1、EU-GMP 第二部分第二部分(2008年4月11日版)2011年年07月月EU-GMP第部分簡(jiǎn)介 該部分指南在2000年11月是以EU-GMP第18附錄的形式公布，其體現(xiàn)歐盟對(duì)ICH （人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）Q7A的認(rèn)可，原料藥生產(chǎn)企業(yè)與GMP檢查部門(mén)自愿執(zhí)行。隨后又進(jìn)行了幾次增補(bǔ)，歐盟成員國(guó)一致認(rèn)為，原附錄18已構(gòu)成了詳細(xì)指南的基礎(chǔ)，因此將該指南作為了EU-GMP的第部分。 2008年進(jìn)行了修訂，將ICH的Q9質(zhì)量管理基本原則整合進(jìn)來(lái)，修訂了第二章質(zhì)量管理部分，引入一個(gè)新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理章節(jié)第2.2節(jié)。2 質(zhì)量管理 2.1 原則 1. 制造中所涉及的所有人員都應(yīng)該對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé)。-全員

2、參與，崗位說(shuō)明中應(yīng)明確質(zhì)量職責(zé)。 2.質(zhì)量管理體系中無(wú)論管理者還是員工都應(yīng)該積極參與，所有與質(zhì)量相關(guān)的活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)記錄。 3.質(zhì)量部門(mén)應(yīng)獨(dú)立于生產(chǎn)之外。但應(yīng)保證質(zhì)量管理有足夠的人員。 4 .應(yīng)當(dāng)具體指定授權(quán)放行中間體或原料藥的人員。 5 .任何與制訂的程序相偏離的偏差都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄并且加以解釋。對(duì)于關(guān)鍵性偏差，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并記錄調(diào)查過(guò)程和結(jié)論，調(diào)查過(guò)程中引入風(fēng)險(xiǎn)管理。 6.在質(zhì)量部門(mén)沒(méi)有作出滿意完整評(píng)估之前，任何物料不能被放行或被使用，除非有恰當(dāng)?shù)脑诰€系統(tǒng)允許此種使用（10.20 有程序和記錄，可以在企業(yè)內(nèi)部轉(zhuǎn)移）。 7.有程序能夠保證在藥品出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷時(shí)，及時(shí)通知有關(guān)藥政管理部門(mén)。2 質(zhì)量管

3、理 2.2 風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理 1 .為了可靠的達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)，必須有一個(gè)綜合地設(shè)計(jì)而且正確地實(shí)施的質(zhì)量體系，整合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，質(zhì)量控制和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。 2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)用于藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，控制，交流與審核的系統(tǒng)過(guò)程?？勺銮罢靶曰蚧仡櫺詰?yīng)用。 3.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保證： -基于科學(xué)知識(shí)過(guò)程經(jīng)驗(yàn)評(píng)價(jià)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，并最終與保護(hù)患者相關(guān)聯(lián)； -質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工作，正式程度與文件水平應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相一致。2 質(zhì)量管理程序： 啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的分析風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估接受風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)審核接受風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)審核風(fēng)險(xiǎn)審核風(fēng)險(xiǎn)管理

4、工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具可接受可接受不可接受不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通2 質(zhì)量管理 2.3 質(zhì)量部門(mén)責(zé)任 必須履行的和可委托的責(zé)任 2.4 生產(chǎn)活動(dòng)責(zé)任 2.5 內(nèi)部審計(jì)（自檢） -定期審計(jì)、參與人員（應(yīng)包括不同部門(mén)） -發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及糾正措施應(yīng)記錄，并提請(qǐng)公司負(fù)責(zé)人注意。已經(jīng)同意的糾正措施應(yīng)當(dāng)以有效的方式按期完成。對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題引入風(fēng)險(xiǎn)管理理念。2 質(zhì)量管理 2.6 產(chǎn)品質(zhì)量審核（） - 定期質(zhì)量審核以證實(shí)工藝的連貫性。通常每年一次。 至少包括：關(guān)鍵工藝控制、關(guān)鍵原料監(jiān)測(cè)結(jié)果、不符合批號(hào)、關(guān)鍵偏差或違規(guī)行為、工藝或分析方法變更、穩(wěn)定性考察、退回、投訴、召回、糾正措施適當(dāng)性等的審核。 -應(yīng)對(duì)質(zhì)量審核結(jié)果加以評(píng)

