1、精品文檔中藥注射劑的質(zhì)量問題及解決途徑沉淀、疼痛、溶血、過敏反應(yīng)、附加劑、酸堿度等是當(dāng)前影響中藥注射劑質(zhì)量的幾個(gè)實(shí)際問題。本章就上述幾個(gè)問題產(chǎn)生的原因及解決方法和注意事項(xiàng)等進(jìn)行討論。（一）疼痛問題中藥注射劑皮下、肌肉注射或靜脈注射時(shí)，常常發(fā)生局部疼痛、紅月中、硬結(jié)等。1 .致痛因素除注射部位、注射方法或注射針頭引起的疼痛（屬機(jī)械剌激）外，化學(xué)剌激即中藥注射劑藥液本身所造成的疼痛，是致痛的主要因素。中藥注射劑致痛因素可能有以下幾個(gè)方面。（1）雜質(zhì)的存在雜質(zhì)包括糅質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹膠、葉綠素和淀粉等。糅質(zhì)的存在是引起疼痛的主要原因。當(dāng)含有糅質(zhì)的藥液被注入肌肉后，糅質(zhì)與組織中的蛋白質(zhì)結(jié)合成不溶性的糅酸蛋

2、白。糅酸蛋白難于被吸收，因此，造成注射部位疼痛、紅月中及硬結(jié)等現(xiàn)象發(fā)生。含糅質(zhì)量越多，疼痛越厲害。只有將糅質(zhì)除凈，疼痛才能減輕或消失。止匕外，藥液中含有蛋白質(zhì)，也會對肌體有刺激性，而引起疼痛。這是由于機(jī)體組織對蛋白質(zhì)等雜質(zhì)吸收困難的緣故。在檢查澄明度時(shí)，往往因?yàn)檫@部分雜質(zhì)以肉眼所不能觀察到的細(xì)小微粒長時(shí)間混懸于藥掖中，造成澄明度雖然合格，但仍能引起疼痛的出現(xiàn)。（2）有效成分產(chǎn)生的刺激性一部分中藥注射劑含有皂甘、蔥釀、意酚、酚類、有機(jī)酸等成分，對機(jī)體組織有一定的刺激性。皂甘是由于能降低表面張力而引起刺激性的。且這些化學(xué)成分注入機(jī)體后，由于對組織有較強(qiáng)的剌激作用，而引起局部疼痛、紅月中及硬結(jié)現(xiàn)象。

3、有資料報(bào)道，黃苓音注射給藥時(shí)，也有較大的剌激性，這些成分濃度越高，剌激性越大。（3）注射藥液不等滲高滲溶液（高于等滲濃度3倍以上）或低滲溶液注入機(jī)體后，均能產(chǎn)生局部組織的剌激而引起疼痛。水蒸氣蒸儲法配制的注射劑，一般是低滲液，注入肌肉后有疼痛感覺，用氧化鈉調(diào)成等滲溶液后（在100mL藥液中加入0.9g的氯化納）則疼痛大大減少。如麝香注射劑在未調(diào)滲透壓前其溶液為低滲透液，注射時(shí)疼痛，調(diào)成等滲溶液時(shí)，疼痛則大大減輕。如水提醇沉法配制的多成分中藥注射劑，在高濃度情況下（一般是每mL相當(dāng)2克以上生藥）則可引起疼痛，當(dāng)濃度降低后，疼痛則減輕。（4）pH值不適宜中藥注射劑pH值大于8.0小于5.0,均可產(chǎn)

4、生不同程度的疼痛。因?yàn)?，藥液偏酸或偏堿，都對局部組織產(chǎn)生剌激。大多數(shù)中藥提取液都偏酸性（pH值在15之間），在配制中若不調(diào)節(jié)pH值，經(jīng)過滅菌后，pH值又下降，從而酸性更強(qiáng)，刺激性就更大了。2 .測定疼痛程度的方法測定中藥注射劑引起疼痛的程度，對于預(yù)知人體注射藥物能否引起疼痛、紅月中等具有一定作用。實(shí)際工作中，可采用小鼠后跖皮內(nèi)注射法。其操作方法如下：取1820g健康小白鼠（雌雄均可），每10只為1組，分藥物組與對照組兩姐。每鼠自一側(cè)后跖皮內(nèi)注射0.03mL藥液，注射后立即放入鼠籠中，并立即觀察2min內(nèi)的舐足、提足和踢足反應(yīng)，并作統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)時(shí)，舐足以每一次計(jì)2分，提足或踢足一次相當(dāng)舐足50次。

