1、無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點(diǎn)指南2021版無菌包裝的封口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護(hù)、無菌保持、無菌翻開和使用等諸多方面,是一個(gè)非常重要的特殊過程.本檢查要點(diǎn)指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對(duì)無菌包裝的封口過程的認(rèn)知和把握,指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對(duì)無菌包裝封口過程限制水平的監(jiān)督檢查工作.同時(shí),為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在無菌包裝封口環(huán)節(jié)的治理要求提供參考,標(biāo)準(zhǔn)無菌包裝封口過程確認(rèn)工作,保證無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量.當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時(shí),應(yīng)重新討論以保證本指南持續(xù)符合要求.一、適用范圍本指南僅限于無菌包裝封口確認(rèn)的局部,并未包含無菌包裝材料微生物屏障、滅菌過程、標(biāo)簽適應(yīng)性、存儲(chǔ)

2、和運(yùn)輸適應(yīng)性等相關(guān)的其他驗(yàn)證內(nèi)容.本指南可作為北京市藥品監(jiān)督治理局組織、實(shí)施的?醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證?核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場(chǎng)檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)那么、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)植入性醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)那么檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項(xiàng)涉及無菌包裝封口環(huán)節(jié)檢查的參考資料.二、無菌包裝封口過程確認(rèn)無菌包裝封口過程確認(rèn)的目的是通過一系列試驗(yàn)和文件記錄,證實(shí)可以持續(xù)提供可被接受的無菌包裝封口過程.進(jìn)行無菌包裝封口過程確認(rèn),首先應(yīng)組建一個(gè)過程確認(rèn)小組以保證過程確認(rèn)工作的進(jìn)行.確認(rèn)小組的成員一般來自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量限制、采購等部門的工作人員.確認(rèn)小組應(yīng)制定過程確認(rèn)方案并根據(jù)方案完

3、成過程確認(rèn)工作.無菌包裝封口過程確認(rèn)的過程一般應(yīng)包括安裝確認(rèn),運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn).一安裝確認(rèn)IQ安裝確認(rèn)用來證實(shí)設(shè)備已被正確安裝和計(jì)量,保證設(shè)備可以保持關(guān)鍵過程受控.一般情況下,安裝確認(rèn)應(yīng)包含以下因素：1 .安裝條件,如工作電源等；設(shè)備在標(biāo)稱的設(shè)計(jì)參數(shù)下可正常運(yùn)行,如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間等；2 .無菌包裝封口過程所在潔凈室級(jí)別應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求,且不會(huì)對(duì)其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染；3 .封口設(shè)備可根據(jù)設(shè)定參數(shù)運(yùn)行,如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間等；4 .假設(shè)封口設(shè)備含有軟件,還應(yīng)對(duì)軟件進(jìn)行確認(rèn)；5 .封口設(shè)備及無菌包裝材料的隨機(jī)文件,例如圖紙,說明書等

4、；6 .制定無菌包裝封口設(shè)備的維護(hù)程序、相關(guān)監(jiān)測(cè)設(shè)備如溫度、壓力、時(shí)間等的計(jì)量、校準(zhǔn)程序,保證過程參數(shù)指示儀受控；7 .制定具體的包裝封口設(shè)備操作規(guī)程；8 .操作人員的上崗培訓(xùn),一般應(yīng)包括潔凈室相關(guān)治理制度、封口操作等方面的內(nèi)容.二運(yùn)行確認(rèn)OQ運(yùn)行確認(rèn)OQ是獲取安裝后的設(shè)備按程序使用時(shí)是在預(yù)期確定的限度內(nèi)的證據(jù),并形成文件的過程.對(duì)過程運(yùn)行參數(shù)在上、下極限參數(shù)范圍條件下進(jìn)行所有預(yù)期生產(chǎn)條件的挑戰(zhàn)性試驗(yàn),建立操作參數(shù)、最不利運(yùn)行狀態(tài),證實(shí)在極限生產(chǎn)條件下仍然能夠保證穩(wěn)定的生產(chǎn)滿足規(guī)定要求的無菌包裝.1 .一般應(yīng)根據(jù)具體的無菌包裝材料和封口設(shè)備,識(shí)別關(guān)鍵過程參數(shù)并確定各過程參數(shù)的特性曲線,如加熱溫

5、度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預(yù)熱時(shí)間等；建議利用高一級(jí)精度的設(shè)備對(duì)以上參數(shù)的特性曲線進(jìn)行確認(rèn)；2 .對(duì)于供給商提供極限參數(shù)或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)推知極限參數(shù)的,應(yīng)在過程的極限參數(shù)及中央值如：溫度上下限及中央值三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；對(duì)于未知極限參數(shù)的,應(yīng)通過不同的過程參數(shù)組合試驗(yàn)可以使用正交法確定過程參數(shù)組合,直到找到適宜過程參數(shù)、可接受的上限過程條件與下限過程條件.在過程的極限參數(shù)及中央值如：溫度上下限及中央值三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；每組過程參數(shù)一般應(yīng)至少試驗(yàn)10個(gè)；3 .可以使用不包含器械的無菌包裝；4 .應(yīng)至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；5 .對(duì)于關(guān)鍵過程參數(shù)監(jiān)控的儀器、