5、估，并作出是否需要糾正和再驗(yàn)證的評(píng)估結(jié)論。核準(zhǔn)的糾正措施應(yīng)當(dāng)有效并按期完成。質(zhì)量管理缺陷項(xiàng) 1、核準(zhǔn)的糾正措施未按期完成； 2、質(zhì)量審核中僅對(duì)超標(biāo)數(shù)據(jù)采取糾正，未對(duì)異常趨勢(shì)分析匯總，采取措施。 3、依據(jù)Q7A的要求，QA應(yīng)負(fù)有以下職責(zé)：A. 批準(zhǔn)不合格中間體的處理措施；B. 批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝規(guī)程和關(guān)鍵SOP；C. 批準(zhǔn)影響產(chǎn)品質(zhì)量或中間體質(zhì)量的變更；D. 確認(rèn)偏差已經(jīng)得到處理和解決；E. 確認(rèn)設(shè)備的清洗和現(xiàn)場(chǎng)清場(chǎng)符合要求；G. 按批發(fā)放生產(chǎn)記錄，生產(chǎn)崗位上不能留有空白的沒(méi)有經(jīng)QA批準(zhǔn)的記錄等； 3 人員 3.1 人員資質(zhì) 3.2 人員衛(wèi)生 3.3 顧問(wèn)3.1 人員資質(zhì) - 足夠數(shù)量、教育背景 -職

6、責(zé)（包括所有人員：正式員工、臨時(shí)員工等） -培訓(xùn)（培訓(xùn)師、定期、內(nèi)容針對(duì)性強(qiáng)、考核、定期評(píng)估）培訓(xùn)除定期進(jìn)行外是否包括：新增、轉(zhuǎn)崗、休假或停車較長(zhǎng)時(shí)間、人為偏差的再培訓(xùn)。是否對(duì)關(guān)鍵人員評(píng)估3.2 人員衛(wèi)生- 個(gè)人（衛(wèi)生、行為吃、喝、抽等） - 進(jìn)入潔凈區(qū)人員管理（包括：操作人員、檢查人員和日常維護(hù)人員） -人員健康管理3.3 顧問(wèn) -培訓(xùn)師資格 - 顧問(wèn)管理人員管理缺陷項(xiàng)人員管理缺陷項(xiàng) 1、在公司的管理系統(tǒng)方面未能為員工提供充足的培訓(xùn)，具體表現(xiàn)在“日常維護(hù)記錄表”中，沒(méi)有記錄任何內(nèi)容。在許多情況下，記錄超出了規(guī)定的范圍。2、未能提供員工在具體生產(chǎn)操作流程或標(biāo)準(zhǔn)操作流程方面進(jìn)行了培訓(xùn)的記錄 3、

7、現(xiàn)場(chǎng)提問(wèn)某位員工，未按文件要求執(zhí)行。 SOP強(qiáng)調(diào)操作標(biāo)準(zhǔn)化、可操作性、評(píng)估的有效性人員管理缺陷項(xiàng)人員管理缺陷項(xiàng) 4、對(duì)由非潔凈區(qū)人員轉(zhuǎn)入潔凈區(qū)后未進(jìn)行健康體檢，便進(jìn)行操作。 5、更換新維修人員，進(jìn)入潔凈區(qū)未經(jīng)培訓(xùn)和體檢，就進(jìn)行日常維護(hù)。 6 、基層管理者的培訓(xùn)沒(méi)有進(jìn)行4 建筑與設(shè)施 4.1 廠房設(shè)施的設(shè)計(jì) 旨在“防污染、防混淆、防差錯(cuò)” -選址、設(shè)計(jì)和建造便于清潔、操作和維護(hù) -指定區(qū)域：物料待檢、取樣、貯存、生產(chǎn)操作、包裝貼簽和實(shí)驗(yàn)室操作（包括：原料、中間體、成品及不合格物料） -提供設(shè)施: 盥洗-冷熱水、肥皂或洗滌劑，干燥器或一次性毛巾；廁所 -防昆蟲(chóng)或其他動(dòng)物進(jìn)入4 建筑與設(shè)施 4.2

8、設(shè)施 蒸汽、氣體、壓縮空氣和加熱、通風(fēng)及空調(diào) - 確認(rèn)、監(jiān)測(cè)及超限采取的措施（警戒限、行動(dòng)限） -相關(guān)圖紙 設(shè)施的控制 -足夠的通風(fēng)、空氣過(guò)濾和排氣系統(tǒng) -日常監(jiān)測(cè)：壓差、溫濕度、微生物、塵埃等 -回風(fēng)的控制 -排放口的氣閘或防止倒吸裝置如采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法，一般可以將平均值加上2倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為警戒限度，加上3倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為行動(dòng)限度，限度設(shè)定以后，應(yīng)定期回顧評(píng)價(jià)，如每年一次。 4 建筑與設(shè)施 4.3 水 符合水適合其預(yù)定用途。 -飲用水(WHO) 管網(wǎng)圖、定期檢測(cè)(物理、化學(xué)、微生物總數(shù)等） -純化水 系統(tǒng)圖、驗(yàn)證、監(jiān)測(cè)、警戒限度。 注：注：作為無(wú)菌產(chǎn)品的原料藥其最后工序用水應(yīng)監(jiān)測(cè)微生物總數(shù)，

