1、第一頁，共六十一頁。第二頁，共六十一頁。NK第三頁，共六十一頁。 NK細胞的研究歷史細胞的研究歷史 NK細胞受體的分類細胞受體的分類 NK細胞受體識別的配體細胞受體識別的配體 NK細胞其它膜分子細胞其它膜分子(fnz)及其識別的配體及其識別的配體 NK細胞的生物學活性細胞的生物學活性 NK細胞的亞群細胞的亞群 NK細胞與臨床細胞與臨床NK細胞的發(fā)育分化細胞的發(fā)育分化第四頁，共六十一頁。 70年代初抗腫瘤研究中發(fā)現，無需年代初抗腫瘤研究中發(fā)現，無需Ab存在和存在和 預先預先(yxin)致敏條件下即可殺傷腫瘤細胞的淋巴細胞致敏條件下即可殺傷腫瘤細胞的淋巴細胞 大顆粒淋巴細胞（大顆粒淋巴細胞（LGL

2、） 參與固有免疫（參與固有免疫（innate immunity） 如何區(qū)別如何區(qū)別“自身自身”和和“非己非己”？?早期早期(zoq)研究研究NK細胞細胞(xbo)的研究歷史的研究歷史第五頁，共六十一頁。 90年代初提出年代初提出“失去自己（失去自己（missing self）”假設假設 發(fā)現發(fā)現NK細胞細胞受體（受體（種類繁多，種類繁多，活化型活化型或或抑制型抑制型） 鑒定出一批鑒定出一批NK細胞受體識別的細胞受體識別的配體配體 NK細胞細胞表面標志表面標志（CD分子和黏附分子等）分子和黏附分子等） 信號轉導、功能信號轉導、功能(gngnng)及及臨床研究臨床研究的深入的深入90年代有重要突破

3、年代有重要突破第六頁，共六十一頁。 按其配體按其配體是否為是否為MHC I類分子類分子 識別識別MHC I類類(Ia或或Ib)分子的受體分子的受體 識別非識別非MHC I類分子的受體類分子的受體 按受體胞膜外區(qū)結構按受體胞膜外區(qū)結構(jigu)：IgSF和和CL-SF 按其基因定位按其基因定位分為不同家族分為不同家族 KIR、ILT/LIR、CD94/NKG2、Ly49 和和NKR-P1家族以及家族以及NCR家族家族 按功能：按功能：抑制型受體和活化型受體抑制型受體和活化型受體 NK細胞受體的分類細胞受體的分類第七頁，共六十一頁。KIR家族家族(jiz) (killer immunoglubu

4、lin-like receptor) IgSFILT/LIR家族家族(immunoglubulin-like transcript/leukocyte immunoglubulin-like receptor) IgSF CD94/NKG2家族家族 CL-SFLy49家族家族 CL-SFNKR-P1家族家族 CL-SF NCR家族家族(natural cytotoxicity receptor) IgSF 按受體基因定位分為不同按受體基因定位分為不同(b tn)家族家族第八頁，共六十一頁。NK基因復合體基因復合體NKRP1 CD69 CD94 NKG2 Ly49小鼠小鼠6號號染色體染色體NKR

5、P1A CD69 CD94 NKG2 Ly49L人人12號號染色體染色體1a 1c 1d 1f d e c ad f e c a第九頁，共六十一頁。(n=114) (n=110) (n=17) (n=17) (n=110)HumanChr.19qDAP12DAP10CD66NKG7ILTsLAIRsILTsKIRsFc RNKp46GPVIMouseChr.7DAP12DAP10/KAP10CD66NKG7PIRsNKp46GPVI白細胞受體復合體白細胞受體復合體(LRC)的組成的組成(z chn)LRC: leukocyte receptor complex第十頁，共六十一頁。KIR分子分子

6、(fnz)的結構的結構 D2D2D1D0ITIMsITAM2DL 2DS 2DL4 3DL 3DS SSD1D2D1D2D0 SSKKSSSSSSSSSSSSSSD2D1D0 SSSSSS第十一頁，共六十一頁。C2ssILT2ILT5 ILT3ILT1ILT7ILT8 LIR6aILT11 ILT6 R+ D D FcR SSITIM ITAMC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssC2ssLIR8 ILT4ILT/LIR家族的組成和分子結構家族的組成和分子結構抑制型受體抑制

