1、案例案例5-1李某，女，58歲，自從三年前丈夫去世后就服用地西泮幫助睡眠。最近因胃潰瘍，醫(yī)生處方用西咪替丁。最近李某到你工作的藥房購(gòu)買處方藥地西泮時(shí)，抱怨她現(xiàn)在早上起來鍛練時(shí)感到困難。 1、確定是否屬于用藥的問題。2、在你作為藥劑師，為病人根據(jù)處方發(fā)售地西泮的時(shí)候，你對(duì)病人的醫(yī)師有什么建議？并解釋你的理由。1、確定是否屬于用藥的問題。 用地西泮幫助睡眠，無嗜睡作用，說明用藥是適宜的。最近早上有鍛煉困難，說明血液中還有地西伴，有中樞抑制作用，但沒有增加地西伴量，說明是服用了西咪替丁后的問題。 西咪替丁是H2組胺受體拮抗劑，體內(nèi)代謝是通過P450酶氧化失活的，可影響通過該酶代謝的藥物的代謝速率。影

2、響了地西泮的代謝失活，導(dǎo)致地西泮積蓄過多。2、在你作為藥劑師，為病人根據(jù)處方發(fā)售地西泮的時(shí)候，你對(duì)病人的醫(yī)師有什么建議？并解釋你的理由。 改用雷尼替丁，因?yàn)樵摻Y(jié)構(gòu)是含呋喃環(huán)，不是P450酶抑制劑，不影響地西泮的代謝；也可改用法莫替丁等。 患者王某，女，62歲，她母親于兩年前死于一次車禍，享年82歲。同年，她66歲的哥哥做了冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)。王某不抽煙，無糖尿病、甲狀腺功能減退、腎性綜合病、阻塞性肝臟病等病史，在過去兩個(gè)月連續(xù)兩次的血脂檢查報(bào)告顯示，LDL和膽固醇濃度都偏高：總膽固醇 = 280mg/dLLDL = 170mg/dLHDL = 75mg/dL甘油三酯 = 175mg/dL王某服用

3、卡托普利以控制其高血壓，50mg/次，三次/日。最近她又患了心絞痛，醫(yī)生給她每天服用硝酸甘油皮下釋放藥物，0.4mg/h）。她堅(jiān)持低鹽、低脂肪飲食，并在兩年內(nèi)減去了15磅，但醫(yī)生相信，王某單純的飲食療法不能夠達(dá)到使血清中LDL濃度降低到低于100mg/dL的目的，于是決定開始采用降脂藥進(jìn)行治療，并向你咨詢采用哪種降脂藥為好? 案例案例4-14-1案例案例4-14-11. 1. 請(qǐng)討論下列被選擇用于治療高血脂的藥物的作用機(jī)理，以推薦給負(fù)責(zé)請(qǐng)討論下列被選擇用于治療高血脂的藥物的作用機(jī)理，以推薦給負(fù)責(zé)王某治療的醫(yī)師。王某治療的醫(yī)師。A. A. 考來烯胺考來烯胺4-14-1）B. B. 洛伐他汀洛伐他

4、汀4-24-2和新伐他汀和新伐他汀4-34-3）C. C. 氯貝丁酯氯貝丁酯4-54-5）D. D. 結(jié)合雌激素結(jié)合雌激素4-44-4）2. 2. 綜合考慮王某其它的疾病和用藥情況，解釋為什么王某不能選擇高劑綜合考慮王某其它的疾病和用藥情況，解釋為什么王某不能選擇高劑量的煙酸進(jìn)行治療。量的煙酸進(jìn)行治療。3. 3. 膽汁酸結(jié)合樹脂類藥物能與另外兩種藥物發(fā)生嚴(yán)重的相互作用嗎？能膽汁酸結(jié)合樹脂類藥物能與另外兩種藥物發(fā)生嚴(yán)重的相互作用嗎？能還是不能？為什么？還是不能？為什么？4. 4. 問題問題1 1的哪一組藥物屬于前藥？用結(jié)構(gòu)式來表示它們?cè)隗w內(nèi)是如何被的哪一組藥物屬于前藥？用結(jié)構(gòu)式來表示它們?cè)隗w內(nèi)是

