1、TSH抑制治療主要內(nèi)容背景TSH抑制治療的證據(jù)TSH抑制治療TSH抑制治療隨訪6解讀新指南 傳播新規(guī)范中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)普通外科學(xué)分會(huì)中國抗癌協(xié)會(huì)頭頸腫瘤專業(yè)委員會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì) 4 個(gè)學(xué)會(huì)7 56 名專家 歷時(shí) 1 年甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南解讀新指南 傳播新規(guī)范 共同 編撰中國首部8指南推薦級(jí)別介紹9分化型甲狀腺癌傳統(tǒng)治療分化型甲狀腺癌傳統(tǒng)治療WBS、Tg TSH抑制抑制 甲狀腺全切甲狀腺全切 隨訪隨訪RAI消融消融Cohen EG, et al. Otolaryngol Clin North Am. 2003;36:129-157.Mazzaferri EL

2、, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1433-1441.Sherman SI. Lancet. 2003;361:501-511.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1447-1463.Mazzaferri EL, et al. Endocr Relat Cancer. 2002;9(4):227-247. 10TSH抑制治療定義11TSH抑制治療機(jī)制8.Brabant G. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1167-1169.（-）外源

3、性L-T4TSH癌腫（-）12指南推薦：DTC術(shù)后應(yīng)及時(shí)給予TSH抑制治療DTC患者術(shù)后應(yīng)及時(shí)給予TSH抑制治療。推薦2-24推薦級(jí)別：B13背景TSH抑制治療的證據(jù)TSH抑制治療TSH抑制治療隨訪主要內(nèi)容術(shù)后TSH抑制治療不可或缺的環(huán)節(jié)影響DTC預(yù)后15TSH中位值是甲狀腺癌復(fù)發(fā)的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因子TSH中位值對(duì)甲狀腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比（中位值對(duì)甲狀腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR） 對(duì)1986年2000年登記的366名患者連續(xù)隨訪，采用COX生存分析對(duì)測(cè)得4個(gè)以上TSH值的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析單個(gè)協(xié)變量單因素分析單個(gè)協(xié)變量單因素分析 顯著變量逐步分析顯著變量逐步分析 P0.0200.0331.01.52.02

4、.50.50.17.Hovens GC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(7):26102615.1.46（1.062.01）1.41（1.031.95）16接受接受TSH抑制的甲癌患者抑制的甲癌患者( A組組) 和未行和未行TSH抑制的甲癌患者抑制的甲癌患者(B組組) 無病生存曲線無病生存曲線 Sugitani I , and Fujimoto Y JCEM 2010;95:4576-4583L-T4治療使DTC（1.5cm）術(shù)后復(fù)發(fā)率降幅高達(dá)18%6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab

5、. 2001;86(4):1447-1463.18% 數(shù)據(jù)來自Mazzaferri EL等的綜述，對(duì)等的綜述，對(duì)1501名名DTC患者初始治療后，平均隨訪患者初始治療后，平均隨訪16.7年。年。 對(duì)隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，獲得不同治療隊(duì)列的癌癥復(fù)發(fā)率。獲得不同治療隊(duì)列的癌癥復(fù)發(fā)率。189.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.NTCTCSG研究：TSH抑制治療顯著提高DTC患者總體生存率隨訪時(shí)間（年）生存率 1987年2001年美國和加拿大的11個(gè)研究中心參與的前瞻性登記研究 TSH抑制治療隊(duì)列（n=1548）和其他隊(duì)列（n=1388）

6、P0.000119Meta分析:TSH抑制治療使復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)下降27%0.01.02.05.010.0Mazzaferri, 1994Pujol, 1996Cooper, 1998Crile, 1971Young, 1980Wanebo, 1981Cady, 1983Rossi, 1988Sanders, 1995Esik, 1997所有研究結(jié)合: RR=0.73；P0.05風(fēng)險(xiǎn)比(RR)P0.0140.0421.00.0010.090.0010.0010.0010.410.01臨床轉(zhuǎn)歸疾病復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā)疾病進(jìn)展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡27%10.Mc Griff NJ