7、型受體 活化型受體活化型受體 可溶型受體可溶型受體第十二頁，共六十一頁。C2ssC2ss - S S - S SVssS S - Vss - S SDAP-2S S NKp46 NKp30 NKp44(CD335) (CD337) (CD336) ITAMNCR的分子結構及其膜相關分子的分子結構及其膜相關分子第十三頁，共六十一頁。CD94/NKG2的分子結構的分子結構(fn z ji u)S SITIMITAMDAP12ITAMDAP10/DAP12抑制性受體抑制性受體 活化性受體活化性受體 活化性受體活化性受體S SS SCD94 NKG2A(CD159a) CD94 NKG2C (CD15

8、9c) NKG2D(CD314) (同源二聚體同源二聚體)第十四頁，共六十一頁。Ly49分子的結構分子的結構 Ly-49A,B,C,E,F,G,I Ly-49D,HITIMITAMDAP12抑制性受體抑制性受體 活化性受體活化性受體S SS S第十五頁，共六十一頁。NKR-P1分子結構分子結構NKR-P1B NKR-P1C(NK1.1/CD161c)ITIMITAM - S SS S第十六頁，共六十一頁。NK1.1/CD161c單抗在研究單抗在研究(ynji)中的應用中的應用 是小鼠是小鼠NK細胞細胞(xbo)的標志的標志 體內注射體內注射NK1.1 mAb是清除小鼠體內是清除小鼠體內NK細胞

9、的方法細胞的方法 NK1.1+ CD3+為小鼠為小鼠NK T細胞標志細胞標志 第十七頁，共六十一頁。NKNKP815P815促進殺傷促進殺傷抑制殺傷抑制殺傷活化型受體活化型受體抑制型受體抑制型受體重導向殺傷試驗確定重導向殺傷試驗確定NK活化型活化型/抑制型受體抑制型受體 第十八頁，共六十一頁。與具有與具有(jyu)ITAM膜相關分子相連的膜相關分子相連的NK細胞受體細胞受體 膜相關分子膜相關分子ITAM基序數基序數相連的相連的NK細胞受體細胞受體3/3CD16、NKp46、NKp303/1CD16、NKp461/1CD16、ILT1、ILT1樣蛋白、樣蛋白、ILT7ILT8、LIR6a、NKR

10、 P1C(CD161c)DAP 12(同源二聚體同源二聚體)1/1KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3KIR3DS、NKp44、CD94/NKG2C、ELy49D、Ly49HDAP 10(同源二聚體同源二聚體)1/1NKG2D第十九頁，共六十一頁。具有具有(jyu)ITAM模體模體NK活化型受體示意圖活化型受體示意圖 第二十頁，共六十一頁。MHC/肽，肽，IgG，Ag免疫免疫(miny)受體受體ITAM PLC活化活化(huhu)，磷酸化，磷酸化配體結合配體結合(jih)相應受體相應受體 MHC I/肽肽免疫受體免疫受體DAGIP3激活激活Src家族家族PTK募集和活化募集和活化含含

11、SH2-信號分子信號分子活化轉錄因子活化轉錄因子免疫活化免疫活化FynLckLynZAP70PIP2PKCCa2+ITIMSHP-1(SHP-2)使使CD3、ZAPPLC去磷酸化去磷酸化免疫抑制免疫抑制磷酸化或磷酸化或去磷酸化去磷酸化ITAM、ITIM免疫受體與信號轉導網絡關系免疫受體與信號轉導網絡關系第二十一頁，共六十一頁。 NK細胞細胞(xbo)其它膜分子及其參與其它膜分子及其參與NK細胞的功能細胞的功能 種種 類類 和和 成成 員員參參 與與NK 功功 能能整合素家族整合素家族 VLA1 6( 1)促進促進NK殺傷功能殺傷功能,黏附內皮細胞黏附內皮細胞,穿越血管穿越血管,局部浸潤局部浸潤