5、每鼠各反應(yīng)計(jì)分之和即為該鼠的反應(yīng)得分，將組內(nèi)各鼠反應(yīng)得分相加，再除以小鼠數(shù)，即得小鼠對該藥致痛反應(yīng)的平均得分。對照組注射等滲氯化鈉溶液，給藥方法、統(tǒng)計(jì)方法與給藥組一樣。精品文檔精品文檔測定時(shí)，應(yīng)在室溫2530c下進(jìn)行，以消除不同的室溫，小鼠對痛反應(yīng)的差異。有人做過小白鼠痛反應(yīng)與人痛反應(yīng)比較，在小白鼠痛反應(yīng)平均得分為60分以下時(shí)，人痛反應(yīng)可以忍受。在小鼠痛反應(yīng)平均得分超過60分以上時(shí)，人痛反應(yīng)達(dá)到不可忍受的程度。家兔股四頭肌測得的刺激性反應(yīng)強(qiáng)度與小鼠后跖皮內(nèi)注射法測定的痛反應(yīng)強(qiáng)度，并非都呈平行關(guān)系。因此，用中藥注射劑對家兔股四頭肌的剌激度來估計(jì)其疼痛程度，是不合適的，不能用此剌激試驗(yàn)代替疼痛試驗(yàn)

6、。3 .減輕疼痛的措施針對致痛因素，可采用以下措施來達(dá)到減少疼痛的目的。(1)除糅質(zhì)熱處理冷靜置法：在有效成分不被破壞的前提下，通過加溫處理，破壞糅質(zhì)的膠體溶液，使糅質(zhì)聚集。然后放入冰箱或冷庫中靜置一段時(shí)間，使糅質(zhì)全部沉淀。石灰乳法：在有效成分不與鈣離子反應(yīng)生成沉淀的條件下，則可在提取液中加入適量的石灰乳，使糅質(zhì)與鈣離子生成絡(luò)合物而沉淀，達(dá)到除盡糅質(zhì)的目的。明膠沉淀法：在提取液中加入適量的2%5%濃度的明膠溶液，利用糅質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合沉淀的特性，使糅質(zhì)完全沉淀，然后再用乙醇除去過量的明膠。堿性醇沉淀法：利用糅質(zhì)可與堿形成鹽，在高濃度乙醇中難溶解而析出來之理，可在提取液中先加乙醇，使含醇量達(dá)80%

7、以上，再用6mo1/L氫氧化納調(diào)節(jié)pH值8.0或8.0以上，則糅質(zhì)可形成鹽類析出。有效成分在堿性條件下易分解破壞的中藥注射劑不適合此法。酸性沉淀法：糅質(zhì)呈酸性，在酸性條件下(pH值23)不溶于水而產(chǎn)生沉淀，故可在提取液中加入鹽酸調(diào)pH值在23之間，使糅質(zhì)沉淀，然后再加入活性炭吸附而除去糅質(zhì)。聚酰胺法：糅質(zhì)分子中的羥基能夠與聚酰胺形成氫鍵而被吸附。故在有效成分與聚酰胺吸附力弱時(shí)，可將提取液通過聚酰胺柱，以除去糅質(zhì)。透析法：在有效成分的分子量比糅質(zhì)小的情況下，可采用透析法除糅質(zhì)。超濾法：一般有效成分分子量較小，而糅質(zhì)分子最較大，可借糅質(zhì)與有效成分分子量差異，用超濾法將糅質(zhì)除去。除上述這幾種方法外，

8、還有氨水法、乙酸乙酯法、醋酸鉛沉淀法、離子交換法等。(2)除蛋白質(zhì)法乙醇沉淀法：在含有蛋白質(zhì)等雜質(zhì)的提取液中加入乙醇，使含量達(dá)70%75%以上，則乙醇能夠破壞蛋白質(zhì)形式的水化層，使蛋白質(zhì)分子間相互粘連，形成較大的蛋白質(zhì)團(tuán)，發(fā)生變性而沉淀。熱處理冷靜置法：蛋白質(zhì)在加熱條件下，會變性凝固，故可利用此原理除蛋白質(zhì)。方法同除糅質(zhì)。等電點(diǎn)法：蛋白質(zhì)在等電點(diǎn)時(shí)，其溶解度最小而析出，故可調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膒H值，使提取液中的蛋白質(zhì)處于等電點(diǎn)而析出。實(shí)際工作中，除糅質(zhì)和蛋白質(zhì)等雜質(zhì)的方法很多，但效果可靠的較少，并且，同一種方法在這種中藥注射劑中的效果好，而在另一種中的效果差。其原因，可能與所含雜質(zhì)的化學(xué)成分不同有關(guān)系

