1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上SHB-1000三維運動混合機清潔驗證方案(阿莫西林克拉維酸干混懸劑)輔仁藥業(yè)集團有限公司專心-專注-專業(yè)驗證/確認方案審批表起草:起草部門簽 名日 期年 月 日審核:審核部門簽 名日 期質(zhì)量管理部年 月 日技術部年 月 日批準:批 準 人簽 名日 期質(zhì)量受權人年 月 日目 錄1、概述12、驗證目的13、驗證組織、職責、及時間安排13.1驗證職責13.2驗證時間安排14、驗證適用范圍15、風險評價25.1評估方法25.2風險評估表36、驗證前確認66.1相關文件的確認66.2人員培訓的確認66.3 主要檢測儀器確認77、清潔劑的確認方案78、取樣部位確定78.1取樣部

2、位確定的原則78.2確定取樣部位89、殘留物限度中的目標物選擇810、清潔方法及折裝順序預定方案910.1設備外表面910.2設備內(nèi)表面910.3折裝順序911、驗證項目及批次911.1外觀檢查911.2微生物限度檢測1011.4清潔劑（0.5%NaOH溶液）殘留量檢測1312、偏差處理1313、驗證評價與結(jié)論1413.1驗證結(jié)果分析1413.2驗證存在問題及建議14對本次驗證得出的結(jié)論。1514、再驗證周期1515、驗證合格證書1516、附件151、概述為防止因設備清潔不徹底而導致的污染、交叉污染，故每次生產(chǎn)結(jié)束后/更換品種要按照設備的清潔規(guī)程對設備、容器進行清潔和消毒。生產(chǎn)設備清潔是指從設

3、備表面（尤其是直接接觸藥品的內(nèi)表 面及各部件）去除可見及不可見物質(zhì)的過程，這些物質(zhì)包括活性成分、輔料、清潔劑、微生物及環(huán)境污染物等。清潔后的評估項目包括外觀檢查、微生物限度檢查、最終清潔水樣檢測、活性物質(zhì)殘留量、清潔劑殘留量等，如果清潔消毒后各評估項目均達到預先設定的可接受標準，則說明按該清潔程序的清潔消毒效果符合工藝要求。2、驗證目的證明青霉素類口服固體制劑車間SHB-1000三維運動混合機所使用的清洗程序能夠有效地除去殘留物，達到預先確定的限度，從而避免污染、交叉污染的產(chǎn)生，有效地保證藥品質(zhì)量。3、驗證組織、職責、及時間安排3.1驗證職責部 門職 責備 注生產(chǎn)管理部負責該方案組織

4、工作。青霉素類口服固體制劑車間負責該方案的具體實施，根據(jù)驗證結(jié)果填寫驗證報告。質(zhì)量管理部負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結(jié)果進行分析。質(zhì)量控制中心負責取樣及對樣品的檢驗。公用工程部負責生產(chǎn)設備及公用設施的正常運行，保證驗證順利實施。GMP管理辦負責驗證方案、報告起草工作。3.2驗證時間安排2013年 月 日至 月 日進行方案培訓，進行技術準備。2013年 月 日至 月 日進行方案實施。2013年 月 日至 月 日形成驗證報告。4、驗證適用范圍本驗證方案適用于青霉素類口服固體制劑車間SHB-1000三維運動混合機清洗的驗證。5、風險評價5.1評估方法進行風險評估所用的方法遵循FMEA技術（失

5、效模式與影響分析），其中FMEA技術包括以下幾點。5.1.1風險確認：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風險。5.1.2風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可探測性上。5.1.3判定標準：根據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為五級。5.1.3.1嚴重程度的評定等級表（S）嚴重程度（S）的評定等級表（表一）等級分值嚴重程度低1由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明顯，可以忽略。中2由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響，導致患者由于成品質(zhì)

6、量缺陷或藥品不良反應以及副作用而感到不滿意。高3由于清潔不徹底導致發(fā)生嚴重污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者健康受到損害，甚至可能導致死亡。5.1.3.2發(fā)生的可能性的評定等級表（P）發(fā)生的可能性的評定等級表（P）（表二）等級分值發(fā)生的可能性低1發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗。中2偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。高3極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤。5.1.3.3可探測性的評定等級表（D）可探測性的評定等級表（D）（表三）等級分值發(fā)生的可能性低1潛在的缺陷在抵達下一個過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止中2潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防

