1、2021ASCOGU非透明細(xì)胞癌治療探索非透明細(xì)胞癌約占所有腎細(xì)胞癌類型的15-20%,治療方面以外科治療為主，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療難度大，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療。相比較于透明細(xì)胞癌，非透明細(xì)胞癌不僅具有多個(gè)病理亞型，而且無(wú)論病因起源、生物學(xué)特征，非透明細(xì)胞癌都不同于透明細(xì)胞癌，因此單純依據(jù)晚期透明細(xì)胞癌大獲成功的抗血管靶向治療，以及免疫治療，尚不能在晚期非透明細(xì)胞癌的治療中獲得類似療效。因此，近年來(lái)晚期非透明細(xì)胞癌的治療成為研究熱點(diǎn)，越來(lái)越多的臨床研究進(jìn)行嘗試與突破，下面我們就將2021年ASCO-GU大會(huì)中晚期非透明細(xì)胞癌的治療進(jìn)展進(jìn)行梳理：一、非透明細(xì)胞癌的靶向治療1.乳頭狀腎細(xì)胞癌

2、（pRCC）乳頭狀腎細(xì)胞癌是非透明細(xì)胞癌的主要類型，其中主要為2型乳頭狀腎癌，晚期乳頭狀腎癌惡性程度高，是臨床治療的難點(diǎn)。舒尼替尼與依維莫司是目前晚期乳頭狀腎癌臨床研究開(kāi)展較多的治療藥物，包括ESPN、ASPEN研究等證實(shí)舒尼替尼一線治療可獲得較好的療效數(shù)據(jù)，但客觀有效率（ORR）僅為10-20%,中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6-8個(gè)月。MET基因可能是乳頭狀腎癌，特別是1型乳頭狀腎癌發(fā)生發(fā)展中的驅(qū)動(dòng)基因，因此針對(duì)MET突變或擴(kuò)增的抑制劑是近5-10年晚期非透明細(xì)胞癌治療的熱點(diǎn)?？颂缣婺帷⑽掷婺後槍?duì)合并MET突變的乳頭狀腎癌早期研究顯示ORR達(dá)到50%,一度燃起了晚期乳頭狀腎癌治療的希望。其

3、后另一MET抑制劑Foretinib等針對(duì)乳頭狀腎癌的早期臨床研究客觀有效率達(dá)到13.5%o2019年LancetOncology發(fā)表了一項(xiàng)卡博替尼治療晚期非透明細(xì)胞癌的2期多中心臨床研究，入組的112例非透明細(xì)胞癌中共66例乳頭狀腎癌，ORR達(dá)到27%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6.9個(gè)月。這些研究均為單臂研究，但2020年度ASCO大會(huì)報(bào)告了一項(xiàng)沃利替尼與舒尼替尼對(duì)照用于晚期乳頭狀腎細(xì)胞癌的3期臨床研究（SAVOIR研究），入組均為MET基因突變或擴(kuò)增的乳頭狀腎癌，雖然研究提前中止，但這項(xiàng)3期研究初步數(shù)據(jù)顯示沃利替尼與舒尼替尼治療組的客觀有效率分別為27%與7%,中位PFS為7.0與5.6個(gè)月，中

4、位總生存（OS）為未達(dá)到與13.2個(gè)月。這幾個(gè)針對(duì)晚期乳頭狀腎細(xì)胞癌治療的MET抑制劑，本次ASCOGU會(huì)議口頭報(bào)告了一項(xiàng)卡博替尼、克嚏替尼、沃利替尼與舒尼替尼對(duì)照用于晚期乳頭狀腎癌的隨機(jī)對(duì)照2期臨床研究（SWOG研究），研究入組了147例患者，92%為初治。I型，II型和未分類型的初始比例為18%,54%和28%,中心復(fù)核病理為30%,45%和25%。研究設(shè)計(jì)CprccSumtinib* Hisiol&gicaltycorrfimedcliaqrtomi古ofPRCG* Measurable* 0-1prioroftherapy* NdpriorIherap/wittiSun巾他*

5、Zubrodo-iV_CabocantinibCriroftnibS*v由ItimbPrimaryEndpoint;* Progression-freesurvivaFSecondaryEndpoints:* Overallsurwal* ResponseratB* Advar&aevents* ExploratoryevakjaliorOf：METmulattcnalstatusMETexpressionFromApril2016toDecember2G19,152patientswereenrolledat65centersIhroughouttheUSandCanadaLWl*i

