1、包涵體肌炎1歷史回顧包涵體肌炎(inclusionbodymyositis,IBM)是一種慢性炎癥性肌病。其主要病理特點是肌漿或肌核內(nèi)有管狀細絲包涵體。Yunis1首先提出IBM這一疾病名稱。在此之前Adams2等報告了1例肌細胞內(nèi)包涵體肌病，這種包涵體在光鏡下與Yunis描述的包涵體很相似。后來Chou3在1例慢性多發(fā)性肌炎患者的肌肉中發(fā)現(xiàn)了這種包涵體，當時稱之為粘病毒樣結構。直至1978年Carpenter4對14例IBM的臨床病理特點進行了總結，并正式確立了IBM為一獨立疾病。此后有大量IBM的臨床病理報告，并在免疫病理、細胞化學和分子生物學方面進行了深入研究。最近，Griggs5等發(fā)表

2、了專題文章，提出了IBM的臨床和實驗室診斷標準，進一步確立了IBM的臨床病理概念。2臨床表現(xiàn)2.1發(fā)病率和發(fā)病年齡68IBM臨床并不少見，約占炎癥性肌病的15%28%。男性好發(fā)，男女比例為3：1。多在50歲以后但可以早至20歲起病。Lotz報告的平均發(fā)病年齡為56.1歲。Chou9和Eisen10報告2030歲和6070歲是其發(fā)病的兩個高峰年齡段。我國目前尚未見經(jīng)電鏡證實的IBM病例報告，這并不一定說明我國IBM少見，很可能與電鏡觀察不夠普及以及觀察方法不當有關。IBM多為散發(fā)，但自1988年Coll報告了1個家族性IBM之后，又有一些家族性病例報告11,12IBM是否與遺傳有關，目前尚不能肯

3、定。2.2肌無力特點68IBM起病隱匿，緩慢進展，首發(fā)癥狀約70%為下肢近端無力，也可為下肢遠端、上肢或四肢均勻無力起病。肌無力可對稱或不對稱，隨著病情進展，遠端肌無力可達50%，但僅有35%其遠端無力的程度達到或超過近端無力。最易受累的肌肉是肱二頭肌、肱三頭肌、髂腰肌、股四頭肌和脛前肌，而三角肌、胸大肌、骨間肌、頸屈肌、腓腸肌及足趾屈肌受累較輕。2.3其它癥狀及體征68腱反射常減低，尤以膝反射減退最為常見。少數(shù)患者可有感覺異常。吞咽困難較常見，約50%患者就診時已發(fā)現(xiàn)了吞咽困難。后者多由食管上段和環(huán)咽部肌肉功能障礙所致。2.4合并癥6IBM常合并其它疾病，按其發(fā)生率依次為心血管病、周圍神經(jīng)病

4、、糖尿病、自身免疫性疾病，包括間質性肺炎、銀屑病、紅斑性狼瘡和皮肌炎。這些合并癥與IBM之間有無病因方面的聯(lián)系目前尚不能肯定。3實驗室檢查3.1肌電圖(EMG)68IBM的EMG特點與PM/DM相似，表現(xiàn)為異常自發(fā)性活動增多，短時程運動單位電位和多相波增多。所不同的是IBM長時程和短時程運動單位電位可在同一塊肌肉同時出現(xiàn)，后者被稱為混合電位(mixedpotentials)。混合電位常見于失神經(jīng)支配，但Lotz認為IBM的混合電位與神經(jīng)源性損害無關。3.2肌酶譜5，6IBM的血清CK水平可正?；蜉p度增加，一般不超過正常值的1012倍。3.3肌活檢病理48光鏡下IBM的肌肉病理改變?yōu)椋?1)鑲邊

5、空泡(rimmedvacuoles)或襯里空泡(linedvacuoles)。這種空泡常位于肌膜下或肌纖維中央，呈圓形、多角形或不規(guī)則形態(tài)，直徑為225口m。HE染色可見空泡邊緣有顆粒狀嗜堿性物質沉積，鑲邊或襯里空泡即由此而得名。(2)肌內(nèi)膜炎細胞浸潤或單核細胞侵入非壞死纖維。(3)成群的萎縮纖維，平均每低倍視野下可見2群。(4)嗜酸性包涵體，為一圓形包涵體，HE染色著紅色，常位于鑲邊空泡的周圍，每張切片一般不超過3個。以上4種病理改變的出現(xiàn)頻率依次為100%、96%、92%和58%，前3種的出現(xiàn)率為88%，4種同時出現(xiàn)僅為46%。其它病理改變包括單個肌纖維壞死，肌核大而疏松，肌膜下肌漿內(nèi)嗜堿