9、有害微生物或內(nèi)毒素4 建筑與設(shè)施 4.5 照明 所有區(qū)域都應(yīng)有足夠的照明，以便于清潔操作和維護(hù)。 4.6 污物和垃圾 -生產(chǎn)垃圾、建筑垃圾和生活垃圾-都應(yīng)以安全、及時(shí)和衛(wèi)生方式處置。 -所用容器或管線應(yīng)明確標(biāo)識(shí)。4 建筑與設(shè)施 4.7 衛(wèi)生及保養(yǎng) 廠房、設(shè)施的保養(yǎng)（書(shū)面規(guī)定） -計(jì)劃（定期） -分派職責(zé) -方法 -所用設(shè)備 -所用物料 未避免所使用的滅鼠藥、殺蟲(chóng)劑、煙熏劑和清潔消毒劑等對(duì)設(shè)備、原料、包材、中間體和原料藥等產(chǎn)生污染，制定措施。 設(shè)施管理缺陷項(xiàng)設(shè)施管理缺陷項(xiàng)1、沒(méi)有清楚表明工廠生產(chǎn)區(qū)的水和壓縮空氣等的管道，水管及相關(guān)裝置的 流量和流向2、盡管在過(guò)去四個(gè)月中一直使用維護(hù)流程圖來(lái)描述一

10、些技術(shù)文件、預(yù)防性維護(hù)和將進(jìn)行的校對(duì)物質(zhì)，但是該維護(hù)計(jì)劃并非官方認(rèn)可的規(guī)定程序。3、在把產(chǎn)品進(jìn)行最后包裝到容器時(shí)，未能為包裝車間提供維護(hù)，具體表現(xiàn)在：有滴漏現(xiàn)象；墻上有螺絲孔；設(shè)備上有生銹；設(shè)備上有油漆碎片；推車和皮帶上有膠粘；皮帶上有膠粘性標(biāo)簽。設(shè)施管理缺陷項(xiàng) 4. 一些車間和設(shè)備沒(méi)有得到合理的控制來(lái)防止污一些車間和設(shè)備沒(méi)有得到合理的控制來(lái)防止污染染 在存放有大量淀粉的配料間里發(fā)現(xiàn)有老鼠經(jīng)過(guò)。 在害蟲(chóng)控制文件中沒(méi)有詳細(xì)規(guī)定如何防止生物來(lái)源的污染，以及需要哪些設(shè)備來(lái)達(dá)到此目的。 兩個(gè)玉米漿計(jì)量罐的其中一個(gè)上部敞口，不能防止物體掉落進(jìn)去。 兩個(gè)玉米漿計(jì)量罐的內(nèi)部比較臟。5 工藝設(shè)備 5.1 設(shè)計(jì)

11、及建造 旨在使用、清潔、消毒和維護(hù) -URS（參見(jiàn)實(shí)例） 戶外設(shè)備應(yīng)有足夠的保護(hù)=4.12 設(shè)備檔案 設(shè)備臺(tái)賬 關(guān)鍵設(shè)備配件明細(xì)5 工藝設(shè)備 5.2 設(shè)備保養(yǎng)與清潔 -預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和程序（包括任務(wù)和責(zé)任） 定義：定義： 維修：維修：設(shè)備出了問(wèn)題再把它修好，是被動(dòng)的； 維護(hù)：維護(hù)：通過(guò)以往對(duì)設(shè)備使用、維修等的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行 總結(jié)、分析，而制定出的一個(gè)為了保證生產(chǎn)所需設(shè)備能正常運(yùn)行所需要做的各種工作計(jì)劃，并加以實(shí)施，也就是預(yù)防設(shè)備出故障的工作，是主動(dòng)的。 在企業(yè)管理中，維護(hù)比維修更難做好。更容易體現(xiàn)出一個(gè)公司的管理水平 5 工藝設(shè)備 -設(shè)備清潔 清潔設(shè)備責(zé)任 清潔周期（定期、使用后至清潔時(shí)限、清潔后至