6、41占匚山也IflM山CeimjiiU制坨舊：|巾SuiBinibSavolitinibandcrizctinibarmsclosedforfutlityiinDecemberof2016結(jié)果顯示，舒尼替尼、卡博替尼、克嚏替尼、沃利替尼治療組，ORR分別為4%、18%、0%、3%,中位PFS分別為5.6個(gè)月，9.0個(gè)月(HR0.61,95%CI0.37-0.98,P=0.021),2.8個(gè)月(HR1.14,95%CI0.68-1.90,P=0.69),3.0個(gè)月(HR1.25,95%CI0.76-2.05,P=0.81),其中沃利替尼與克嚏替尼治療組研究期間發(fā)現(xiàn)PFS風(fēng)險(xiǎn)比大于1提前停止入組,

7、最終分析顯示3-4級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為69%,72%,37%和39%PFS和OSSWOG1500這項(xiàng)多臂隨機(jī)試驗(yàn)中，與舒尼替尼相比，只有卡博替尼治療組顯著提高了ORR,延長(zhǎng)了晚期乳頭狀腎癌患者的中位PFS,并且在不同亞型中表現(xiàn)出相似的結(jié)果。但對(duì)于國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐而言，由于卡博替尼并未上市獲得任何治療適應(yīng)證，因此卡博替尼仍然不可及?？紤]到沃利替尼即將在國(guó)內(nèi)獲批用于MET突變肺癌患者的治療，結(jié)合SAVOIR研究中沃利替尼治療獲得的中位PFS也長(zhǎng)達(dá)7個(gè)月，ORR為27%,其療效與卡博替尼相當(dāng)，因此對(duì)于存在MET突變或擴(kuò)增的晚期乳頭狀腎癌嘗試沃利替尼仍然可以作為一項(xiàng)潛在的治療選擇。2 .MiT家族易位

8、性腎細(xì)胞癌MiT家族易位性腎細(xì)胞癌（translocationrenalcellcarcinomas,TRCC）是少見(jiàn)的RCC,侵襲性強(qiáng)，c-MET高表達(dá)，VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的作用有限?？ú┨婺嶙饔梦稽c(diǎn)為VEGFR,MET和AXL。本次ASCOGU會(huì)議上摘要274報(bào)道了一項(xiàng)多中心、回顧性的國(guó)際隊(duì)列研究，共入組了31例患者，其中24例可評(píng)估治療效果（TFE3為21例，TFEB易位為3例）o最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺（62.5%）,腹膜后淋巴結(jié)（45.8%）和骨骼（37.5%）o國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟（IMDC）分層為：低危（20.8%）,中危（62.5%）和

9、高危（16.7%）。接受卡博替尼一線、二線和大于二線治療的比例分別為29.0%,37.5%和33.0%。結(jié)果顯示，中位隨訪14個(gè)月，ORR為16.6%（CR完全緩解:1人，PR部分緩解3人），疾病控制率（DCR）為62.4%。中位PFS為8.4個(gè)月，中位OS為17個(gè)月。亞組分析顯示骨轉(zhuǎn)移者PFS更短，其他亞組間沒(méi)有差異。這項(xiàng)真實(shí)世界的研究提供證據(jù)支持卡博替尼在TRCC中的活性，相對(duì)于VEGF-TKI和ICI觀察到更持久的療效。對(duì)于這種治療方法缺乏循證證據(jù)的罕見(jiàn)疾病，國(guó)際化合作和前瞻性研究是必要的。3 .腎髓樣癌腎髓樣癌（RMC）是最致命的腎細(xì)胞惡性腫瘤之一，診斷后中位OS僅13個(gè)月。RMC主要

10、影響非洲人后裔的年輕人，其特征是在所有患者均表現(xiàn)為腫瘤抑制基因SMARCB1缺失，從而誘導(dǎo)復(fù)制迫使RMC細(xì)胞易受順粕、吉西他濱（Gem）等核昔類似物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，例如阿霉素（Dox）的作用。目前順粕為主的聯(lián)合化療有效率可達(dá)29%,是目前推薦的主要治療方案，但缺乏有效的二線治療。一項(xiàng)回顧性研究分析了吉西他濱聯(lián)合阿霉素在既往接受過(guò)順粕后的晚期髓樣癌的療效，研究入組了16名患者，ORR為21.4%,DCR為71.4%,中位PFS為2.8個(gè)月。接受該化療方案的中位OS為8.1個(gè)月，從診斷開(kāi)始的中位OS為15.5個(gè)月。吉西他濱聯(lián)合阿霉素耐受性良好，沒(méi)有3級(jí)的不良反應(yīng)。由于腎臟髓樣癌組織分子圖譜顯示