12、 LFA-1(CD11a/CD18, 2)黏附內皮細胞黏附內皮細胞,遷移到淋巴結和組織遷移到淋巴結和組織 4/ 7沿血管滾動沿血管滾動選凝素選凝素 CD62L穿越內皮細胞到組織穿越內皮細胞到組織C型凝集素樣超家族型凝集素樣超家族 CD69活化活化NK細胞細胞碳水化合物碳水化合物 CD57 CD15s沿血管滾動沿血管滾動 CD162R(PEN5)結合結合L selectin,黏附和遷移黏附和遷移Link結構結構 CD44穿越血管和局部浸潤穿越血管和局部浸潤第二十二頁，共六十一頁。LAIR-1 and LAIR-2結構結構(jigu)示意圖示意圖Predicted O-linked glycosy

13、lation sitevSSvSSLAIR-1(CD305)LAIR-2(CD306)第二十三頁，共六十一頁。NK細胞其它膜分子細胞其它膜分子(fnz)及其參與及其參與NK細胞的功能細胞的功能 種種 類類 和和 成成 員員參參 與與NK 功功 能能CD16(Fc RIIIA)活化活化NK,ADCCCD160(BY55)協(xié)同受體協(xié)同受體CD2(LFA 2)活化性受體活化性受體,黏附內皮細胞黏附內皮細胞,穿越血管穿越血管,局部浸潤局部浸潤CD226(PTA1/DNAM 1)活化性受體活化性受體CD96活化活化NK表達水平明顯增加表達水平明顯增加PECAM 1(CD31)黏附內皮細胞黏附內皮細胞CD

14、56不清不清CD223(LAG 3)活化活化NK細胞細胞CD244(2B4)MHC非限制性殺傷非限制性殺傷,活化性受體活化性受體LAIR 1(9.1C3)抑制性受體抑制性受體第二十四頁，共六十一頁。受體家族受體家族識別配體識別配體KIR家族家族HLA Ia (A,B,C); HLA Ib(G)LIR家族家族HLA I, HLA-GNCR家族家族HA, B7-H6, BTA-3CD49/NKG2家族家族HLA-ENKG2DULBP, MICA/BLy49家族家族H-2 I 類分子類分子NKR-P1家族家族LLT1, CIr-BNK細胞細胞(xbo)受體識別的配體受體識別的配體第二十五頁，共六十一

15、頁。非經典非經典(jngdin)的的MHC類分子類分子 HLA-E、 HLA-F、HLA-G第二十六頁，共六十一頁。KIR識別經典識別經典MHC I類分子的特異性類分子的特異性 KIR2DL1 KIR2DL2 KIR3DL1KIR3DL2 NKAT4 KIR2DL4HLA C(第一組第一組)HLA C(第二組）第二組）：ITIM：自身或外來肽段：自身或外來肽段HLA Bw4(77 83aa)HLA A3、A11HLA G和其他和其他NK細胞細胞APC/靶細胞靶細胞：經典的：經典的HLA I類分子類分子 或或HLA G分子分子第二十七頁，共六十一頁。ssssLy49家族家族(jiz)識別識別H-

16、2 I類分子類分子H-2類分子類分子(fnz)Ly49第二十八頁，共六十一頁。配體為非經典配體為非經典(jngdin)MHC I類分子類分子 HLA-E 相應受體：相應受體：CD94/NKG2 調節(jié)調節(jié)NK活性：活性：CD94/NKG2A抑制性（為主）抑制性（為主） CD94/NKG2C刺激性刺激性 胎盤滋養(yǎng)層表達胎盤滋養(yǎng)層表達HLA-E，抑制母體蛻膜中，抑制母體蛻膜中CD94/NKG2A+ NK的殺傷的殺傷(shshng)作用，維持胎盤免疫耐受作用，維持胎盤免疫耐受; 腫瘤細胞丟失腫瘤細胞丟失 HLA-I類分子和上調類分子和上調HLA-E分子，分別逃逸分子，分別逃逸CTL和和NK 兩種細胞的

17、殺傷兩種細胞的殺傷第二十九頁，共六十一頁。配體為非經典配體為非經典(jngdin)MHC I類分子類分子 HLA-G 相應配體：相應配體：ILT2、ILT4、KIR2DL4 表達表達(biod)：高表達于胎盤外絨毛細胞滋養(yǎng)層高表達于胎盤外絨毛細胞滋養(yǎng)層 作用：作用：抵抗抵抗NK細胞殺傷，維持胎盤免疫特免作用；細胞殺傷，維持胎盤免疫特免作用； 黑素瘤可高表達黑素瘤可高表達HLA-G，抑制，抑制NK殺傷殺傷第三十頁，共六十一頁。NKp46 血凝素血凝素 (HA)(如流感病毒如流感病毒)NKp44 HA(如流感病毒如流感病毒), BCGNKp30 BAT3 (HLA-B associated tra