12、使用前時(shí)限） 清潔所用清潔劑，包括工藝用水 清潔方法： 具體操作-包括清潔劑的配制、必要的設(shè)備零部件拆裝操作、移除先前批次操作、在使用前保護(hù)清潔設(shè)備不被污染的行為等。 清潔標(biāo)準(zhǔn)：目測(cè)、殘留清洗劑等可接受標(biāo)準(zhǔn)。5 工藝設(shè)備 另外：對(duì)于專用設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)的，設(shè)備應(yīng)在適當(dāng)?shù)拈g隙進(jìn)行清潔。以便防止累積性和遺留性污染（即降解物或有礙的微生物水平） -設(shè)備標(biāo)識(shí)： 設(shè)備管理卡 設(shè)備運(yùn)行狀態(tài) 設(shè)備內(nèi)容物 設(shè)備清潔狀態(tài)進(jìn)行標(biāo)識(shí)5 工藝設(shè)備 5.3 校驗(yàn) 校驗(yàn)計(jì)劃：稱量、測(cè)量、監(jiān)測(cè)和檢驗(yàn)的關(guān)鍵儀器儀表應(yīng)制定書(shū)面的校驗(yàn)計(jì)劃。 校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的追溯 校驗(yàn)應(yīng)涵蓋其使用范圍 FDA更多關(guān)注與日常校準(zhǔn)更多關(guān)注與日常校準(zhǔn)設(shè)備管理缺陷

13、項(xiàng)設(shè)備管理缺陷項(xiàng) 1、生產(chǎn)設(shè)備的清洗驗(yàn)證和日常清洗程序有不足， 因?yàn)槠淙鄙儆靡詼y(cè)定反應(yīng)罐、蒸餾器和干燥器中殘留物含量的分析程序。同時(shí)也沒(méi)有殘留物小于10%的科學(xué)證明。2、對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行的降解研究未包括有正確標(biāo)示的圖譜、可觀察到的峰面積計(jì)算值、結(jié)果或結(jié)論、對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行的未知、已知或降解物的鑒定。從降解研究中并未得到或記錄下支持這些產(chǎn)品雜質(zhì)限度的數(shù)據(jù)。設(shè)備管理缺陷項(xiàng)設(shè)備管理缺陷項(xiàng) 3、用于一些化學(xué)合成生產(chǎn)工藝步驟的混合或攪拌RPM設(shè)備有慢速、中速和高速幾種。然而，上述設(shè)置并未明確定義，因此沒(méi)有已確立的具體的RPM值。（分鐘轉(zhuǎn)數(shù)） 4、標(biāo)簽機(jī)沒(méi)有根據(jù)廠家的預(yù)防性維護(hù)建議進(jìn)行保養(yǎng)。5、 未能為設(shè)備清洗程序提

14、供驗(yàn)證支持。5.1 未能驗(yàn)證清洗程序。在驗(yàn)證清洗程序中，僅使用了一個(gè)產(chǎn)品，而該設(shè)備是非專用設(shè)備，用來(lái)生產(chǎn)多個(gè)產(chǎn)品。5.2在設(shè)備使用后，未能建立清洗時(shí)間表。設(shè)備管理缺陷項(xiàng)設(shè)備管理缺陷項(xiàng)6、未能定期進(jìn)行完整性檢驗(yàn)。過(guò)濾器的校驗(yàn)和維護(hù)根據(jù)需要來(lái)進(jìn)行，而不是根據(jù)書(shū)面流程定期進(jìn)行。7、當(dāng)設(shè)備移動(dòng)后沒(méi)有校準(zhǔn)。 8、設(shè)備在完好維修狀態(tài)下沒(méi)有很好的維護(hù)。9 、設(shè)備維護(hù)不夠合理，不夠充分。 純化水罐的呼吸過(guò)濾器在其安裝之前或卸載之后，沒(méi)有檢查其完整性。 沒(méi)有文件來(lái)規(guī)定何時(shí)對(duì)生產(chǎn)潔凈區(qū)的HVAC系統(tǒng)的HEPA進(jìn)行更換。 接種間的100級(jí)層流罩的內(nèi)表面發(fā)現(xiàn)有裂縫。 設(shè)備管理缺陷項(xiàng)設(shè)備管理缺陷項(xiàng)10、儀器設(shè)備在超出校

15、準(zhǔn)的測(cè)量范圍之外使、儀器設(shè)備在超出校準(zhǔn)的測(cè)量范圍之外使用用 在烘箱的驗(yàn)證報(bào)告F009-0112中，發(fā)現(xiàn)多功能記錄儀J2036TI-04在量程0-200內(nèi)被校驗(yàn)，但是在使用中它所監(jiān)測(cè)的溫度達(dá)到了250。 相同的問(wèn)題出現(xiàn)在熱電偶的校驗(yàn)中，它的校驗(yàn)范圍是0-100。 6 文件與記錄 文件： 所有制造相關(guān)文件都應(yīng)按書(shū)面程序擬定、審核、核準(zhǔn)和分發(fā)。 文件的發(fā)布、修訂、替換和撤銷應(yīng)該 保留修訂歷史。 記錄6 文件與記錄 記錄 記錄的保存：記錄的保存有效期后一年。復(fù)驗(yàn)期的保留至分銷后三年。 記錄的填寫(xiě)：應(yīng)在執(zhí)行操作活動(dòng)后，即刻以不易擦掉的方式填寫(xiě)。記錄的修改應(yīng)保持原記錄內(nèi)容可識(shí)讀。 打印記錄和電子文檔的管理