7、止高3潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小5.1.3.4風險優(yōu)先數(shù)量等級判定RPN是事件發(fā)生的可能性、嚴重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預防措施。RPN = Severity(嚴重程度)×Possibility(發(fā)生的可能性)×Detection(可探測性)RPN（max）=27，RPN（中）=8；根據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定RPN8時為低風險，可改進；8RPN12時為中風險，可在一定時期內(nèi)采取CAPA；12時為高風險。 風險優(yōu)先數(shù)量等級評定表（表四） 測量范圍RPN：風險優(yōu)先數(shù)量等級判定嚴重性×發(fā)生的可能性×可

8、探測性8低8RPN12中>12高5.2風險評估表對影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)FMEA 分析評估見下表。清潔和清潔驗證風險評估表序號項目潛在的失效模式可能導致的后果PSDRPN值風險等級現(xiàn)有的控制措施1人員操作人員未經(jīng)培訓或培訓不到位。清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染。2316低加強操作人員的培訓和考核，實行現(xiàn)場監(jiān)督檢查。操作人員不按SOP清潔。2316低取樣人員不按SOP取樣。驗證結(jié)果不能真實反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。2316低檢驗人員不按SOP檢驗。2316低2設備設備選型不合適，結(jié)構(gòu)復雜，死角多。不易清潔、清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染。2316低前期介入了設備

9、選型工作，做好設備與確認。接觸輔料的設備表面不光滑，有吸附性，材質(zhì)不符合要求。2316低3物料活性成分難清潔。殘留超標，微生物污染。1326低無輔料難清潔1326低無清潔劑選用不合適1、清潔效果差，不能有效清潔，殘留超標。2、清潔劑殘留超標；3、清潔劑殘留無法檢測。1339低清潔SOP中規(guī)定了用工藝用水做清潔劑。消毒劑選用不合適不能有效消毒，導致殘留物超標。23318高無消毒劑殘留超標。1326低SOP中規(guī)定直接接觸藥品使用易揮發(fā)無殘留的75%乙醇作為消毒劑。消毒劑殘留無法檢測。1326低4方法與標準設備使用后待清潔時間太長。清潔難度增加，微生物污染。1313低設備使用后當班必須立即清潔完畢。

10、設備清潔后存放時間太長。二次污染，微生物超標。23318高清潔后在規(guī)定時間內(nèi)使用，超出清潔有效期的則重新清潔。清潔部件拆卸不規(guī)范。不能確保清潔效果23212低SOP中規(guī)定設備清潔時的拆卸要求。消毒方法不合適消毒劑殘留無法檢測。23212低SOP中規(guī)定不接觸藥品的設備表面用消毒后再用純化水擦拭。清潔合格標準制定不合適。物料殘留超標。23212低制定合理的清潔合格標準。微生物限度超標。23212中設備清潔后未干燥微生物限度超標。2316低SOP中規(guī)定設備清潔后，用潔凈壓縮空氣吹干。清潔工具選擇不合適1、不能有效清潔；2、不符合GMP要求，造成二次污染。23212低1、根據(jù)設備的結(jié)構(gòu)特點選擇適宜的清

11、潔工具；2、使用材質(zhì)符合GMP要求，清潔干凈的清潔工具。未選擇最難清潔的部位取樣。驗證結(jié)果不能真實反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。23212中從最難清潔的地方取樣檢測。取樣方法未經(jīng)驗證。供試品未能代表取樣部位所有殘留物，驗證結(jié)果不能真實反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。33327高驗證現(xiàn)行的取樣方法。殘留物檢驗方法及合格標準不合理。目測無殘留，但實際設備表面仍然有一定殘留物。2228低設計合理的檢測方法，制定合理的合格標準。微生物檢驗方法不合理。檢驗結(jié)果合格，但實際殘留超標；或非人為因素造成的檢驗結(jié)果不合格，而實際合格。33327高設計合理的微生物檢驗方法。5環(huán)境空調(diào)、空壓、純化水系統(tǒng)未經(jīng)驗

12、證，日常監(jiān)控不到位?？諝鉂崈舳炔缓细瘢⑸镂廴?。1326低1、對空調(diào)、空壓、純化水系統(tǒng)已經(jīng)驗證合格；2、加強對以上系統(tǒng)的日常監(jiān)控。6、驗證前確認目的：提供合法文件來證明三維運動混合機是在可靠的前提下進行的，排除其他影響因素對三維運動混合機驗證的影響，從而保證本驗證的可靠性。6.1相關文件的確認列出本設備驗證涉及的所有相關文件（設備相關操作、維護保養(yǎng)、清潔的標準操作規(guī)程），核對是否是現(xiàn)行批準的文件或已制定草案，并已正確簽發(fā)。見下表：文件名稱文件編號檢查人復核人SHB-1000三維運動混合機清潔、消毒標準操作規(guī)程清潔工具的使用和清潔消毒操作規(guī)程清潔劑配制、貯存、發(fā)放操作規(guī)程SHB-1000三維運