9、。因此，在配制中藥注射劑中，具體事物應(yīng)具體分析，不能生搬硬套，可選擇幾種方法配合使用。同時(shí)，在除雜質(zhì)過程中可進(jìn)行糅質(zhì)、蛋白質(zhì)的定性檢查以觀察雜質(zhì)是否除凈。精品文檔精品文檔(3)除淀粉、粘液質(zhì)、樹膠多糖等方法中藥原料含有大量淀粉，如采用水煎提取有放成分，可選用高濃度乙醇(高于70%以上)將糊化的淀粉除去；或采用冷浸或醇提取有效成分，然后用水沉淀的方法除凈淀粉。除去粘液質(zhì)和樹膠的方法，是利用它們不溶于乙醇的性質(zhì)，使它們沉淀出來?；蚶闷浞肿又泻辛u基，加入石灰水或堿式醋酸鉛，將它們沉淀而除去。多糖可采用吸附劑，如滑石粉、活性炭、紙漿等吸附而除去。(4)除色素類法色素有二類，一類是水溶性色素(花色昔

10、類)，一類是脂溶性色素(葉綠索、葉黃素)。水溶性色素含羥基多，故可用加沉淀劑如醋酸鉛、石灰乳等除去。脂溶性色素可采用有機(jī)溶媒脫色方法。(5)除樹脂雖然樹脂不溶于水，但在提取過程中因各種原因，提取物中常常含有少量的樹脂。除樹脂方法，可將乙醇提取液濃縮后加水沉淀，利用樹脂溶于醇不溶于水的性質(zhì)，除去樹脂。也可以將乙醇提取液調(diào)節(jié)pH值至8.0,除去樹脂。也可以采用加沉淀劑，如石灰乳、醋酸鉛等沉淀樹脂?；蚣游絼?，如硅膠、活性炭等方法吸附樹脂。(6)適當(dāng)控制投藥量在確保療效的前提下，盡最避免投入能引起過分剌激和疼痛的原料或減少其投藥量。如配制人參注射劑時(shí)，因人參含有皂甘易引起疼痛剌激，故在組方設(shè)計(jì)時(shí)，一

11、般將含最控制在每mL含人參生藥0.2g左右。(7)調(diào)整適宜的pH值在調(diào)整pH值以減輕疼痛時(shí)，要考慮到所調(diào)pH值對藥物穩(wěn)定性的影響。若有效成分穩(wěn)定的pH值是偏酸成偏堿性時(shí)，則不能為了減輕疼痛而調(diào)至中性。因?yàn)檎{(diào)至中性時(shí)，可引起部分有放成分沉淀，降低療效。如含有鹽酸普魯卡因的消痔液，其pH值調(diào)至7時(shí)，則會有部分普魯卡因析出，反而影響止痛效果。(8)調(diào)節(jié)注射劑為等滲溶液通過調(diào)節(jié)中藥注射劑為等滲溶液，可以減輕注射時(shí)的疼痛。調(diào)節(jié)的方法，參照其他章節(jié)滲透壓問題的有關(guān)部分。造成疼痛的原因是很多的，因此要想通過單一措施來消除疼痛，往往是不可能的，除了上述所列幾種措施外，加必要的止痛劑等，也是常用的方法。(二)過

12、敏反應(yīng)過敏反應(yīng)是一種變態(tài)反應(yīng)，可強(qiáng)烈的表現(xiàn)于機(jī)體的各個(gè)系統(tǒng)，產(chǎn)生血管神經(jīng)性水月中、紅斑、皮疹等；嚴(yán)重者胸悶氣急、血壓下降，甚至休克或死亡。1 .過敏試驗(yàn)方法見本章第六節(jié)。2 .中藥注射劑常見過敏反應(yīng)皮疹、發(fā)熱、全身搔癢、過敏性休克、面色蒼白、四肢冰冷、意識不清、脈搏細(xì)弱、心音低沉等。過敏反應(yīng)通常不發(fā)生于首次用藥，有些人似乎在第一次用藥后即發(fā)生過敏反應(yīng)，其實(shí)可能在過去不自知的情況下己用過該藥。婦女在哺乳期用藥也可能引起乳兒致敏。藥物過敏發(fā)生之后，患者對它的敏感性可能持續(xù)很久，甚至終生不消失。以后若再用該藥，即可再次引起過敏反應(yīng)。一般說來，應(yīng)用致敏藥物次數(shù)越多，發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性越大，病情越嚴(yán)重

13、，治療越困難，愈后越差。3 .過敏反應(yīng)產(chǎn)生的原因有些中藥含有完全抗原或半抗原等抗原性物質(zhì)，它們在與別的藥物相互作用后，或在他們的代謝過程中，也可產(chǎn)生抗原性物質(zhì)，這些抗原物質(zhì)與機(jī)體作用后，能引起過敏反應(yīng)。如某些以花粉為原料的藥物、某些含蛋白質(zhì)、生物大分子物質(zhì)的藥物，就有可能發(fā)生過敏。據(jù)報(bào)道，銀杏中所含的銀杏酚酸是產(chǎn)生過敏反應(yīng)的精品文檔精品文檔主要成分。4 .預(yù)防過敏的措施中藥注射劑過敏反應(yīng)的預(yù)防主要根據(jù)其具體原因有針對性地加以解決。首先找到致敏成分，然后通過各種精制方法在保證有效成分不受損失的情況下予以除去，若不能除去則不能制備注射劑。如銀杏中主要有效成分為銀杏黃酮和銀杏內(nèi)醋，而銀杏酚酸為致敏成