16、。-簽字和備份。強(qiáng)調(diào)可恢復(fù)性。6 文件與記錄 設(shè)備使用和清潔記錄 原料、中間體、原料藥的標(biāo)簽和包裝記錄 主生產(chǎn)指令 批生產(chǎn)和控制記錄 實(shí)驗(yàn)室控制記錄 批記錄的審核（包括生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄）文件與記錄缺陷項(xiàng) 1、沒(méi)有按照、沒(méi)有按照SOP的編制管理規(guī)定的要求來(lái)的編制管理規(guī)定的要求來(lái)定期的審核其文件規(guī)程。定期的審核其文件規(guī)程。 在2007年5月10日定稿的SOP的編制管理規(guī)定中，要求所有的書(shū)面SOP應(yīng)該每?jī)赡瓯粚徍艘淮?。幾乎所有的?007年定稿的SOP的直到2010年10月才被審核。 記錄中有以鉛筆的形式記錄； 記錄筆跡雷同。文件與記錄缺陷項(xiàng) 2、文件的編制、發(fā)布程序沒(méi)有覆蓋全部文件，已有程序沒(méi)有10

17、0%執(zhí)行。文件編寫(xiě)中經(jīng)常出現(xiàn)非專業(yè)用語(yǔ)和非法定計(jì)量單位。 3、部分程序文件中的職責(zé)不明確。例如文件的落實(shí)與檢查管理制度中應(yīng)明確各類文件由誰(shuí)監(jiān)督檢查，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后的變更或培訓(xùn)的要求以及QA的審批等。 7 物料管理 關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)估體系：經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)核準(zhǔn)的供應(yīng)商和核準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵原料的供應(yīng)商不是制造商，應(yīng)了解生產(chǎn)商的名稱和地址。關(guān)鍵原料變更按變更控制。 書(shū)面程序闡明物料的接受、標(biāo)識(shí)、待驗(yàn)、貯存、搬運(yùn)、取樣、檢驗(yàn)、核準(zhǔn)或拒收。接收及待檢取樣和檢驗(yàn)貯存再評(píng)估關(guān)注點(diǎn)：初步驗(yàn)收包裝破損、日常搬運(yùn)包裝破損貯存異常如何處理關(guān)注點(diǎn)：初步驗(yàn)收包裝破損、日常搬運(yùn)包裝破損貯存異常如何處理物料管理缺陷項(xiàng)1、供應(yīng)

18、商評(píng)價(jià)不夠充分供應(yīng)商評(píng)價(jià)不夠充分 公司通過(guò)了3家供應(yīng)商（2家經(jīng)過(guò)貿(mào)易商）作為甲醇的供應(yīng)商。在收到的總共90批甲醇中有11批被拒收。即使物料被拒收的頻率如此之高，也沒(méi)有對(duì)于這些供應(yīng)商實(shí)施評(píng)估審核。2、原材料沒(méi)有得到很好的控制來(lái)防止不同批號(hào)之間的混淆原材料沒(méi)有得到很好的控制來(lái)防止不同批號(hào)之間的混淆。 批號(hào)為19-110102的草酸包括不止一個(gè)生產(chǎn)批號(hào)，至少有00001221和00001201。倉(cāng)庫(kù)的操作員解釋說(shuō)他們將同一批運(yùn)輸來(lái)的相同物料定義為一個(gè)大成批號(hào)。對(duì)此我們是不能接受的。 物料管理的文件中沒(méi)有規(guī)定如何將物料定義為一個(gè)企業(yè)自己的批號(hào)，當(dāng)同一批運(yùn)輸?shù)奈锪隙嘤谝粋€(gè)生產(chǎn)批號(hào)時(shí)。3、現(xiàn)場(chǎng)一包裝貼有取