6、傳感器、顯示器等,應(yīng)制定校準(zhǔn)并有周期性校準(zhǔn)方案.三性能確認(rèn)PQ性能確認(rèn)PQ獲取安裝后并按運(yùn)行程序運(yùn)行過的設(shè)備持續(xù)按預(yù)先確定的參數(shù)運(yùn)行,從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品.性能確認(rèn)應(yīng)證實(shí)該過程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產(chǎn)可接受的無菌包裝.1 .應(yīng)使用帶有實(shí)際產(chǎn)品或模擬替代物的醫(yī)療器械包裝；2 .應(yīng)至少考慮完好性、密封性等方面的要求見附件1,對(duì)于本身具有透氣性的材料如特衛(wèi)強(qiáng),不要求脹破/蠕變壓力試驗(yàn),且應(yīng)在滅菌前和滅菌后分別測(cè)試；3 .性能確認(rèn)建議包含實(shí)際生產(chǎn)過程中可能遇到的各種情況,例如：設(shè)備的設(shè)置；模具的更換；設(shè)備的啟動(dòng)和重啟；電源中斷或變動(dòng).四回憶性驗(yàn)證對(duì)于已使用的無菌包裝封口過程,過程確認(rèn)也可

7、以利用產(chǎn)品試驗(yàn)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)過程記錄、產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄等歷史數(shù)據(jù).這些數(shù)據(jù)應(yīng)完整,且一般應(yīng)：1 .建議對(duì)至少20個(gè)連續(xù)批號(hào)的數(shù)據(jù),進(jìn)行有效性的評(píng)價(jià)；2 .檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證,檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計(jì)分析；3 .批記錄應(yīng)符合規(guī)定的要求,記錄中有明確的過程條件；4 .有關(guān)的過程變量必須在上下限條件范圍,并處于限制狀態(tài).如包裝材料、生產(chǎn)過程的潔凈級(jí)別、微生物限制等；5 .中間限制檢查的結(jié)果；中間限制是否是過程檢驗(yàn);6,生產(chǎn)過程中發(fā)生的各種偏差情況的說明；7,每批成品檢驗(yàn)的結(jié)果.如果這些數(shù)據(jù)只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數(shù)據(jù),那么這些數(shù)據(jù)不宜作為過程確認(rèn)的依據(jù).五重新確認(rèn)重新確認(rèn)是指一項(xiàng)生

8、產(chǎn)過程、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后,為證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行確實(shí)認(rèn).一般以下情況下應(yīng)重新確認(rèn)：1 .生產(chǎn)一定周期后；2 .醫(yī)療器械產(chǎn)品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口過程、封口設(shè)備發(fā)生改變.適當(dāng)時(shí),可以進(jìn)行回憶性驗(yàn)證.根據(jù)重新確認(rèn)的情況不同,重新確認(rèn)可以不要求重復(fù)原始確認(rèn)的所有內(nèi)容.如對(duì)于一臺(tái)新購置的設(shè)備,應(yīng)重新作安裝確認(rèn),運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)均可以借鑒已有的數(shù)據(jù)；對(duì)于無菌包裝材料發(fā)生變更的,可以不再作安裝確認(rèn),但應(yīng)重新進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)；對(duì)于一定周期后進(jìn)行重新確認(rèn)的,可以不再作安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn),但應(yīng)重新進(jìn)行性能確認(rèn),性能確認(rèn)達(dá)不到要求時(shí)應(yīng)重新做運(yùn)行確

9、認(rèn)和性能確認(rèn).三、應(yīng)形成的文件一經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案,其中應(yīng)至少明確過程確認(rèn)工作組及其人員分工、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證實(shí)施方案、可接受標(biāo)準(zhǔn)等;二驗(yàn)證過程中應(yīng)保存的記錄含環(huán)境檢測(cè)的記錄；三驗(yàn)證過程中要求獲取或保存的制度、說明書等；四經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告,其中應(yīng)至少明確最終確定的過程參數(shù)、重新確認(rèn)周期.附件1無菌包裝封口性能測(cè)試工程一、無菌包裝完好性的目力檢測(cè)可參考的標(biāo)準(zhǔn)：GB/T19633-2005/ISO11607:2003最終滅菌醫(yī)療器械的包裝.一般為目力檢測(cè),無菌包裝外觀應(yīng)不存在以下缺陷：一無菌屏障材料的不規(guī)整性,如開裂、裂縫、穿孔或破碎；二有外來物質(zhì)；三尺寸精度；四密封完好性開封或密封不完整；五有濕氣、