13、動混合機清潔驗證方案設備清潔擦拭取樣回收率驗證方案6.2人員培訓的確認列出參加生產(chǎn)本次驗證的所有人員的名單，查閱培訓、考核及崗位授權檔案等情況，確認本次驗證的人員已經(jīng)接受了相關的知識及操作技術培訓，并經(jīng)考核合格。培訓考核確認表組織部門授課人簽名培訓時間培訓地點培訓方式培訓內(nèi)容GMP及藥品管理法、安全防護規(guī)程、微生物基礎知識及微生物防染的防范、所在崗位相關設備的操作、清洗、維修保養(yǎng)規(guī)程、進出無菌生產(chǎn)區(qū)更衣操作、*小容量注射劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制規(guī)程、各崗位標準操作規(guī)程、*小容量注射劑工藝驗證方案等考核時間考核地點考核方式培訓考核參加人員部門培訓考核結(jié)果備注合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不

14、合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格評價人： 日期：6.3 主要檢測儀器確認列出本次驗證所需的檢測儀器，檢查這些儀器是否已按要求經(jīng)過校驗或檢定。結(jié)果見下表：序號儀器儀表名稱規(guī)格型號安裝位置校驗情況1生化培養(yǎng)箱質(zhì)檢中心2霉菌培養(yǎng)箱質(zhì)檢中心3高效液相色譜儀質(zhì)檢中心評定結(jié)論：檢查人/日期 復核人/日期7、清潔劑的確認方案清潔劑的選擇以無毒、無害、無殘留、對設備無影響等為標準，一般應選用純化水、乙醇或成分單一、易測的清潔劑做為最初洗和終洗用清潔劑，本設備為生產(chǎn)阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑時使用，由于阿莫西林在水中溶解度較小，在堿液中易溶解，參考文獻，故選用0.5%NaOH溶液作為中間洗劑用清潔劑。8

15、、取樣部位確定8.1取樣部位確定的原則8.1.1設備表面必須與原料藥或輔料直接接觸；8.1.2 接觸時間包含整個工序的生產(chǎn)周期；8.1.3 不易清洗的部位；8.2確定取樣部位根據(jù)SHB-1000三維運動混合機的特點，確定料筒內(nèi)壁、出料口是清潔取樣的部位。9、殘留物限度中的目標物選擇9.1 清潔難易程度，即已知的清潔問題，因為物料粘性、溶解度、顏色等方面不同，表現(xiàn)為不同的難易程度；9.2 溶解性，API在清洗溶劑中的溶解性大??；9.3顏色和味道，一般深色物料及帶味道物料較淺色無味物料難于清潔；9.4適當考慮生產(chǎn)量，即生產(chǎn)頻次和清潔次數(shù)等。9.5對以上前三個標準分別打分，分值分別為1分-3分，三個

16、標準的的分相乘獲得的最大數(shù)值的產(chǎn)品即為要驗證目標物。溶解性、清潔難易程度及顏色和味道的分值標準分值溶解度清潔難易程度顏色和味道1分極易溶解易清潔無2分易溶較難清潔較淺3分溶解難清潔較深產(chǎn)品組分、物理性狀及分值評定品名成分組成水中溶解度顏色味道清潔難易程度分值評定顏色味道溶解度×顏色味道×清潔難易程度阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑阿莫西林微溶白色或類白色結(jié)晶性粉末微苦較難清潔3×2×2克拉維酸鉀極易溶解白色或微黃色結(jié)晶性粉末微臭易清潔1×2×1蔗糖易溶白色的結(jié)晶性顆?；蚍勰o臭，味微甜易清潔2×1×1羥丙甲纖維素易溶白色

17、的粉末無嗅無味易清潔2×1×1蘋果香精溶于水(0.2%)淡黃色易揮發(fā)透明液體呈蘋果香味易清潔1×2×1綜上所述，選擇阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑中的阿莫西林作為殘留物限度檢測的目標物。10、清潔方法及折裝順序預定方案10.1設備外表面用純化水擦拭，然后用0.5%NaOH溶液擦洗，再用純化水擦洗除去殘留NaOH。10.2設備內(nèi)表面在混合機內(nèi)加入100-200L的純化水，打開混合機運行10分鐘，將純化水排出，然后加入5L 0.5%NaOH溶液，打開混合機，運行10分鐘后排出，再用純化水100L沖洗，沖洗兩次，每次10分鐘。10.3折裝順序生產(chǎn)結(jié)束后，將上料口密