19、樣證的物料包裝完好。現(xiàn)場(chǎng)一包裝貼有取樣證的物料包裝完好。 8 生產(chǎn)管理 8.1 生產(chǎn)操作 稱重或計(jì)量應(yīng)具有適用其用途的精密度； 物料被分出一部分留待以后生產(chǎn)中使用，應(yīng)適用恰當(dāng)?shù)娜萜鞣Q裝，并標(biāo)識(shí)。 應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟的偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定受影響或受潛在影響批次的質(zhì)量情況。 任何偏差都應(yīng)記錄和解釋，關(guān)鍵偏差應(yīng)調(diào)查。 對(duì)返工和重新加工的物料應(yīng)恰當(dāng)控制，以避免未授權(quán)使用。8 生產(chǎn)管理8.2 時(shí)間限制生產(chǎn)時(shí)限、中間體和原料藥貯存時(shí)限，清洗時(shí)限（清洗周期、清洗時(shí)間、使用后至清洗前時(shí)間、清洗后至使用前時(shí)間）8.3 工藝控制與取樣 關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)和方法 取樣方案和程序應(yīng)基于科學(xué)和良好的取樣實(shí)踐。8.4 混批-

20、混批是將相同規(guī)格的物料合并成均勻的中間體或原料藥的工藝過(guò)程。在工藝過(guò)程中，一個(gè)批號(hào)的幾部分或合并幾個(gè)批號(hào)的部分用來(lái)進(jìn)一步加工，則是生產(chǎn)工藝的一部分，不作混批考慮。-超出規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的批號(hào)不應(yīng)該為了使其符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)為目的而與其他批號(hào)相混合。8 生產(chǎn)管理 -混批好的批號(hào)失效期或復(fù)驗(yàn)期應(yīng)當(dāng)按照混批前最早尾料或批的生產(chǎn)日期計(jì)算。 -如果混批操作可能對(duì)穩(wěn)定性有不良影響，應(yīng)當(dāng)對(duì)混批后批號(hào)的穩(wěn)定性進(jìn)行測(cè)試。 8.5 防止污染的控制生產(chǎn)管理缺陷項(xiàng)生產(chǎn)管理缺陷項(xiàng)1、生產(chǎn)記錄沒(méi)有對(duì)執(zhí)行一定功能和記錄生產(chǎn)過(guò)程中所有行為做出具體指示。比如：1.1生產(chǎn)記錄沒(méi)有要求記錄關(guān)鍵生產(chǎn)步驟中的實(shí)際溫度讀數(shù)，也沒(méi)有關(guān)鍵溫度范圍的驗(yàn)證。

21、1.2記錄員的列表與具體的生產(chǎn)步驟和時(shí)間點(diǎn)沒(méi)有聯(lián)系。1.3生產(chǎn)記錄表示，生產(chǎn)步驟“也許是必需的”, 但是沒(méi)有與此有關(guān)的文件。2、由于批號(hào)被黑色顆粒污染，導(dǎo)致投料失敗。實(shí)驗(yàn)室的試驗(yàn)沒(méi)有就顆粒進(jìn)行測(cè)試以確定原料成分或來(lái)源，也沒(méi)有測(cè)定以前測(cè)試過(guò)的批號(hào)。生產(chǎn)管理缺陷項(xiàng)生產(chǎn)管理缺陷項(xiàng)3、批號(hào)生產(chǎn)記錄中未對(duì)電腦操作員的輸入備有證明文件，該文件是供QA/QC 在批準(zhǔn)產(chǎn)品放行前進(jìn)行審閱的。4、藥片每一個(gè)生產(chǎn)階段的完成都未制定時(shí)間限制。比如：- 藥片壓縮到包糖衣層的時(shí)間。 -生產(chǎn)用水從分配到使用的時(shí)間 - 糖衣包層溶液從配制好到使用的時(shí)間。如：糖衣包層溶液已配制完畢并貯存了27天。- 成粒過(guò)程從干燥到fitzm

22、illed或從干燥，研磨到潤(rùn)滑的時(shí)間。生產(chǎn)管理缺陷項(xiàng)生產(chǎn)管理缺陷項(xiàng)5、沒(méi)有描述進(jìn)行中的AQL限制值超標(biāo)時(shí)應(yīng)采取的措施的書(shū)面程序。6、當(dāng)前使用的計(jì)算機(jī)軟件版本沒(méi)有驗(yàn)證。7、未能建立書(shū)面操作流程，來(lái)把混合過(guò)的產(chǎn)品從生產(chǎn)區(qū)域運(yùn)送到存儲(chǔ)區(qū)域，以確保產(chǎn)品的完整性。8、在批生產(chǎn)紀(jì)錄中沒(méi)有記載在生產(chǎn)過(guò)程中所使用的原材料的實(shí)際重量。生產(chǎn)管理缺陷項(xiàng)生產(chǎn)管理缺陷項(xiàng)9.沒(méi)有更新工藝規(guī)程來(lái)反映工藝改變：工藝規(guī)程中缺少所使用的設(shè)備的詳細(xì)操作說(shuō)明；工藝控制系統(tǒng)人員用手更改了所使用的化學(xué)物/溶媒的數(shù)量及工藝參數(shù)。10、染菌罐的分析調(diào)查資料不全，分析報(bào)告應(yīng)附于批記錄之后；中間體偏差調(diào)查處理不詳細(xì)，放行程序執(zhí)行不嚴(yán)格。 11、