18、nscript 3) B7-H6 HLA-B相關相關(xinggun)轉錄物轉錄物3(BAT3)由腫瘤細胞所釋放由腫瘤細胞所釋放,B7-H6表達于腫瘤細胞表達于腫瘤細胞NCR的配體的配體第三十一頁，共六十一頁。配體為凝集素分子配體為凝集素分子(fnz) 小鼠抑制性受體小鼠抑制性受體NKR-P1B配體配體 C型凝集素相關型凝集素相關b (C type lectin-related b, Clr-B)，同源二聚體，編碼基因定位于同源二聚體，編碼基因定位于NK基因復合體，腫瘤細胞基因復合體，腫瘤細胞(xbo)表達表達Clr-B水平與對殺傷敏感性相關水平與對殺傷敏感性相關 人抑制性受體人抑制性受體NK

19、R-P1A配體配體 凝集素樣轉錄物凝集素樣轉錄物1 (lectin-like transcript 1, LLT1)，與人與人NKR-P1A結合后抑制結合后抑制NK細胞的細胞毒和細胞的細胞毒和IFN- 分泌。分泌。膠質瘤細胞高表達膠質瘤細胞高表達LLT1，與腫瘤免疫逃逸有關，與腫瘤免疫逃逸有關第三十二頁，共六十一頁。其它其它NK細胞膜分子細胞膜分子(fnz)識別的配體識別的配體 NK細胞膜分子細胞膜分子結構特征結構特征相相 應應 配配 體體NKR P1A(大鼠大鼠)NKD多種碳水化合物多種碳水化合物CD69NKD不清不清CD2(LFA 2)IgSFLFA 3CD16(Fc R IIIA)IgS

20、FIgG Fc段段CD56(NCAM)IgSFCD56CD96(Tactile)IgSFCD155CD226(PTA1/DNAX 1)IgSFCD155, CD112NKG2DIgSFULBP,MICA/BCD244(2B4)IgSFCD48CD223(LAG3)IgSFMHC II類分子類分子CD57寡糖寡糖L selectin,P seletin、LNCD162R碳水化合物碳水化合物L selectinCD305(LAIR-1)IgSF膠原膠原第三十三頁，共六十一頁。參與參與(cny)NK細胞識別靶細胞的黏附分子細胞識別靶細胞的黏附分子 NK細胞膜分子細胞膜分子靶細胞上相應配體靶細胞上相應

21、配體IgSF CD2LFA 3 CD16結合靶細胞上的結合靶細胞上的IgG PTA1CD155, CD112 CD96CD155 CD160(BY55)HLA-C整合素整合素 LFA 1ICAM 1, 2 Mac 1,p150,95ICAM 1, 2CD44HA,FN,MAdCAM 1第三十四頁，共六十一頁。NK細胞參與黏附細胞參與黏附(ninf)、穿越內皮細胞的膜分子、穿越內皮細胞的膜分子作用時相作用時相NK細胞膜分子細胞膜分子配配 體體滾滾 動動L selectin(CD62L)sLeX(CD15s) 4/ 7CD57sLeX (CD15s) E selectin(CD62E),P sel

22、ectin(CD62P) VCAM 1 (CD106), MAdCAM 1,FNP selectin,L selectin(CD62L),LN黏附內皮黏附內皮細細 胞胞LFA 1(CD11a/CD18)VLA 4( 4/ 1)LFA 2(CD2) PECAM 1(CD31)ICAM 1(CD54), ICAM 2(CD102)VCAM 1, FNLFA 3(CD58)PECAM 1穿越血管穿越血管和和 浸浸 潤潤VLA 1 ( 1/ 1) VLA 2 ( 2/ 1)VLA 4 ( 4/ 1)V L A 5 ( 5 / 1 ) VLA 6( 6/ 1) CD44LFA 2CO,LN CO,LN