7、, et al. Ann Med. 2002; 34: 554-564.20小結(jié)u TSH抑制治療使DTC術(shù)后復(fù)發(fā)率降幅高達(dá)18% 。u TSH抑制治療顯著提高DTC患者總體生存率。u TSH抑制治療使DTC患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)總體下降27%。u TSH 0.1mU/L顯著延長無復(fù)發(fā)生存時(shí)間。背景TSH抑制治療的證據(jù)TSH抑制治療TSH抑制治療隨訪主要內(nèi)容TSH抑制治療意義抑制治療意義 糾正甲狀腺功能減退糾正甲狀腺功能減退 減少復(fù)發(fā)和死亡減少復(fù)發(fā)和死亡 TSH 抑制治療的副作用抑制治療的副作用 骨量減少骨量減少 心房顫動(dòng)心房顫動(dòng) 心功能減退心功能減退TSH抑制治療手術(shù)1年2年3年n年24初始期治

8、療治療時(shí)機(jī)治療目標(biāo)藥物選擇給藥劑量25指南推薦：DTC術(shù)后及時(shí)給予TSH抑制治療DTC患者術(shù)后應(yīng)及時(shí)給予TSH抑制治療。推薦2-24推薦級(jí)別：B26指南推薦：設(shè)立TSH抑制治療個(gè)體化目標(biāo) 基于DTC患者的腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度和TSH抑制治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)立DTC患者術(shù)后TSH抑制治療的個(gè)體化目標(biāo)。推薦2-26推薦級(jí)別：C2712. Lin JD, et al. Thyroid. 2009;19(10): 1053-1059.DTC術(shù)后早期復(fù)發(fā)者的10年生存率顯著低于晚期復(fù)發(fā)者隨訪時(shí)間（年）生存率P0.000128TSH控制目標(biāo)II期患者TSH水平測(cè)不到或低于正常值時(shí)，生存率顯著提高9.Jonkla

9、as J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.19872001年美國和加拿大的11個(gè)研究中心參與的前瞻性登記研究，將DTC患者進(jìn)行分層，比較不同TSH水平期患者的生存率隨訪時(shí)間(年)生存率P0.000129TSH控制目標(biāo)III、IV期患者TSH水平測(cè)不到時(shí)，總體生存率有顯著改善9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.隨訪時(shí)間(年)生存率P0.000119872001年美國和加拿大的11個(gè)研究中心參與的前瞻性登記研究，將DTC患者進(jìn)行分層，比較不同TSH水平、期患者的生存率30TSH控制

10、目標(biāo)TSH 0.1mU/L顯著延長DTC患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間1970年年1993年期間對(duì)年期間對(duì)141名甲狀腺切除術(shù)后行名甲狀腺切除術(shù)后行TSH抑制治療的抑制治療的DTC患者進(jìn)行隨訪，患者進(jìn)行隨訪，平均隨訪時(shí)間平均隨訪時(shí)間95個(gè)月。個(gè)月。TSH抑制藥物：抑制藥物：L-T4；平均劑量；平均劑量2.6g/kg/天天11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.時(shí)間（月）時(shí)間（月）無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存率（累計(jì)（累計(jì)%）P=0.0131高危DTC患者TSH值測(cè)不到時(shí)，疾病進(jìn)展率顯著降低15.Cooper D.S.

11、, et al. Thyroid.1998, 8(9):737-44. 1987年至1995年登記的DTC患者，乳頭狀癌患者617名，濾泡狀癌患者66名；中位隨訪時(shí)間4.5年。III、IV期乳頭狀癌患者生命表分析。P=0.03隨訪天數(shù)無疾病進(jìn)展率（%）32低危DTC患者TSH抑制程度對(duì)疾病進(jìn)展無顯著影響 1987年至1995年登記的DTC患者，乳頭狀癌患者617名，濾泡狀癌患者66名；中位隨訪時(shí)間4.5年。、期乳頭狀癌患者生命表分析。隨訪天數(shù)無疾病進(jìn)展率（%）15.Cooper D.S., et al. Thyroid.1998, 8(9):737-44.33低危DTC患者TSH0.01U/m

12、l時(shí)，生存獲益并未顯著增加 單中心、公開、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：將DTC患者分為A組TSH0.01U/ml（n=218）和B組TSH0.45.0U/ml（n=215），再根據(jù)AMES將每組患者分為高危組和低危組。 結(jié)果顯示：低危DTC患者TSH0.01U/ml時(shí)，無病生存率并未顯著升高。16.Sugitani I, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95: 45764583.首次術(shù)后時(shí)間（年）無病生存率（%）HR=0.91（95%CI=0.451.84）34甲癌患者甲癌患者TSH 抑制目標(biāo)抑制目標(biāo)65歲女性歲女性基線評(píng)估基線評(píng)估 甲狀腺疾病史甲狀腺疾病史 TS