23、看罐記錄中應(yīng)記錄補(bǔ)料批號(hào) 9 包裝和標(biāo)簽 1.包裝材料和標(biāo)簽的接收、標(biāo)識(shí)、待檢、取樣、測(cè)試或/和檢驗(yàn)，以及放行與搬運(yùn)。 2、包材的清潔； 3、標(biāo)簽的控制和發(fā)放。 印制商的控制、標(biāo)簽的限制貯存、數(shù)量平衡、報(bào)廢標(biāo)簽的銷毀、記錄中樣簽的留存。 4、包裝和貼簽 鉛封、以及過(guò)程中防止混淆包裝和貼簽管理缺陷包裝和貼簽管理缺陷 未能保證包裝環(huán)境濕度要求得到控制，因?yàn)?，附在批生產(chǎn)記錄中的濕度記錄表顯示，該濕度記錄在操作完成之前已經(jīng)停止了。10 貯存與分銷 1、入庫(kù)貯存 -倉(cāng)庫(kù)溫濕度控制 -待檢、不合格、退回或召回的貯存 2、分銷 -質(zhì)量部門(mén)放行 -承運(yùn)方的控制 -銷售記錄和客戶資料的控制11 實(shí)驗(yàn)室管理 1、

24、實(shí)驗(yàn)室各種物料取樣、分樣、做樣流程 2、分析方法科學(xué)性 3、OOS 4、分析試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的控制，標(biāo)簽“用至” 5、標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源，是否是官方認(rèn)可，且有效。二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品的制備和核準(zhǔn)。 6、分析證明的規(guī)定和控制11 實(shí)驗(yàn)室管理 7、原料藥穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)，以確定其貯存條件和復(fù)驗(yàn)或失效期。 8、留樣控制 模擬市售包裝 保留至失效期后一年或分銷后3年之中較長(zhǎng)的一個(gè)；有復(fù)驗(yàn)期的，保留至該批全部分銷后3年。實(shí)驗(yàn)室控制缺陷項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室控制缺陷項(xiàng)1、缺少證明采樣計(jì)劃中縮減量的文件性有效數(shù)據(jù)根據(jù)，該采樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)是在生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證規(guī)程基礎(chǔ)上建立起來(lái)的。2、未指明日常生產(chǎn)過(guò)程中用于烘干樣品的干燥烤爐的位置。由于使用復(fù)合樣品，最

25、壞的情況是未確定樣品位置。該情況在以前的檢查中就出現(xiàn)過(guò)。3、在出現(xiàn)超出既定范圍時(shí)未能遵守標(biāo)準(zhǔn)操作流程。在調(diào)查結(jié)果報(bào)告中包含有誤導(dǎo)和錯(cuò)誤信息，報(bào)告中說(shuō)，依據(jù)要求對(duì)原來(lái)的樣品進(jìn)行了再檢驗(yàn)，但事實(shí)上原來(lái)的樣品并沒(méi)有再檢驗(yàn)。4、標(biāo)準(zhǔn)操作流程中未能要求對(duì)出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況時(shí)進(jìn)行全面調(diào)查，直到找出原因?yàn)橹?。?shí)驗(yàn)室控制缺陷項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室控制缺陷項(xiàng) 5、放入穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品前，未能充分分析穩(wěn)定性試驗(yàn)系統(tǒng)的可適用性。6、未能對(duì)實(shí)驗(yàn)流程/控制進(jìn)行適度維護(hù)：隨處可見(jiàn)使用便條來(lái)記錄原始數(shù)據(jù)和分析流程；用涂改液來(lái)改動(dòng)實(shí)驗(yàn)記錄中的原始數(shù)據(jù)；實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有包含參數(shù)以及檢驗(yàn)結(jié)果與既定參數(shù)的對(duì)比 7、下列領(lǐng)域缺乏流程：將研發(fā)部門(mén)的分析化