6、性顆粒聚積以及剛果紅染色，熒光顯微鏡下觀察可發(fā)現(xiàn)染成桔黃色的淀粉樣物質。電鏡下IBM特征性的病理改變?yōu)榧{或肌核內(nèi)有管狀細絲包涵體（tubulofilamentcontaininginclusions）,這種包涵體由盤繞的管狀細絲組成，細絲外徑1020nm,內(nèi)徑3.68nm，長為15口m。有時其上可見5nm寬的橫紋，高分辨率電鏡下可見細絲由34.5nm寬的亞單位緊密接連而成。肌漿內(nèi)的包涵體可能來自于肌核，細絲可以呈相互平行或向心性排列，也可以雜亂無序。其周邊常包繞糖原顆粒、不規(guī)則的髓樣結構、膜碎片及胞漿的分解產(chǎn)物。在胞漿內(nèi)還可以見到一種直徑610nm的淀粉樣纖維和絮狀無結構物質聚集。電鏡下尋找

7、包涵體并不容易，應先做半薄切片在光鏡下定位，至少需選3個空泡纖維，經(jīng)仔細觀察才能發(fā)現(xiàn)包涵體。IBM在電鏡下可見細胞核崩解，其內(nèi)容物釋放到胞漿內(nèi)，有學者認為鑲邊空泡就是細胞核分解的結果。線粒體的改變包括數(shù)量增多及嵴內(nèi)晶體樣包涵體形成。毛細血管內(nèi)皮細胞變得明顯，泡飲現(xiàn)象活躍。Arahata和Engel13，14應用免疫電鏡研究發(fā)現(xiàn)，IBM中單核細胞對非壞死纖維的侵入現(xiàn)象常見，被侵入的非壞死纖維胞漿和肌原纖維常常受擠壓而被部分取代，嚴重時可導致整個肌纖維破壞。4診斷標準Carpenter4、Ringel15和Lotz6均曾提出了IBM的臨床病理診斷標準，但一直未被普遍接受。最近，Mendel等5對近

8、來的研究成果進行了歸納總結，提出了更為詳細的診斷標準。4.1特征性的表現(xiàn)（1）臨床特征：1）病程6個月；2）起病年齡30歲；3）肌無力：必須累及上肢和下肢的近端和遠端，患者至少有下述表現(xiàn)之一：屈指無力；屈腕無力較伸腕無力明顯；股四頭肌無力（等于或小于4級）。（2）實驗室特征：1）血清CK不超過正常值的12倍；2）肌活檢：炎癥性肌病伴單核細胞對非壞死纖維的侵入；空泡纖維；下述二者之一：（a）肌細胞內(nèi)淀粉樣物質沉積（需用剛果紅染色熒光顯微鏡下觀察）；（b）電鏡下發(fā)現(xiàn)1518nm的管狀細絲包涵體；（c）EMG符合炎癥性肌病的特點（但常見長時限電位）。（3）家族史：少數(shù)患者可有家族史。4.2相關疾病I

9、BM可與其它疾病同時發(fā)生，尤其是自身免疫性疾病。4.3IBM的診斷標準（1）確診的IBM:患者表現(xiàn)所有肌活檢病理特征。IBM經(jīng)肌活檢病理確診，任何臨床表現(xiàn)和其它實驗室檢查均不能將其否定。（2）疑似IBM:如果患者僅具備了IBM炎癥性病理改變的診斷標準，即有單核細胞對非壞死纖維的侵入，加之臨床符合（1）中1）、2）、3），實驗室檢查符合（2）中1）、3）則為疑似IBM。5發(fā)病機制IBM確切的發(fā)病機制至今未明。Chou3，9曾懷疑包涵體為一粘病毒產(chǎn)物，且后來發(fā)現(xiàn)麻疹病毒抗體能與IBM的包涵體結合，但有關IBM與病毒感染間的關系至今未得到肯定。Arahata13，14采用免疫電鏡方法對IBM的免疫機

10、制進行研究結果發(fā)現(xiàn)，IBM中單核細胞對非壞死纖維的侵入以及肌內(nèi)膜的單核細胞浸潤均較PM、DM和DMD多見。但對產(chǎn)生這一現(xiàn)象的確切機制并不清楚。Oldfors10對IBM線粒體DNA（mtDNA）的分析研究中發(fā)現(xiàn)，約有47%的IBM有多發(fā)性mtDNA缺失。mtDNA的這種改變不能用年齡或繼發(fā)于炎癥等因素來解釋。DiMauro5認為IBM出現(xiàn)多發(fā)性mtDNA缺失可能由核DNA與mtDNA間的聯(lián)系中斷所致，并認為線粒體的這一改變在肌肉變性和無力的病因方面起著重要作用。在IBM的發(fā)病機制研究中，肌核的改變尤其是核基質的改變越來越受到重視。超微結構觀察發(fā)現(xiàn)的核內(nèi)管狀細絲包涵體、核崩解以及由此形成的鑲邊空