5、如何被活化的？活化的？考來烯胺是強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，正常情況下，體內(nèi)膽固醇在肝臟考來烯胺是強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，正常情況下，體內(nèi)膽固醇在肝臟轉(zhuǎn)化成膽酸，參與脂肪吸收，在腸道又被吸收利用，考來烯胺通過離轉(zhuǎn)化成膽酸，參與脂肪吸收，在腸道又被吸收利用，考來烯胺通過離子交換與膽酸結(jié)合排出。膽酸的排出增加膽固醇轉(zhuǎn)化成膽酸，降低血子交換與膽酸結(jié)合排出。膽酸的排出增加膽固醇轉(zhuǎn)化成膽酸，降低血清中膽固醇的含量。清中膽固醇的含量。洛伐他汀和新伐他汀抑制羥甲戊二酰輔酶洛伐他汀和新伐他汀抑制羥甲戊二酰輔酶A A還原酶，減少內(nèi)源性膽固還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇的合成，有效降低血漿中膽固醇的水平。醇的合成，有效降低血漿

6、中膽固醇的水平。氯貝丁酯降低甘油三酯和氯貝丁酯降低甘油三酯和VLDLVLDL，抑制，抑制VLDLVLDL，抑制甘油三酯的合成。，抑制甘油三酯的合成。結(jié)合雌激素是以雌酮硫酸單鈉鹽為主，含雌性激素類藥物，對(duì)脂質(zhì)代結(jié)合雌激素是以雌酮硫酸單鈉鹽為主，含雌性激素類藥物，對(duì)脂質(zhì)代謝有很好的促進(jìn)作用。謝有很好的促進(jìn)作用。結(jié)合以上的機(jī)制，采用洛伐他汀和新伐他汀控制高膽固醇血癥，最好！結(jié)合以上的機(jī)制，采用洛伐他汀和新伐他汀控制高膽固醇血癥，最好！綜合考慮王某其它的疾病和用藥綜合考慮王某其它的疾病和用藥情況，解釋為什么王某不能選擇情況，解釋為什么王某不能選擇高劑量的煙酸進(jìn)行治療。高劑量的煙酸進(jìn)行治療。由于高血壓和

7、心絞痛，已服用由于高血壓和心絞痛，已服用卡托普利和硝酸甘油，由于煙卡托普利和硝酸甘油，由于煙酸的嚴(yán)重副作用，胃腸道刺激、酸的嚴(yán)重副作用，胃腸道刺激、肝毒性、血糖升高、尿酸濃度肝毒性、血糖升高、尿酸濃度增加，會(huì)影響其他藥物的吸收。增加，會(huì)影響其他藥物的吸收。將發(fā)生嚴(yán)重的相互作用。將發(fā)生嚴(yán)重的相互作用?？紒硐┌肥菑?qiáng)堿性物質(zhì)，卡托考來烯胺是強(qiáng)堿性物質(zhì)，卡托普利是酸性，兩者結(jié)合，影響普利是酸性，兩者結(jié)合，影響考托普利的吸收，硝酸甘油在考托普利的吸收，硝酸甘油在堿性下不穩(wěn)定，迅速水解，失堿性下不穩(wěn)定，迅速水解，失活。活。膽汁酸結(jié)合樹脂類藥物能與另外膽汁酸結(jié)合樹脂類藥物能與另外兩種藥物發(fā)生嚴(yán)重的相互作用嗎

8、？?jī)煞N藥物發(fā)生嚴(yán)重的相互作用嗎？能還是不能？為什么？能還是不能？為什么？問題問題1 1的哪一組藥物屬于前藥？用結(jié)構(gòu)式來表示它們?cè)诘哪囊唤M藥物屬于前藥？用結(jié)構(gòu)式來表示它們?cè)?體內(nèi)是如何被活化的？體內(nèi)是如何被活化的？ 洛伐他汀和新伐他汀是前藥。它們是羥甲戊二酰輔酶洛伐他汀和新伐他汀是前藥。它們是羥甲戊二酰輔酶A A還還原酶抑制劑，需在體內(nèi)將內(nèi)酯環(huán)開環(huán)成羥基酸來發(fā)揮作用，原酶抑制劑，需在體內(nèi)將內(nèi)酯環(huán)開環(huán)成羥基酸來發(fā)揮作用，該開環(huán)物與酶的底物羥甲戊二酰輔酶該開環(huán)物與酶的底物羥甲戊二酰輔酶A A的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，由于酶的識(shí)別錯(cuò)誤，與其結(jié)合而失去活性。由于酶的識(shí)別錯(cuò)誤，與其結(jié)合而失去活性