14、分，要求銀杏半成品中含量不高于5仙g/g制備注射劑時(shí)，可采用不同措施如改變?nèi)軇┫到y(tǒng)，雙重吸附工藝等以除去。有些化學(xué)成分既是有效成分，在注射給藥時(shí)也是致敏成分，如小集堿，此類藥物不能制成中藥注射劑，應(yīng)改為其他途徑給藥，若為復(fù)方，可考慮更換其他中藥。有些中藥注射劑致敏成分難以確認(rèn)，有些中藥注射劑過敏反應(yīng)與原料產(chǎn)地、采收季節(jié)、制備工藝有關(guān)，過敏成分的控制比較困難，可考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加過敏試驗(yàn)項(xiàng)目，每批原料和成品都進(jìn)行過敏試驗(yàn)檢查，以保證中藥注射劑的用藥安全。(三)溶血有有些中藥性射劑，由于含有皂甘或由于物理、化學(xué)與生物等方面的原因，在注入血液后可產(chǎn)生溶血作用。也有些注射劑中含有少量糅質(zhì)等雜質(zhì)，注入

15、后會引起局部脹痛，注入血液可產(chǎn)生細(xì)胞凝聚，引起血液循環(huán)機(jī)能障礙等不良反應(yīng)。因此，尤其是供靜脈注射用的中藥注射劑，應(yīng)當(dāng)作溶血試驗(yàn)。其中皂甘的存在是引起溶血的主要因素之一，且較多見。1 .溶血的原理少量皂音對機(jī)體影響不大，因?yàn)樵隗w內(nèi)具有一定的清除游離血紅蛋白的保護(hù)機(jī)能。藥液中所含的皂音只有達(dá)到一定的濃度時(shí)，才能發(fā)生溶血。大量的皂甘進(jìn)入血液內(nèi)，改變了細(xì)胞膜的通透性，降低了膜表面張力，形成了一種皂甘與類脂的復(fù)合物，從而改變了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，使紅細(xì)胞大最破裂，產(chǎn)生溶血現(xiàn)象。用家兔作體內(nèi)溶血試驗(yàn)表明，產(chǎn)生溶血時(shí)皂甘的最低濃度20g/mL比體外試管試驗(yàn)的最低濃度約大1倍。因此在使用含有皂甘的原料如人參、三

16、七、甘草等時(shí)應(yīng)慎重。除了皂甘外，藥液的滲透壓、酸堿性、附加劑等也是產(chǎn)生溶血的因素。溶血檢查法，目前采用體外溶血試驗(yàn)來檢查。詳見本章第六節(jié)。結(jié)果判斷：(1)一般中藥注射劑0.3mL,在2h內(nèi)不產(chǎn)生溶血作用者，認(rèn)為可供注射用。(2)如有紅細(xì)胞凝聚的現(xiàn)象，可按下法進(jìn)一步判定，即凝聚物在試管振搖后又能均勻分散，或?qū)⒛畚锓旁谳d玻片上，在蓋玻片邊緣滴加2滴生理鹽水，在顯微鏡下觀察，凝聚紅細(xì)胞能被沖散者為假凝聚，其制品可供臨床使用。若凝聚物不被搖散或在玻片上不被沖散者為凝聚，其制品不宜供臨床使用。2 .防止溶血的措施目前，防止中藥注射劑溶血現(xiàn)象的措施主要有3種方法：(1)除去溶血物質(zhì)針對能產(chǎn)生溶血的皂甘的

17、理化特性，在制備工藝中，采取措施除去皂甘，便可制成不溶血的注射劑。(2)加抗溶血?jiǎng)┏Ｓ每谷苎奈镔|(zhì)有果糖、葡萄糖、氨基安息香酸類衍生物。它們具有降低紅細(xì)胞膜界面的活化能的作用，因而具有較好的抗溶血作用。(3)其他方法若皂昔是作為中藥注射劑的有效成分時(shí)，為了防止溶血的產(chǎn)生，可涌過降低藥物的濃度，使皂甘濃度低于“臨界溶血濃度”的方法。同時(shí)，在臨床使用時(shí)要慎重。(四)粒子污染精品文檔精品文檔中藥注射劑含有中藥原材料本身以外的雜質(zhì)叫粒子污染。如碎玻璃、金屬屑、細(xì)菌、真菌、真菌抱子、炭黑、白粉、結(jié)晶體、氧化鋅、粘土、活性炭粒、滑石粉粒、紙屑、纖維絲、棉絲、硅藻土粉粒、橡皮屑、橡皮成分或污染物等。這些粒子