23、FNFNLNHA,FN,COLFA 3第三十五頁，共六十一頁。NATURE IMMUNOLOGY VOLUME 9 NUMBER 5 MAY 2008 與活化與活化NK細胞細胞(xbo)功能相關的功能相關的膜分子膜分子第三十六頁，共六十一頁。 細胞毒細胞毒 方式：自然殺傷和方式：自然殺傷和ADCC 途徑：脫顆粒途徑途徑：脫顆粒途徑(穿孔素、粒酶穿孔素、粒酶B)和凋亡誘導配體途徑和凋亡誘導配體途徑 (Fas/FasL、TRAIL/DR4 DR5和和TNF/TNFR) 合成和分泌細胞因子發(fā)揮免疫合成和分泌細胞因子發(fā)揮免疫(miny)效應和免疫效應和免疫(miny)調節(jié)功能調節(jié)功能： IFN- ：活

24、化：活化M ，誘導，誘導Th0Th1，Ig類別轉換類別轉換 TNF：直接殺傷靶細胞和免疫調節(jié)作用：直接殺傷靶細胞和免疫調節(jié)作用 GM-CSF、M-CSF：可能參與造血調控：可能參與造血調控 IL-10和和TGF- ：免疫負調節(jié)：免疫負調節(jié) 抗原提呈功能：抗原提呈功能：活化活化NK細胞細胞(NKp44+ MHC+ CD86+) 具有抗原提呈功能具有抗原提呈功能, 細胞毒活性和細胞因子產生細胞毒活性和細胞因子產生 能力也明顯升高能力也明顯升高NK細胞細胞(xbo)的生物學活性的生物學活性第三十七頁，共六十一頁。穿孔素穿孔素/顆粒顆粒(kl)酶途徑酶途徑顆粒顆粒(kl)Fas/FasL途徑途徑(tj

25、ng)顆粒酶顆粒酶穿孔素穿孔素穿孔素形成的穿孔素形成的孔洞孔洞顆粒酶顆粒酶Caspase 級聯反應級聯反應凋凋 亡亡細胞毒作用細胞毒作用靶細胞NK第三十八頁，共六十一頁。第三十九頁，共六十一頁。合成合成(hchng)和分泌細胞因子和分泌細胞因子第四十頁，共六十一頁。NK細胞參與細胞參與(cny)抗感染的作用機制抗感染的作用機制IgG2aIg類轉換類轉換 ADCCIFN IL-12殺傷殺傷穿孔素穿孔素殺傷殺傷 NOIFNIFNIL-12IL-15IL-18IFN / IFNBNK活化的活化的M /DC靶細胞靶細胞Th2Th1TNF- M /DC第四十一頁，共六十一頁。NK(人人)免疫耐受免疫耐受

26、 “missing-self” 免疫逃逸免疫逃逸 免疫耐受免疫耐受 免疫逃逸免疫逃逸 配體表達配體表達 配體不表達配體不表達 黑素瘤細胞黑素瘤細胞 配體表達配體表達 膠質瘤細胞膠質瘤細胞 高表達高表達HLA-G 高表達高表達LLT-1(HLA-A、B、C)或或GMHC I aLLT-1NKR-P1ACD94/NKG2AILT2KIRMHC Ia(HLA-A或或B)MHC Ib(HLA-E)非成熟非成熟DC不表達不表達 HLA-E, 易被易被NK細胞殺傷細胞殺傷 DC“質量控制質量控制”滋養(yǎng)層細胞表達滋養(yǎng)層細胞表達HLA-E,抑制抑制NK細胞功能細胞功能 胎盤免疫耐受胎盤免疫耐受HCMV編碼編碼

27、UL-18結合結合ILT2, 抑制宿抑制宿主主NK細胞殺傷病細胞殺傷病毒感染細胞毒感染細胞人人NK細胞抑制型受體與相應配體結合參與免疫調節(jié)細胞抑制型受體與相應配體結合參與免疫調節(jié)第四十二頁，共六十一頁。小鼠小鼠NK細胞抑制型受體與相應配體結合參與免疫調節(jié)細胞抑制型受體與相應配體結合參與免疫調節(jié)NK(小鼠小鼠)免疫耐受免疫耐受 “missing-self” 增加腫瘤細胞增加腫瘤細胞 對對NK殺傷敏感性殺傷敏感性 配體表達配體表達 配體不表達配體不表達 配體表達下調配體表達下調(H-2 D、K、L)MHC IaClr-bNKR-P1BCD94/NKG2AMHC Ib(Qa-1)Ly49第四十三頁，