9、。案例案例4-2 患者李某，男，63歲，三年前被診斷患有高血壓，醫(yī)生給他服用依那普利4-6后，李某的血壓得到了很好的控制。孫先生和孫女士過去也連續(xù)多年服用依那普利，但均被其產(chǎn)生的兩種副作用所煩惱，其中的一種副作用通過服用非處方抗炎藥，就很容易被克服，但另一種副作用對(duì)非處方藥和處方藥均無反應(yīng)，李某對(duì)此非常煩惱，并將其煩惱在最近的門診中向醫(yī)生反映，但醫(yī)生對(duì)李某的抱怨并不感到驚奇，并建議李某將依那普利改為咪達(dá)普利4-7），一種和依那普利有相似的作用機(jī)制的降壓藥，但沒有依那普利的副作用，同時(shí)為了能更好的控制李某的血壓，醫(yī)生還建議他每天再服多一種最近被批準(zhǔn)的新藥氯沙坦4-8），并向李某解釋，加服氯沙坦可

10、以幫助他更好地控制血壓。1. 闡明依那普利的作用機(jī)制，并解釋該類藥物為何可以用于治療高血壓。2. ACE抑制劑的哪一種特有的副作用不能夠通過對(duì)癥服用非處方藥和處方藥來加以克服?何種生化途徑可引起此種副作用?3. 闡述氯沙坦的作用機(jī)制，并解釋加服氯沙坦能更好控制李某的血壓的原因。NNNHNNNClOHCH3(CH2)3HNNOCOOHCH3COOEt4-64-74-8NNONCOOHCH3COOEtOCH3H1. 闡明依那普利的作用機(jī)制，并解釋該類藥物為何可以用于治療高血壓。 ACE酶抑制劑，阻斷降解生成血管緊張素II，導(dǎo)致血壓下降；ACE抑制劑能抑制緩激肽的降解，使血管擴(kuò)張，血藥下降。2. A

11、CE抑制劑的哪一種特有的副作用不能夠通過對(duì)癥服用非處方藥和處方藥來加以克服?何種生化途徑可引起此種副作用? ACE抑制劑有引起干咳的副作用，是由于ACE能促進(jìn)緩激肽的降解失活，緩激肽本身除了具有擴(kuò)血管作用，還有收縮支氣管的作用，產(chǎn)生干咳的副作用。3. 闡述氯沙坦的作用機(jī)制，并解釋加服氯沙坦能更好控制李某的血壓的原因。 氯沙坦是非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，阻斷血管緊張素II的生理作用，使血管擴(kuò)張，血壓下降。對(duì)腎上腺受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體和5-HT受體均無作用那個(gè)，副作用小。案例學(xué)習(xí) 女性患兒，1歲7個(gè)月，因生長(zhǎng)發(fā)育遲緩伴多汗，驚厥發(fā)作而入院。體檢有骨骼畸形改變，實(shí)驗(yàn)室檢查見血

12、鈣降低。問題1. 如果你是醫(yī)生，請(qǐng)判斷該患兒得了何種疾病？問題2. 對(duì)于患兒出現(xiàn)驚厥作何解釋？問題3. 作為醫(yī)生，應(yīng)采取什么治療措施？解答1、佝僂病、低鈣驚厥2、D缺乏引起的手足抽搐，缺乏VD，血鈣減少，引起神經(jīng)肌肉興奮性增高，引起抽搐。3、補(bǔ)鈣、補(bǔ)VD案例學(xué)習(xí)案例學(xué)習(xí)案例案例9-19-1 你與醫(yī)生討論一位你與醫(yī)生討論一位3737歲的女性艾滋病人張某的用藥治療情況。她已歲的女性艾滋病人張某的用藥治療情況。她已經(jīng)患有全身性的念珠菌病，醫(yī)生希望使用口服抗真菌藥酮康唑來治療。經(jīng)患有全身性的念珠菌病，醫(yī)生希望使用口服抗真菌藥酮康唑來治療。像許多艾滋病患者一樣，張某的胃酸缺乏，胃內(nèi)的像許多艾滋病患者一樣