10、水分或水?。粚?duì)開啟后的包裝樣品,應(yīng)檢驗(yàn)以下缺陷：一外來物質(zhì),特別是在器械部件上的外來物質(zhì)；二無菌屏障材料內(nèi)外表的不規(guī)整性,包括開裂、裂縫、穿孔或破碎；三密封特性不規(guī)那么、不均一、不連續(xù)的密封；四有不可接受的濕氣、水分或水印.二、密封性應(yīng)用物理試驗(yàn)來證實(shí)密封的不滲透性、連續(xù)性和最小密封強(qiáng)度.一拉伸密封強(qiáng)度試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0681.2-2021無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第2局部：軟性屏障材料的密封強(qiáng)度,YY/T0698.5-2021最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第5局部：透氣材料與塑料膜組成的可密封組合袋和卷材要求和試驗(yàn)方法.該試驗(yàn)通過拉伸測(cè)試一段密封局部來測(cè)量包裝密封的強(qiáng)度.該法不能用來測(cè)量接

11、合處的連續(xù)性或其他密封性能,只能測(cè)量兩材料間密封的撕開力.二脹破/蠕變壓力試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0681.3-2021無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第3局部：無約束包裝抗內(nèi)壓破壞；YY/T0681.9-2021無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第9局部：約束板內(nèi)部氣壓法軟包裝密封脹破試驗(yàn).最終包裝壓力試驗(yàn)是通過向整個(gè)包裝內(nèi)加壓至破裂點(diǎn)脹破或加壓至一的臨界值并保持一段時(shí)間蠕變來評(píng)價(jià)包裝的總體最小密封強(qiáng)度.注：拉伸強(qiáng)度試驗(yàn)和脹破/蠕變?cè)囼?yàn)間并無相互關(guān)系,它們是兩個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn),就包裝密封強(qiáng)度而言,兩項(xiàng)試驗(yàn)所得出的結(jié)果具有完全不同的含義.三染色滲透試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0698.4-2021最終滅菌醫(yī)療器械包

12、裝材料第4局部：紙袋要求和試驗(yàn)方法.向包裝內(nèi)充人含有滲透染色劑的液體,觀察密封區(qū)域處是否有通道或包裝材料上是否有穿孔.附件2無菌包裝材料選擇應(yīng)考慮的因素醫(yī)療器械的無菌包裝直接接觸產(chǎn)品,是醫(yī)療器械產(chǎn)品的重要組成局部,可對(duì)其進(jìn)行滅菌,可進(jìn)行無菌操作如潔凈開啟,能提供可接受的微生物阻隔性能,滅菌前后能對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行保護(hù)并且滅菌后能在一定期限內(nèi)標(biāo)注的有效期維持系統(tǒng)內(nèi)部無菌環(huán)境.因此,無菌包裝材料的選擇和封口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護(hù)、滅菌效果、無菌保持、無菌翻開和使用等諸多方面.選擇何種無菌包裝材料時(shí),一般應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面的因素：一包裝材料的物理、化學(xué)特性；二包裝材料的毒理學(xué)特性；三包裝材料的無菌醫(yī)療

13、器械產(chǎn)品的適應(yīng)性；四包裝材料與滅菌方式的適應(yīng)性；五包裝材料與使用者使用時(shí)的要求如無菌開啟相適應(yīng)性;六包裝材料的與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；七包裝材料的與運(yùn)輸、儲(chǔ)存的適應(yīng)性；八無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效期.附件3術(shù)語和定義一醫(yī)療器械無菌包裝預(yù)防微生物進(jìn)入并能使產(chǎn)品在使用地點(diǎn)無菌使用的最小包裝.二性能鑒定GB/T19633-2005在對(duì)特定包裝材料進(jìn)行試驗(yàn)的根底上,包裝滿足無菌包裝要求的書面證據(jù).三鑒定GB/T19633-2005所有規(guī)定的設(shè)計(jì)和性能要求被滿足的書面證據(jù).四再確認(rèn)GB/T19633-2005對(duì)已確立確實(shí)認(rèn)進(jìn)行再確定的形成文件的程序.五密封GB/T19633-2005包裝層間連接的結(jié)果.注：密封可以采用諸如粘合劑或熱熔法.六密封完好性GB/T19633-2005密封條件至少與包裝上的其他局部具有相同的微生物屏障.七密封強(qiáng)度GB/T19633-2005密封的機(jī)械強(qiáng)度.八確認(rèn)GB/T19633-2005通過獲取記錄和解釋所需的結(jié)果,來證實(shí)某個(gè)過程一貫?zāi)苌a(chǎn)出符合預(yù)先確定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品的形成文件的程序.九微生物屏障GB/T19633-2005包裝系統(tǒng)在規(guī)定條件下,預(yù)防微生物進(jìn)入的特性.十密封強(qiáng)度GB/T19633-2005密封的機(jī)械強(qiáng)度H一初包裝GB/T19633-2005封裝一件醫(yī)療器械、形成微生物屏障的密封的或閉合的包裝系統(tǒng).十二特性曲線說明儀器儀表輸