11、泡等IBM的特征性病理改變均與肌核有關。采用金免疫定位的方法在空泡纖維內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種類似于Alzheimer病患者腦內(nèi)出現(xiàn)的異常蛋白質。這些蛋白質包括B淀粉樣物質、B淀粉樣物質前體蛋白、泛蛋白(ubiquitin)、朊蛋白(prion)、Tau蛋白及載脂蛋白E(ApoE)16,17。這些異常蛋白的產(chǎn)生也提示肌核DNA有異常表達?？傊?，一旦肌核改變做為IBM的起動病因得到證實，那么IBM的炎癥性改變就可能是一種繼發(fā)反應。家族性IBM與散發(fā)性IBM在發(fā)病機制方面是否存在不同，目前尚不能肯定。值得注意的是有一些家族性鑲邊空泡肌病在臨床表現(xiàn)和病理特征上很象IBM,只是前者沒有炎細胞浸潤。Mendell5將

12、這些患者稱之為遺傳性包涵體肌病(hereditaryinclusionbodymyopathy)以便與IBM區(qū)別。6治療及預后對類固醇激素治療無效是IBM區(qū)別于PM/DM的重要臨床特征17,18。盡管類固醇治療能減少IBM患者肌肉內(nèi)炎細胞的浸潤，降低血清CK水平，但鑲邊空泡纖維和嗜剛果紅物質均增加，臨床肌無力加重或僅有輕微改善19。這進一步表明IBM炎癥浸潤可能只是繼發(fā)性。靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)可使部分IBM患者肌無力和吞咽功能改善，生活能力提高，但改善的程度有限2024。究竟IVIg治療IBM是否有效，尚需對大宗病例采用嚴格的研究設計進行證實。IBM預后不佳，Lotz6，23對28例

13、患者平均隨訪72個月，結果表明IBM呈緩慢進行性發(fā)展，有6例患者起病15年后生活已不能自理，1例10年后臥床不起，12年后死于呼吸、心臟衰竭。百事通參考文獻1YunisEJ,Samaha.Inclusionbodymyositis.LabInvest,1971,25:240-2482AdamsKD,KakulasBA,SamahaFA.Amyopathywithcellularinclusions.TransAmNeurolAssoci,1965,90:213-2163ChouSM.Myxovirus-likestructuresinacaseofhumanchronicpolymyositi

14、s.Science,1967,158:1453-14554CarpenterS,KarpatiG,HelleI,etal.Inclusionbodymyositis:adistinctvarietyofidiopathicinflam-matorymyopathy.Neurology1978,28:8-175GriggsRC,AskanasV,DimauroS,etal.Inclusionbodymyositisandmyopathies.AnnNeurol,1995,38(5):705-7136LotzBP,EngelAG,NishinoH,etal.Inclusionbodymyositi

15、s.Brain,1989,112:727-7477EngelAG,BankerBQ.Myology.VolII.NewYork:McGraw-Hill,1986.1700-17368SayersME,ChouSM,CalabreseLH.Inclusionbodymyositis:analysisof32cases.JRheumatol,1992,19:1385-13899ChouSM.Inclusionbodymyositis:achronicpersistentmumpsmyositis?HumanPathology,1986,17:765-77710EisenA,BerryK,Gibso

16、nG.Inclusionbodymyositis(IBM):myopathyorneuropathy.Neurology,1983,33:1109-111411ColeAG,KuznieskyR,KarpatiG.Familialmyopathywithchangesresemblinginclusionbodymyositisandperiventricularleukoencephalopathy.Brain,1988,111:1025-103712NevilleHE,BaumbachLL,RingelSP,etal.Familialinclusionbodymyositis:eviden

17、ceforautosomaldominantinheritance.Neurology,1992,42:897-90213ArahataK,EngelAG.MonoclonalantibodyanalysisofmononuclearcellsinmyopathiesIII:Immunoe-lectronmicroscopyaspectsofcellmediatedmusclefiberinjury.AnnNeurol,1986,28:112-12514EngelAG,ArahataK.Monoclonalantibodyanalysisofmononuclearcellsinmyopathi

18、es.IPhenotypesofautoinvasivecellsinpolymyositisandinclusionbodymyositis.AnnNeurol,1984,26:20921515RingelSP.,KennyCE,NevilleHE,etal.Spectrumofinclusionbodymyositis.ArchNeurol,1987,44:1154-115716MendellJR,SahenkZ,GalesT,etal.Amyloidfilamentsininclusionbodymyositis.Novelfindingsprovideinsightintonature

19、offilaments.ArchNeurol,1991,48:1229-123417AskanasV,EngelWK,MirabellaM.Idiopathicinflammatorymyopathies;inclusionbodymyositis,polymyositisanddermatomyositis.CurrOpinNeurol,1994,7:448-45618DanonMJ.ReyesMG,PerurenaOH,etal.Inclusionbodymyositis.Acorticosteroid-resistantidiopa-thicinflammatorymyopathy.ArchNeurol,1982,39:760-76419LeffRL,MillerFW,HicksJ,etal.Thetreatmentofinclusionbodymyositis:aretrospectivereviewandarandomized,prospectivetrialtoimmunosuppres