13、H 跟骨骨質(zhì)跟骨骨質(zhì) 脊柱脊柱X線攝影線攝影 平均平均4年隨訪后脊柱年隨訪后脊柱X線攝影線攝影3.64.5012345髖骨髖骨脊椎骨脊椎骨TSH長期抑制 心血管系統(tǒng) 加重心臟負(fù)荷和心肌缺血 引發(fā)或加重心律紊亂，引起靜息心動(dòng)過速 心肌重量增加 平均動(dòng)脈壓增大等TSH抑制治療的心血管系統(tǒng)影響393025201510500 12345678910YearsIncidence of Atrial Fibrillation (%)Low ThyrotropinHigh ThyrotropinSlightly Low ThyrotropinNormal ThyrotropinSawin, et al. N

14、 Engl J Med. 1994;331:1249-1252.10年隨訪的房顫發(fā)生率TSH抑制治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)分層41TSH 抑制和甲癌抑制和甲癌: 最小化最小化LT-4副作用的風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)方法副作用的風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)方法 甲癌的危險(xiǎn)程度 ATA: 低，中，高 低至測(cè)不到的Tg 殘癌或轉(zhuǎn)移的證據(jù) 患者年齡 心血管風(fēng)險(xiǎn) 缺血或心臟瓣膜病 房顫 骨骼風(fēng)險(xiǎn) 骨質(zhì)疏松 絕經(jīng)期雙風(fēng)險(xiǎn)分層下，不同人群的TSH控制目標(biāo)個(gè)體化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高中危、TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn)高中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高中危、TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn)低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危、TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn)高中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危、TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn)低危43中國指南：TSH

15、抑制治療初治目標(biāo)p 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高中危者，不論TSH抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)高低，TSH控制目標(biāo)始終0.1mU/L，需定期評(píng)價(jià)心血管和骨骼系統(tǒng)情況p 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危者，根據(jù)TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn)分層，個(gè)體化抑制TSH目標(biāo)。44指南推薦：TSH抑制治療首選L-T4 DTC術(shù)后TSH抑制治療首選L-T4口服制劑。推薦2-25推薦級(jí)別：A45 L-T4通過人體內(nèi)轉(zhuǎn)換機(jī)制達(dá)到T3/T4生理平衡HOIIOIICH2CHCONHHOIIOIICH2CHCOONH2Na+H2O人體自身激素人體自身激素分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)(T(T4 4) )L L-T4分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)14.Piantanida E, et al. Curre

16、nt Cancer Therapy Reviews, 2009, 5, 296-302.L-T4與內(nèi)源性T4結(jié)構(gòu)幾乎一致46DTC術(shù)后TSH抑制治療首選L-T4口服制劑47L-T4劑量根據(jù)TSH抑制目標(biāo)調(diào)整雙風(fēng)險(xiǎn)分層TSH抑制目標(biāo)L-T4目標(biāo)劑量 TSH抑制治療的L-T4劑量需根據(jù)TSH抑制目標(biāo)調(diào)整，存在個(gè)體差異。推薦2-27推薦級(jí)別：A48L-T4起始劑量*甲狀腺已完全清除者 L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異，L-T4應(yīng)當(dāng)清晨空腹頓服。推薦2-28推薦級(jí)別：B49L-T4劑量調(diào)整起始劑量TSH檢測(cè)劑量調(diào)整目標(biāo)劑量50L-T4劑量調(diào)整 每4周檢測(cè)血清TSH L-T4劑量調(diào)整期間，

17、每4周左右測(cè)定血清TSH。推薦2-29推薦級(jí)別：A起始劑量4周8周未達(dá)標(biāo)調(diào)整劑量TSH達(dá)標(biāo)1年內(nèi)TSH2年內(nèi)5年內(nèi)1次/2-3個(gè)月1次/3-6個(gè)月1次/6-12個(gè)月51L-T4給藥方法早餐前空腹頓服52初治期TSH抑制治療小結(jié)u 治療時(shí)機(jī)：DTC患者術(shù)后應(yīng)及時(shí)給予TSH抑制治療。u 治療目標(biāo)： DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高中危者TSH0.1mU/L。 DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危者TSH 0.1 0.5mU/L。 應(yīng)將TSH抑制至最大可耐受程度。u 藥物選擇：DTC術(shù)后TSH抑制治療首選L-T4口服制劑。u 給藥劑量：L-T4劑量需根據(jù)TSH抑制目標(biāo)調(diào)整。L-T4劑量調(diào)整期間，每4周左右測(cè)定血清TSH。隨訪期治療持