18、來源于操作環(huán)境、操作過程、操作人、工具、器具和溶液等，且由能被濾除。粒子對人體的危害性越來越多的被人們所重視。家兔、狗等動(dòng)物注入含粒子液體后，可引起肉芽月中。含有橡皮屑、棉花纖維、毛發(fā)及碳酸鈣的藥液靜注于家兔，可引起肛門體溫改變。對一些病例尸體解剖檢查，發(fā)現(xiàn)肺泡變厚伴有間質(zhì)纖維性改變，被認(rèn)為是靜注含纖維絲等粒子物輸掖所造成的。有人認(rèn)為粒子輸入體內(nèi)可產(chǎn)生下列效應(yīng)：生物惰性、剌激發(fā)炎反應(yīng)、剌激成月中塊、剌激抗原性反應(yīng)、微血管阻塞引起壞死或損傷，以及重復(fù)注入相同雜質(zhì)可產(chǎn)生過敏反應(yīng)等。檢查藥液中的粒子物質(zhì)有顯微計(jì)數(shù)器法、光阻法、薄膜過濾法、散射光下視力檢查等。（詳見中國藥典95年版和98年增補(bǔ)本）嚴(yán)格

19、按照GMP要求，在規(guī)定的凈化級別條件下生產(chǎn)操作，可防止粒子污染。防止粒子污染，通常采用層流式高效空氣過濾器，局部層流罩等，具設(shè)備優(yōu)點(diǎn)有：能供應(yīng)沒有錯(cuò)亂狀態(tài)的超凈空氣；層流空氣具有自行除塵的能力；可避免不同藥物粉塵的交叉污染；不需要常用的水噴淋和空氣閉鎖。（五）沉淀問題中藥注射劑由于原料的化學(xué)成分十分復(fù)雜，若處理不當(dāng)，常造成成品產(chǎn)生渾濁沉淀。有的在滅菌后立即產(chǎn)生，有的經(jīng)放置幾天或數(shù)月后產(chǎn)生。有沉淀的中藥注射劑不可作注射使用，更不能靜脈給藥，否則易造成對病人的危害。1.產(chǎn)生沉淀的原因中藥注射劑產(chǎn)生渾濁、沉淀等的原因主要有兩方面，一是雜質(zhì)未除凈，二是有效成分析出。（1）雜質(zhì)的存在未除凈的雜質(zhì)，既是引

20、起注射劑澄明度不合格，產(chǎn)生渾濁、沉淀的因素，也是產(chǎn)生疼痛、紅月中、硬結(jié)的主要物質(zhì)。中藥中的一些高分子化合物，如糅質(zhì)、樹膠、果膠、淀粉、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、樹脂和色素等，通常被視為“雜質(zhì)”。它們是中藥注射劑產(chǎn)生渾濁、沉淀的主要原因。糅質(zhì)依據(jù)其化學(xué)成分，可分為水解糅質(zhì)與縮合糅質(zhì)兩類，中藥中含有的糅質(zhì)，多屬于后一種?？s合糅質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，大多是兒茶精類衍生物。兒茶精類衍生物是結(jié)晶體，分子比較小，能溶于水。但是，在水溶液中加熱或較長時(shí)間放置后，往往氧化縮合生成沒有結(jié)晶形狀的高分子化合物，在水中的溶解度變小了，呈渾濁的膠體溶液，甚至不溶于水而析出。糅質(zhì)因其有多羥基結(jié)構(gòu)，不僅本身可縮合形成沉淀，而且還能

21、與中藥中的許多有效成分結(jié)合形成沉淀。目前一般認(rèn)為，糅質(zhì)是引起中藥注射劑發(fā)生混濁、沉淀及注射后引起局部疼痛、紅月中等的主要因素。除了糅質(zhì)外，蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、色素、淀粉、樹脂、樹膠、果膠、多糖等高分子化合物，也是造成沉淀的重要原因。這些化合物，一般被視為無效成分，在配制中藥注射劑的提取精制過程中，作為雜質(zhì)而被除去。但往往因?yàn)榧夹g(shù)問題等種種客觀原因，仍有一部分未能除盡而溶于溶媒中，貯存時(shí)間稍長甚至在短時(shí)間內(nèi)即可形成沉淀。其原因可能是：它們與有效成分之間往往存在一些共溶或助溶現(xiàn)象。它們的微粒上有時(shí)帶有同性電荷互相排斥，而在一定的時(shí)間內(nèi)不沉淀出來。它們的分子結(jié)構(gòu)中，具有許多親水性基因，在水溶液中形成水化