13、，張某的胃酸缺乏，胃內(nèi)的pHpH至大約為至大約為4.44.4。 酮康唑酮康唑1 1、酮康唑有兩個(gè)、酮康唑有兩個(gè)pKapKa值值2.92.9和和6.46.4）。分別代表酮康唑結(jié)構(gòu)中哪一個(gè)）。分別代表酮康唑結(jié)構(gòu)中哪一個(gè)官能團(tuán)氮原子已經(jīng)用官能團(tuán)氮原子已經(jīng)用a-da-d標(biāo)示出）？標(biāo)示出）？2 2、在正常胃液、在正常胃液pHpH值值1.51.5的條件下，這種藥物的預(yù)期的溶解性如何？你的條件下，這種藥物的預(yù)期的溶解性如何？你認(rèn)為患有胃酸缺乏的張某如何影響這種抗菌藥的生物利用度？認(rèn)為患有胃酸缺乏的張某如何影響這種抗菌藥的生物利用度？3 3、如今張某的念珠菌已經(jīng)感染到了她的陰道、如今張某的念珠菌已經(jīng)感染到了她

14、的陰道pH=4.5pH=4.5）。你認(rèn)為酮）。你認(rèn)為酮康唑能夠通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)陰道嗎？如果你的回答是肯定的，你認(rèn)為康唑能夠通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)陰道嗎？如果你的回答是肯定的，你認(rèn)為這種藥物能再循環(huán)回來嗎？這種藥物能再循環(huán)回來嗎？ONNONOONClClHabcd解答： 酮康唑的四個(gè)氮原子只有兩個(gè)有堿性。b呈中性，孤對(duì)電子參與咪唑共軛，d也是中性，孤對(duì)電子參與鄰近羰基共軛，a是sp2雜化，孤對(duì)電子位于sp2雜化軌道上，定向性較差，對(duì)軌道上所占的孤對(duì)電子的作用力弱，c與苯環(huán)相連，孤對(duì)電子指向苯環(huán)，減弱了其質(zhì)子化的能力，與吡啶和苯胺相比，因而，a是堿性最強(qiáng)，pKa=6.4,c的pKa=2.9,歸因于缺電子

15、的氮原子d通過負(fù)電誘導(dǎo)作用從氮原子c吸引其電子。 在正常的胃酸中，酮康唑的質(zhì)子化程度高。作為一種未電離堿，在酸性介質(zhì)中接受一個(gè)質(zhì)子變成一個(gè)陽(yáng)離子共軛酸。電離和未電離形式的比率與介質(zhì)的pH和藥物pKa有關(guān)。 pH-pKa=log未離子化/離子化 在pH=1.5時(shí)，離子化與未離子化比率=100000:1，離子化形式不易透膜，吸收少。 在正常的血漿pH=7.4的條件下，酮康唑的離子/未離子=1:10，在5.4情況下，比率=122:1.由于未離子化能夠透膜，在血漿里大量存在，能達(dá)到陰道。但由于離子化的形式，不能再透膜回到血液中。案例案例9-29-2 馬某是一位接受免疫抑制治療環(huán)孢菌素和腎上腺皮質(zhì)激素的67歲男性心臟移植患者，他在手術(shù)后兩個(gè)月再次入院，正經(jīng)受著發(fā)熱、不舒服、關(guān)節(jié)痛和痛苦的口腔損傷白斑）。心輸出量和腎功能測(cè)試是正常的，表明無組織排斥性。胸部的射線照片揭示了肺內(nèi)有擴(kuò)散性浸潤(rùn)物。在血液和喉嚨培養(yǎng)基中得到白色念珠菌。對(duì)馬某采用靜脈緩慢滴注兩性霉素B的治療。20小時(shí)后，在接近注射位點(diǎn)處產(chǎn)生了嚴(yán)重的血栓性靜脈炎。盡管咪康唑可以用來靜脈給藥，但心臟病專