28、共六十一頁。NKp46/p30/p44殺傷殺傷(shshng)靶細胞示意圖靶細胞示意圖 抑制性受體抑制性受體NCRMHC靶細胞靶細胞+不殺傷不殺傷NK第四十四頁，共六十一頁。NKp46/p30/p44殺傷靶細胞示意圖殺傷靶細胞示意圖 抑制性受體抑制性受體NCRNCRMHC靶細胞靶細胞+殺傷殺傷NK第四十五頁，共六十一頁。KIR HLA殺傷殺傷NCR NKG2D CD226 MICA/BULBPsBAT3CD155/CD122 NK細胞受體細胞受體 腫瘤細胞配體腫瘤細胞配體 NK細胞抑制型和殺傷型受體的細胞抑制型和殺傷型受體的平衡決定平衡決定NK細胞殺傷腫瘤細胞的活性細胞殺傷腫瘤細胞的活性 B7

29、-H6第四十六頁，共六十一頁。不能殺傷不能殺傷(shshng) NK細胞細胞(xbo)抑制型和殺傷型受體的抑制型和殺傷型受體的平衡決定平衡決定NK細胞殺傷腫瘤細胞的活性細胞殺傷腫瘤細胞的活性 KIR HLANCR NKG2D CD226 MICA/BULBPsBAT3CD155/CD122 NK細胞受體細胞受體 腫瘤細胞配體腫瘤細胞配體第四十七頁，共六十一頁。敏感的靶細胞敏感的靶細胞不敏感的靶細胞不敏感的靶細胞人人K562髓樣白血病細胞髓樣白血病細胞Daudi Burkitt淋巴瘤淋巴瘤Molt-4急性急性T淋巴細胞白血病細胞淋巴細胞白血病細胞Raji Burkitt淋巴瘤淋巴瘤JM急性急性T

30、淋巴細胞白血病細胞淋巴細胞白血病細胞LiBr黑色素瘤細胞黑色素瘤細胞Jurkat急性急性T淋巴細胞白血病細胞淋巴細胞白血病細胞U-937前單核細胞前單核細胞某些新鮮腫瘤細胞某些新鮮腫瘤細胞小鼠小鼠Moloney病毒誘導的病毒誘導的T淋巴瘤淋巴瘤Yac-1Benzpyrene誘導的胸腺誘導的胸腺(A/Sn小鼠小鼠) 淋巴瘤淋巴瘤EL-4(C57BL/6)MPC-11礦物油誘導的漿細胞瘤礦物油誘導的漿細胞瘤Methlycholanthrene誘導誘導(BALB/c小鼠小鼠) 的肥大細胞瘤的肥大細胞瘤P815(DBA/2)X-63人和小鼠人和小鼠NK細胞細胞(xbo)敏感和不敏感靶細胞敏感和不敏感靶

31、細胞(xbo)第四十八頁，共六十一頁。CD56bri和和CD56dim NK細胞亞群細胞亞群 TRENDS in Immunology 2001,22:11CD56+CD3+CD56dimCD3 CD16bri NK：高細胞毒活性：高細胞毒活性NK亞群；亞群；CD56briCD3 CD16dim NK：分泌細胞因子的：分泌細胞因子的NK亞群亞群第四十九頁，共六十一頁。CD56bright NK亞群亞群/NK1CD56dim NK亞群亞群/NK2生物學活性生物學活性CD56Brightdim占占NK細胞百分率細胞百分率10%(妊娠婦女子宮中占多數妊娠婦女子宮中占多數)90%胞漿顆粒胞漿顆粒(粒酶

32、粒酶B、穿孔素、穿孔素)少少多多天然殺傷活性天然殺傷活性+ADCC+體外增殖能力體外增殖能力(IL-2和和IL-15刺激刺激)高高低低NK細胞受體細胞受體CD16+/ (“ ”占占CD56brightNK細胞的細胞的50%70%)+ (ADCC+), (95%CD56dim)KIR+/ +CD94/NKG2A(抑制型受體抑制型受體)+(大部分大部分)+/ NKRP1A+NKG2D(活化型受體活化型受體)+細胞因子受體細胞因子受體IL-2R(高親和力高親和力)+(對低濃度對低濃度IL-2反應反應) IL-2R(中親和力中親和力)+IL-15R + c-kit(SCFR/CD117)+ 人人NK細