22、層而不沉淀，但在長時(shí)間放置后，會慢慢析出成為沉淀物，例如樹脂中的樹脂爛類為非極性物質(zhì)，在水溶液中易析出沉淀。而樹脂酸類，因具有極性基因，在水中微溶，不易很快沉淀，在滅菌或貯存中逐漸析出來，產(chǎn)生渾濁和沉淀。淀粉是一種精品文檔精品文檔碳水化合物，它不溶于乙醇、乙醴、丙酮等有機(jī)溶媒，也不溶于冷水。在水加熱50c左右，淀粉開始膨脹，60c開始糊化，60c以上完全糊化，成為具有粘性的半透明凝膠或膠狀液體，過濾亦很難完全將其除凈。粘液質(zhì)和樹膠在水中形成粘稠狀的膠態(tài)液體，過濾亦很難將其除干凈。(2)有效成分的不穩(wěn)定中藥注射劑有效成分的不穩(wěn)定，發(fā)生氧化、水解、聚合等化學(xué)變化，往往析出形成渾濁或沉淀。有的是不發(fā)

23、生結(jié)構(gòu)變化而析出，有的是經(jīng)氧化還原成水解形成新的化合物而析出，有的是與其他有效或無效成分結(jié)合而析出。水溫度、酸喊度、空氣、氧、光線、微最重金屬和安甑玻璃質(zhì)量等常常是引起有效成分不穩(wěn)定的因素。有效成分的氧化還原作用是中藥注射劑不穩(wěn)定的重要原因。很多有效成分如生物堿類、酚類等易發(fā)生氧化還原反應(yīng)。氧化作用常受到各種因素的影響，如光線、溫度、酸堿度、重金屬離子等。有效成分的水解反應(yīng)，甘類、生物堿、酯類、酰氨類等都可發(fā)生水解反應(yīng)。水解常常受到溫度、酸堿度的影響。有效成分本身可因滅菌溫度、貯存溫度與時(shí)間、pH變化等發(fā)生氧化、分解等化學(xué)反應(yīng)，生成不溶性物質(zhì)而自水中析出。如含有醛基、酚羥基、醇基、共腕雙健體系

24、等有效成分，易產(chǎn)生氧化反應(yīng)；含有鄰苯二酸結(jié)構(gòu)的化學(xué)成分還會產(chǎn)生自動(dòng)氧化作用。在多成分中藥注射劑及復(fù)方中藥注射劑中，幾種或幾十種有效成分之間，常因上述因素的影響，發(fā)生極為復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，如縮合、聚合等反應(yīng)，生成高分子化合物，不溶于水而析出來。例如麻黃提取液(含有效成分為麻黃生物堿)與黃苓甘水溶液混合后，立即生成大量的棕褐色沉淀。在中藥注射劑中的雜質(zhì)未除盡的情況下，有放成分與雜質(zhì)之間亦能發(fā)生上述各種化學(xué)反應(yīng)，生成不溶性物而沉淀。物理性變化主要是由酸堿度的改變所引起的。我們常常因?yàn)闆]有完全了解中藥中有效成分的性質(zhì)，未能將藥液的pH調(diào)節(jié)在適宜的范圍，當(dāng)藥液經(jīng)過滅菌或貯存后，因pH發(fā)生改變致使有效成分變

25、化而沉淀，或因溶解度降低而析出來。有時(shí)，我們雖然按照規(guī)定的pH值去調(diào)節(jié)，但經(jīng)過滅菌或貯存后，由于各種原因，pH值亦可發(fā)生變化。當(dāng)變化后的pH值不在有效成分穩(wěn)定的pH值范圍內(nèi)，則有效成分亦會變質(zhì)或溶解度降低而沉淀。如生物堿在酸性或中性溶液中比較穩(wěn)定，當(dāng)pH值太高，則生物堿就非常易游離出米；分子結(jié)構(gòu)上含有羥基，酚羥基的化合物，當(dāng)pH值過低時(shí)，則在水中溶解度相應(yīng)減少而易析出；含甘類化合物pH值過高或過低，均易使甘類在水中的溶解度減少而析出。有效成分之間、有效成分與雜質(zhì)之間的化學(xué)性變化，則更為復(fù)雜。有些中藥注射劑雖然其pH值已調(diào)節(jié)在有效成分穩(wěn)定的pH值范圍內(nèi)，但滅菌溫度與時(shí)間、貯存條件、安甑中的空氣、

26、安甑玻璃質(zhì)最等因素，均能引起pH值發(fā)生變化。當(dāng)這種變化超過有放成分穩(wěn)定的pH值范圍，則有效成分便會析出，成為沉淀物。(3)金屬離子的影響中藥注射劑中常含有微量的金屬離子如鉀、鈉、鈣、鎂、鐵、鋁、汞、銅等。由于上述金屬離子的存在，可與一些有效成分或無效成分起化學(xué)反應(yīng)，生成不溶于水的絡(luò)合物?；蛘哌@些重金屬離子的存在，促進(jìn)某些化學(xué)成分氧化分解，生成新的化合物沉淀下來。如黃酮甘類化合物與鋁鹽、鉛鹽等化合物生成有色的整合物沉淀下來，反應(yīng)式如下：中藥注射劑中常見的金屬離子有以下幾種來源:精品文檔精品文檔從生產(chǎn)設(shè)備、機(jī)器、器具、金屬工具等帶入金屬離子。制備中藥注射劑，從提取有效成分、精制、過濾、濃縮等一系列