11、與三竣酸循環(huán)（TCA）相關(guān)基因減少，脂肪酸合成相關(guān)基因增加，這種情況與富馬酸水合梅缺陷腎細(xì)胞癌（HLRCC）有氧糖酵解相似。2020年ASCO會(huì)議報(bào)告一項(xiàng)研究證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼用于HLRCC以及散發(fā)性乳頭狀腎癌治療中有效。本次ASCOGU會(huì)議報(bào)告了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療RMC的安全性和有效性。研究共入組10例患者（1-2線5例，3-5線5例），9例患者既往接受順粕為主方案治療，予以貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療，ORR達(dá)到20%,DCR為60%,中位PFS為3,5個(gè)月。從研究用藥開(kāi)始中位OS為7.3個(gè)月，從診斷開(kāi)始中位OS為20.8個(gè)月。因此，對(duì)于特別罕見(jiàn)的腎髓樣癌，順粕為主方案進(jìn)展后

12、，尚缺乏前瞻性臨床研究，可以考慮嘗試吉西他濱聯(lián)合阿霉素或貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼這兩項(xiàng)方案。二、非透明細(xì)胞癌的免疫治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向藥物聯(lián)合已成為轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，對(duì)于非透明細(xì)胞腎癌，2020年ASCO會(huì)議公布了帕博利珠單抗單藥用于晚期腎細(xì)胞癌一線治療的單臂研究（KEYNOTE-427研究：非透明細(xì)胞癌隊(duì)列）結(jié)果，顯示總體ORR為26.7%（6.7%完CR）,DCR為43.0%,中位PFS時(shí)間僅為4,2個(gè)月，與既往靶向治療數(shù)據(jù)相當(dāng)，但中位生存時(shí)間達(dá)到28.9個(gè)月，因此免疫治療仍然可以嘗試用于晚期非透明細(xì)胞癌的治療。一項(xiàng)回顧性分析IMDC數(shù)據(jù)庫(kù)的1181例晚期非透明細(xì)胞癌患

13、者，根據(jù)一線治療方案分為3組：抗血管生成靶向單藥治療（VEGF-TT）、mTOR抑制劑單藥治療和ICI治療組，三組比例分別為78.2%、15.8%和5.5%。VEGF-TT組包括舒尼替尼（68.4%）、培口坐帕尼（18.5%）、索拉非尼（7.8%）、沃利替尼（1.7%）、卡博替尼（1.3%）和其他（2.3%）0ICI組為單藥（41.5%）、雙免疫聯(lián)合（30.8%）、聯(lián)合VEGF-TT（27.7%）。結(jié)果顯示，VEGF-TT、mTOR抑制劑及ICI三組患者治療失敗時(shí)間（TTF）分別為5.1個(gè)月、3.9個(gè)月和6.9個(gè)月，ORR分別為17.8%、5.8%和25%,而中位OS分別為19.2個(gè)月、12.

14、6個(gè)月和28.6個(gè)月，表明免疫治療在回顧性研究與KEYNOTE-427研究結(jié)論一致，具有生存獲益。UNISoN研究是一項(xiàng)一線予以納武利尤單抗治療，其后予以聯(lián)合伊匹木單抗用于晚期非透明細(xì)胞癌的臨床研究，本次會(huì)議公布了第1部分的內(nèi)容。研究共入組了83例ECOG0/1的晚期非透明細(xì)胞癌患者接受納武利尤單抗治療。組織學(xué)分型：乳頭狀1型（17%）、乳頭狀2型（28%）、嫌色（18%）、Xp11易位（6%）、遺傳性平滑肌瘤病腎細(xì)胞癌綜合征相關(guān)腎細(xì)胞癌（6%）、未分類腎細(xì)胞癌（10%）和其他組織學(xué)亞型（15%）。結(jié)果顯示所有患者的中位治療時(shí)間為5.1個(gè)月，ORR為17%,疾病穩(wěn)定率為49%,中位PFS為4.0個(gè)月，一年的PFS率為30%。僅有一小部分非透明細(xì)胞癌患者能從納武利尤單抗治療中獲益，人群篩選尤為重要，納武利尤單抗序貫納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗方案具有一定的臨床價(jià)值，我們期待未來(lái)相關(guān)的數(shù)據(jù)報(bào)道。而雙免疫治療萬(wàn)面，CheckMate920是一項(xiàng)探索納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療晚期非透明細(xì)胞癌的美國(guó)多中心IIIb/IV期研究。共納入52例晚期非透明細(xì)胞癌患者，中位年齡64歲，男性占比69.2%,28.8%伴有肉瘤樣變，組織學(xué)類型：乳頭狀（34.6%）、嫌色細(xì)胞（13.5%）、易位相關(guān)（3.8%）、集合管（3.8%）、腎髓質(zhì)（1.9%）、未分類（42.3%）,結(jié)果顯示，ORR為19.6