33、胞細胞(xbo)的兩個亞群的兩個亞群第五十頁，共六十一頁。CD56bright NK亞群亞群/NK1CD56dim NK亞群亞群/NK2趨化因子受體趨化因子受體CCR7+(與遷移到外周淋巴器官有關與遷移到外周淋巴器官有關) CXCR3+(對對I-TAC和和IP-10反應反應)+/ CXCR1 +(對對IL-8反應反應)CX3CR1 +(對對fractalkine反應反應)黏附分子黏附分子CD2+CD62L+(與遷移到外周淋巴器官有關與遷移到外周淋巴器官有關)+/ PSGL-1 +(70%)LFA-1(+)+CD44+ CD49e+ 分泌細胞因子分泌細胞因子IFN- +(IL-12/IL-18活

34、化后活化后 ) (IL-12/IL-18刺激后略上調刺激后略上調)LT + IL-10+(IL-12/IL-15活化后活化后 ) IL-13+GM-CSF+(IL-15/IL-18活化后活化后 ) 人人NK細胞細胞(xbo)的兩個亞群的兩個亞群第五十一頁，共六十一頁。人人NK1、NK2和和活化活化NK細胞的比較細胞的比較第五十二頁，共六十一頁。研究課題的撰寫研究課題的撰寫(zhun xi)第五十三頁，共六十一頁。To start an application找到一個問題：立論依據找到一個問題：立論依據 Science begins with wonder. “It is owing to wo

35、nder that people began to philosophize, and wonder remains the beginning of knowledge.”工作工作(gngzu)中遇到的問題中遇到的問題?社會公眾關心的熱點社會公眾關心的熱點?讀書思考的結果讀書思考的結果?規(guī)劃出一個解決的方案：研究內容規(guī)劃出一個解決的方案：研究內容 Anyone can wonder at this remarkable-yet commonplace-phenomenon, but the scientist seeks to discover how development actuall

36、y occurs. 建立了可靠的研究信譽和資質：研究基礎和條件建立了可靠的研究信譽和資質：研究基礎和條件開始申請書的撰寫開始申請書的撰寫第五十四頁，共六十一頁。立立 論論 依依 據據國內外研究現狀：國內外研究現狀：領域的基本知識介紹領域的基本知識介紹(Biology) 所研究的問題的研究現狀所研究的問題的研究現狀(Molecule) 如果有預試驗結果如果有預試驗結果(ji gu)，最好包含在內，最好包含在內(Biology) 以自己的主要研究內容和研究意義結尾以自己的主要研究內容和研究意義結尾 圍繞課題的思路進行綜述，層次清晰，觀點鮮明，把自己的研究思路暗含在對文獻的綜述中圍繞課題的思路進行綜

37、述，層次清晰，觀點鮮明，把自己的研究思路暗含在對文獻的綜述中 步步提示存在問題步步提示存在問題,最后用自己的研究提出解決辦法最后用自己的研究提出解決辦法主要參考文獻：主要參考文獻： 準確、格式規(guī)范一致，與正文對應準確、格式規(guī)范一致，與正文對應(顯示你的科學態(tài)度顯示你的科學態(tài)度!)第五十五頁，共六十一頁。研究目標研究目標(mbio)、研究內容和擬解決的關鍵問題、研究內容和擬解決的關鍵問題（此部分為重點闡述內容）（此部分為重點闡述內容） 研究目標：本課題的總體研究目標，要一目了然研究目標：本課題的總體研究目標，要一目了然 通過通過xxx，闡明，闡明xxx，為，為xxx奠定基礎奠定基礎.研究內容：圍繞著上述研究目標，打算開展幾個方面的實驗研究？每個方面都進行哪些研究內容：圍繞著上述研究目標，打算開展幾個方面的實驗研究？每個方面都進行哪些(nxi)實驗實驗？例如對一個新基因的功能研究：？例如對一個新基因的功能研究：1、在生物信息學預測的基礎上，進行表達范圍分析（、在生物信息學預測的基礎上，進行表達范圍分析（Northern, RT-PCR, 原位雜交）、細胞內定位原位雜交）、細胞內定位分析（免疫熒光染色、融合蛋白表達）分析（免疫熒光染色、融合蛋白表達）2、在體外對細胞功能的影響