27、工藝過程，可能會帶入各種金屬離子。從生產(chǎn)過程中使用各種試劑、附加劑帶入金屬離子。如工業(yè)用的乙醇、附加劑含有醋酸鉛、堿式醋酸鉛、酸堿調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉等。從水煎煮所用的自來水中帶入。自來水中含有一些無機(jī)離子，用自來水煎煮中藥提取有效成分時(shí)，必然會帶入大量的金屬離子。從中藥原料中帶入。中藥原料中常含有大量的金屬離子，它們大多與草酸、琥珀酸、灑石酸、檸檬酸等結(jié)合成鹽存在于植物體內(nèi)，不論用何種方法提取有效成分時(shí)，都可能把這些金屬離子帶入到提取液中。(4)其他原因除了上述原因可造成中藥注射劑渾濁與沉淀外，還可能有溫度過高或過低、藥被濃度過高等造成中藥注射劑的澄明度不合格。溫度過高可將中藥注射劑內(nèi)未除凈的一些

28、高分子化合物破壞，使之膠體狀態(tài)變成凝聚狀態(tài)。當(dāng)溫度下降后，便因其動(dòng)力穩(wěn)定性降低而沉淀下來。溫度過低也可使某些化學(xué)成分溶解度降低而析出沉淀。中藥注射劑的濃度過高，具有放成分與雜質(zhì)的含量過高，雖然藥液可處于暫時(shí)穩(wěn)定狀態(tài)，但當(dāng)滅菌或存放過程中，由于條件變化，會逐漸產(chǎn)生渾濁或沉淀。2 .防止沉淀的措施為了防止沉淀現(xiàn)象的發(fā)生，常針對造成沉淀的原因采取下列措施。(1)除盡雜質(zhì)除盡雜質(zhì)的方法，可參見本節(jié)疼痛問題以下的有關(guān)內(nèi)容。(2)嚴(yán)格控制滅菌的溫度與時(shí)間由于氧化反應(yīng)與溫度、受熱時(shí)間成正比，因此不論在熱處理或是在滅菌中，都應(yīng)該嚴(yán)格選揮最合適的滅菌時(shí)間與溫度，盡量避免高溫與長時(shí)間加熱。在熱處理的工序中，由于加

29、熱后仍需將藥液過濾，故有時(shí)不重視熱處理的時(shí)間與溫度，這是不妥當(dāng)?shù)?。因?yàn)闊崽幚淼臅r(shí)間與溫度控制不當(dāng)，必定會使有效成分發(fā)生反應(yīng)而沉淀。雖然能將沉淀物過濾除去，但沉淀物中除含有雜質(zhì)外，還含有有效成分，加熱時(shí)間過長或溫度過高則影響藥液中的有效成分含量。一般來說，熱處理的溫度與時(shí)間應(yīng)與滅菌的要求相一致。(3)嚴(yán)格控制貯存的條件中藥注射劑應(yīng)貯存于低溫、陰暗處較為適宜。pH值在49之間比較合適。(4)添加抗氧劑或充填惰性氣體抗氧劑具有較強(qiáng)的還原作用，能夠比有效成分先氧化，從而保護(hù)了有效成分，使之避免氧化。藥液的pH值在7以下，宜選擇酸性抗氧劑如亞硫酸氫鈉；pH值在7以上，則宜選擇堿性抗氧劑如亞硫酸鈉。為了防

30、止藥液含有微量的重金屬離子催化有效成分的氧化反應(yīng)，還可以加入金屬絡(luò)合劑，如依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。藥液中的氧氣及安甑空間部分空氣中的氧氣，是有效成分發(fā)生氧化反應(yīng)的重要因素。因此可在易氧化的藥液中以及安甑中通入惰性氣體，以將其中的空氣驅(qū)除，避免藥液中以及安甑空間部分空氣中的氧時(shí)有效成分的作用。常用的惰性氣體有氮?dú)夂投趸肌?5)調(diào)節(jié)適宜的pH值中藥注射劑調(diào)節(jié)pH值的范圍，取決于其有效成分的化學(xué)性質(zhì)。如有效成分是生物堿的單體中藥注射劑，調(diào)節(jié)pH值45之間比較合適；有效成分是甘類、有機(jī)酸的，調(diào)pH值至8比較合適；多成分中藥注射劑(包括中藥復(fù)方注射劑)，其pH值為77.5之間比較合適。調(diào)節(jié)中藥注射劑

