批

10、次預(yù)驗證：消費規(guī)模或消費規(guī)模的1/3-1/5，驗證3批，1批在最正確參數(shù)點上進展，另兩批分別在參數(shù)范圍的上下限進展。驗證：消費規(guī)?；蛳M規(guī)模的1/3-1/5，驗證1-3批視工藝的復(fù)雜程度而定，均按照最正確的參數(shù)進展。預(yù)驗證及驗證均應(yīng)消費出符合質(zhì)量要求的樣品。三、工藝驗證三、工藝驗證 工藝驗證中的過程控制和關(guān)鍵工藝參數(shù)確實認(rèn) 經(jīng)過工藝驗證和數(shù)據(jù)的積累，確定消費過程關(guān)鍵控制參數(shù)以及過程控制點，并建立消費過程的SOP，至此制備工藝研討以及工藝的驗證根本完成。三、工藝驗證三、工藝驗證 失敗情況處置：1、與工藝不相關(guān)要素：剔除此批，補充一批即可2、與工藝相關(guān)要素：調(diào)查緣由，落實糾正措施，再反復(fù)三批才可。3、假設(shè)由與工藝及設(shè)備才干不相關(guān)要素導(dǎo)致的偏向，且偏向不導(dǎo)致批不合格。經(jīng)過判別可