18、封蓋折下，按設備內(nèi)表面清洗方法進行清洗，更換上清洗用密封蓋，啟動清洗程序?qū)υO備進行清洗。11、驗證項目及批次按上述清潔方法清潔后，采用目測、棉簽擦拭法、最終淋洗水法進行外現(xiàn)檢查、活性殘留限度、微生物限度、清潔劑殘留及酸堿度的檢測，連續(xù)3批次驗證確認。11.1外觀檢查11.1.1取樣：清潔結(jié)束后，在確定清潔后取樣部位用潔凈白綢布擦拭取樣。11.1.2檢驗方法：目視檢查法11.1.3可接受標準：目視檢查SHB-1000三維運動混合機料筒內(nèi)壁、出料口及各零部件內(nèi)外表面可視部分均應表面光潔無殘留物，無污跡；用潔凈白綢布擦拭后無污跡。11.1.4設備清潔驗證外觀檢查情況見下表：批號取樣部位檢驗方法外觀檢

19、查檢測時間可接受標準：目視檢查機體及各零部件內(nèi)外表面可視部分均應無殘留，無污跡；用潔凈白絲光抹布擦拭后無污跡。檢測結(jié)果料筒內(nèi)壁目視出料口料筒內(nèi)壁目視出料口料筒內(nèi)壁目視出料口結(jié) 論：檢測人： 復核人： 日期：11.2微生物限度檢測 11.2.1取樣：取樣工具及溶劑：無菌藥簽、鑷子、無菌取樣瓶；無菌生理鹽水、注射用水。用滅菌棉簽蘸少許無菌生理鹽水擦拭出料口，先縱向移動，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動，可采用之字形迂回擦拭（見圖1），擦拭面積為100cm2（25cm2/棉簽），將擦拭后的棉簽放入100ml無菌生理鹽水中，振搖1min靜置10min后作為供試液。圖1：擦拭取樣示意圖另取未取樣的棉簽為空白對照。11

20、.2.2檢驗方法：菌落計數(shù)法11.2.3可接受標準：50CFU/25cm211.2.4設備清潔驗證微生物限度檢測情況見下表：批號取樣部位取樣方法微生物限度檢查檢測時間可接受標準：50CFU/25cm2檢測結(jié)果料筒內(nèi)壁棉 簽取樣法出料口料筒內(nèi)壁棉 簽取樣法出料口料筒內(nèi)壁棉 簽取樣法出料口結(jié) 論：檢測人： 復核人： 日期：11.3活性物質(zhì)殘留檢測11.3.1取樣：取樣方法為棉簽擦拭取樣（同微生物檢測中的取樣方法）。11.3.2最低日治療劑量的1/1000（安全系數(shù)）殘留限度計算產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量阿莫西林克拉維酸甲干混懸劑阿莫西林12.5%250mg50

21、0mg200托西酸舒他西林膠囊托西酸舒他西林%mgmg清洗前產(chǎn)品阿莫西林克拉維酸鉀，清洗后產(chǎn)品托西酸舒他西林.清洗后產(chǎn)品阿莫西林殘留限度計算如下：L1/1000=MTDa/1000×Nb/MDDb×Sb = = mg 每個棉簽的殘留限度 = L1/1000×100/ Sa+b = = g/100cm2MTDa 清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分Nb 清洗后產(chǎn)品的批量MDDb清洗后產(chǎn)品最大每日給藥劑量中的活性成分Sb 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比（%，w/w）Sa+b 產(chǎn)品之間共用面積為10000 cm211.3.3活性濃度限度以10×10-6（10

22、ppm）計算 下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量B為50kg 安全因子F=10 每批殘留總量=B×10×10-6=50 kg×10×10-6=500mg 表面殘留物限度L =每批殘留總量/Sa+b=500mg/ 10000= 0.05mg/ cm2= 5mg/100 cm2表面殘留限L=5 mg/100 cm2/10=500g/100 cm211.3.4經(jīng)計算最低日治療劑量的1/1000濃度限度計算10×10-6，應采用濃度限度計算，即在100cm2取樣面積內(nèi)，棉簽擦拭后檢驗出阿莫西林殘留量小于500g，則可認為按三維運動混合機清潔消毒操作規(guī)程操作達到設備的清洗要求。11.3.5檢驗方法驗證根據(jù)中國藥典2010版401頁，參照高效液相色譜法（附錄V D）阿莫西林含量測定法測定。11.3.6活性物質(zhì)殘留檢測情況見下表批號取樣部位取樣方法活性物質(zhì)殘留檢測檢測時間可接受標準：159.16µg /cm2檢測結(jié)果料筒內(nèi)壁棉簽取樣法出料口料筒內(nèi)壁棉簽取樣法