18、續(xù)時(shí)間治療目標(biāo)54術(shù)后TSH抑制治療應(yīng)持續(xù)510年DTC手術(shù)術(shù)后5年術(shù)后10年TSH抑制治療長期隨訪 TSH達(dá)標(biāo)情況 心血管系統(tǒng) 骨骼系統(tǒng)55DTC初治后10年內(nèi)復(fù)發(fā)率最高6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為35%，其中2/3發(fā)生在初治后10年內(nèi)。56中國指南：隨訪期TSH抑制治療目標(biāo)隨訪期TSH抑制治療小結(jié)u 術(shù)后TSH抑制治療應(yīng)持續(xù)510年。u 隨訪期，DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高中?；颊邞?yīng)盡可能將TSH長期控制在0.1mU/L水平。u 隨訪期，DTC復(fù)

19、發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危患者TSH控制在0.52.0mU/L。u 應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn)。背景TSH抑制治療的證據(jù)TSH抑制治療TSH抑制治療隨訪主要內(nèi)容TSH抑制治療隨訪的臨床意義動(dòng)態(tài)觀察 TSH達(dá)標(biāo)情況 患者危險(xiǎn)分層及時(shí) 調(diào)整L-T4劑量監(jiān)控 TSH抑制治療副作用及時(shí) 預(yù)防和治療60TSH抑制治療的隨訪內(nèi)容TSH達(dá)標(biāo)情況骨骼系統(tǒng)心血管系統(tǒng)61TSH達(dá)標(biāo)情況監(jiān)測(cè)62 對(duì)需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者，評(píng)估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測(cè)。TSH抑制治療骨骼系統(tǒng)隨訪推薦2-30推薦級(jí)別：C治療前評(píng)估定期監(jiān)測(cè)63 絕經(jīng)后女性DTC者在TSH抑制治療期間應(yīng)接受OP初級(jí)預(yù)防；達(dá)

20、到OP診斷標(biāo)準(zhǔn)者，啟動(dòng)正規(guī)抗OP治療。TSH抑制治療期間骨骼系統(tǒng)副作用可防可治推薦2-31推薦級(jí)別：B64 對(duì)需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者，評(píng)估治療前基礎(chǔ)心臟情況并定期監(jiān)測(cè)。TSH抑制治療心血管系統(tǒng)隨訪推薦2-32推薦級(jí)別：C必要時(shí)定期監(jiān)測(cè)65受體阻滯劑可顯著改善TSH抑制治療患者心血管癥狀P0.005P0.005P0.008P=0.00717.Gullu S, et al. European Journal of Endocrinology, 2004, 150: 655-661. 評(píng)估12名行TSH抑制治療2年以上患者服用受體阻滯劑前后，心率、血壓和劑量運(yùn)動(dòng)時(shí)間

21、的差異，結(jié)果顯示：受體阻滯劑可顯著改善TSH抑制治療患者心血管癥狀66心血管系統(tǒng)副作用可以預(yù)防 TSH抑制治療期間，可選擇性應(yīng)用受體阻滯劑預(yù)防心血管系統(tǒng)副作用。推薦2-33推薦級(jí)別：CDTC患者TSH抑制治療期間受體阻滯劑的治療指征67TSH抑制治療隨訪小結(jié)u TSH抑制治療期間定期測(cè)定TSH，以確定TSH維持于目標(biāo)范圍。u 對(duì)需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者，評(píng)估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測(cè)。u 對(duì)需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者，評(píng)估治療前基礎(chǔ)心臟情況并定期監(jiān)測(cè)。總結(jié)u DTC患者術(shù)后應(yīng)及時(shí)給予TSH抑制治療。u 高?；颊逿SH值應(yīng)長期控制在0.1mU/L。u TSH抑制治療應(yīng)持續(xù)510年。u 重視TSH抑制治療的隨訪。術(shù)后TSH抑制治療主要推薦條款進(jìn)修心得匯報(bào) 1、關(guān)于糖尿病的再認(rèn)識(shí) 2、關(guān)于胰島素