31、pH值時(shí)，既要考慮到藥液的穩(wěn)定性，又要考慮到滅菌對pH值的影響。近來發(fā)現(xiàn)，不論是肌肉注射、穴位注射或靜脈注射的藥液，經(jīng)過滅菌后，pH值都會發(fā)生變化，大多數(shù)下降，少數(shù)升高。如兩面針注射劑經(jīng)滅菌后，精品文檔精品文檔pH值明顯升高，藥液偏堿性，使生物堿析出；了哥王注射劑滅菌后，pH值下降為偏酸性，使部分黃酮析出。從下表看出中藥注射劑滅菌前后pH值的變化。表71中藥注射劑滅菌前后pH值變化名稱組成配制方法提取液pH值調(diào)節(jié)pH值火菌后pH值當(dāng)歸注射液當(dāng)歸滲漉法475.4黑青注射液板藍(lán)根、毛冬青、魚腥草、黃苓水提醇沉法6.576.2黃芭注射液黃芭水提醇沉法475.4山桅注射液山桅子滲漉法4.575.6虎星

32、注射液虎杖、魚腥草、板藍(lán)根、大青葉水提醇沉法575.6佚苓注射液佚苓水提醇沉法575.4補(bǔ)升注射液黃芭、黨參、白術(shù)、山藥水提醇沉法475柴胡注射液柴胡水蒸汽蒸播法675.8黨參注射液兄殄水提醇沉法575魚腥草注射液魚腥草水蒸汽蒸播法7一6.7生脈注射液紅參、麥冬、五味子水提醇沉法+浸漬法:475.4抗菌清注射液黃柏、敗醬草水提醇沉法475.8牛參注射液水提醇沉法375.4葛根注射液葛根水提醇沉法575.4茵陳注射液茵陳滲漉法475.2安宮注射液麝香、牛黃、珍珠、黃苓、黃連等混合提取法一75.6更因子注射液黃戈、茵陳、山桅子滲漉法+水提醇沉法575.8蘆薈注射液蘆薈醇提水沉法476黃檀注射液顛黔

33、黃檀水提醇沉法575.6藤黃檀注射液藤黃檀水提醇沉法576.2野木瓜注射液野木瓜水提醇沉法475.4麝香注射液麝香水蒸汽蒸播法6.577甘草注射液甘草水提醇沉法476.2苦參注射液水提醇沉法475.6附子注射液熟附子水提醇沉法2.576五味子注射液五味子水提醇沉法176.7麝香二號注射液麝香殘?jiān)岽汲练?.576.7白術(shù)注射液白術(shù)水提醇沉法675佩蘭注射液佩蘭水提醇沉法376.4精品文檔精品文檔川紅注射液川苜、紅花、兀胡水提醇沉法3.576.8丹參注射液百水提醇沉法4.575.8茵桅黃注射液茵陳、山桅子、黃苓水提醇沉法4.576.3桃仁注射液桃仁水提醇沉法476瓜簍注射液瓜簍水提醇沉法576

34、.2丹降注射液丹參、降香水提醇沉法+水蒸汽蒸播法一75.2牛黃注射液牛黃(人工合成)醇沉水沉法一77上表列出的注射劑，其pH值在滅菌后均呈不同程度的下降。因此，在調(diào)節(jié)注射劑pH值時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到這種情況，凡pH值滅菌后下降者，可適當(dāng)調(diào)高一點(diǎn)；凡pH值滅菌后升高者，可適當(dāng)?shù)恼{(diào)低一點(diǎn)。(6)加助溶劑或增溶劑為了防止產(chǎn)生沉淀，提高藥液的澄明度，可加入助溶劑或增溶劑。操作中，先將提取液加熱至50c60c后，加入增溶劑吐溫80,邊加邊攪拌，可促進(jìn)吐溫80的增溶作用。(7)除去金屬離子針對中藥注射劑污染金屬離子的途徑，一般可采用離子交換樹脂、聚酰胺、活性炭等除去金屬離子。也可以用透析法或通過加金屬絡(luò)合劑等措施，除去金屬離子。(8)高倍藥液低溫放置將中藥注射劑的高倍藥液(一般25倍)，灌封于大輸液瓶中，按規(guī)定的溫度與時(shí)間進(jìn)行滅菌，然后在低溫下放置一段時(shí)間。經(jīng)觀察，沒有產(chǎn)生渾濁或沉淀的藥液，即可以配液，若產(chǎn)生渾濁或沉淀，則可繼續(xù)采取措施，除凈沉淀物。在實(shí)際工作中，所采取除凈沉淀物的各種措施，都有可能損失部分有效成分。因此，不能單純追求藥液的澄明度而不考慮療放。(六)附加劑問題中藥注射劑除主藥外，常常添加一些輔助