26、驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移到新的產(chǎn)品監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室和質(zhì)量控制部門(mén)缺乏流程規(guī)定。實(shí)驗(yàn)室控制缺陷項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室控制缺陷項(xiàng)8、穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品管理不當(dāng)，沒(méi)有日常庫(kù)存樣品的紀(jì)錄9、程序不清晰和沒(méi)包括制造商推薦信，氧分析器的每次移動(dòng)沒(méi)有校準(zhǔn)。 10、-實(shí)驗(yàn)記錄沒(méi)有包括所有所有原始數(shù)據(jù)。例如，重量設(shè)計(jì)在解決標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)備時(shí)沒(méi)有記錄。11、 實(shí)驗(yàn)室購(gòu)買(mǎi)的試劑的有效期沒(méi)有得到有效地控制。實(shí)驗(yàn)室購(gòu)買(mǎi)的試劑的有效期沒(méi)有得到有效地控制。 用于標(biāo)定高錳酸鉀的溶液的草酸鈉生產(chǎn)日期為1993年。 用于標(biāo)定EDTA的氧化鋅生產(chǎn)日期為1996年。 沒(méi)有文件對(duì)購(gòu)買(mǎi)的試劑的有效期進(jìn)行規(guī)定。實(shí)驗(yàn)室控制缺陷項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室控制缺陷項(xiàng) 12、留樣的樣品沒(méi)有儲(chǔ)存在與商業(yè)批相類留

27、樣的樣品沒(méi)有儲(chǔ)存在與商業(yè)批相類似的包裝材料中似的包裝材料中 土鹽產(chǎn)品的包裝為雙層聚乙烯內(nèi)袋和紙板桶，但是留樣的樣品被保存在具有膠塞和鋁蓋的小瓶中。12 驗(yàn)證 驗(yàn)證主計(jì)劃 分析方法驗(yàn)證、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、清潔方法驗(yàn)證、設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)驗(yàn)證）驗(yàn)證、設(shè)施驗(yàn)證等驗(yàn)證管理缺陷項(xiàng)驗(yàn)證管理缺陷項(xiàng)1、生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究不夠充分，因?yàn)闆](méi)有顯示連續(xù)批次的一致性和最終混合及顆粒的均勻性。另外，用于支持確認(rèn)程序的成品取樣和測(cè)試次數(shù)沒(méi)有超過(guò)日常生產(chǎn)的取樣和測(cè)試次數(shù)。沒(méi)有測(cè)定藥品的藥效和含量。2、清洗確認(rèn)程序不完整，因?yàn)闆](méi)有收集清洗數(shù)據(jù)，沒(méi)有測(cè)定產(chǎn)品和擦洗回收之間可允許的遺留物最大值。限制范圍用毫克（mg）表示，結(jié)果卻用毫克

28、（mg）或毫升（ml）表示，二者不能相對(duì)照。雖然制定了清洗規(guī)程，但至今仍沒(méi)有就采樣方法（擦洗）提出規(guī)程要求，該方法表明在具體的限制范圍內(nèi)可以得到回收物。3驗(yàn)證管理缺陷項(xiàng)驗(yàn)證管理缺陷項(xiàng)3、貴公司使用的清洗確認(rèn)Matrix方法僅僅基于產(chǎn)品在清洗溶劑中的可溶性。缺少對(duì)其他關(guān)鍵問(wèn)題， 如清洗困難和產(chǎn)品毒性或藥力等，進(jìn)行測(cè)定的適當(dāng)程序。而且，盡管使用了不同的清洗程序，一些產(chǎn)品仍被認(rèn)為在這個(gè)Matrix下是可以接受的。13 變更 -任何與GMP相關(guān)聯(lián)的變更，都應(yīng)當(dāng)由相應(yīng)的組織進(jìn)行擬定，審核和核準(zhǔn)，并由QA審核和核準(zhǔn) -應(yīng)當(dāng)對(duì)由于變更對(duì)產(chǎn)品潛在的質(zhì)量影響進(jìn)行評(píng)估，增加風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 -變更核準(zhǔn)后應(yīng)及時(shí)修訂相關(guān)文

29、件并培訓(xùn)。 -變更實(shí)施后，應(yīng)對(duì)變更后生產(chǎn)或檢驗(yàn)的第一個(gè)批次進(jìn)行評(píng)估。 -應(yīng)評(píng)估關(guān)鍵工藝變更對(duì)已確立的復(fù)驗(yàn)期或有效期的潛在影響。14 物料的拒收和再利用 拒收 對(duì)不符合既定標(biāo)準(zhǔn)物料的標(biāo)識(shí)和隔離。制定處理程序并記錄其最終處理結(jié)果。 返工與重新加工 物料及溶劑的回收 方法應(yīng)經(jīng)核準(zhǔn)，在混合前應(yīng)符合恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn) 退回 退回物料的標(biāo)識(shí)和隔離。評(píng)價(jià)其儲(chǔ)存或運(yùn)輸條件或包裝狀況的可能對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生的影響，記錄其處理結(jié)果。15 投訴與召回投訴 -記錄、調(diào)查、處理與評(píng)估 所有與質(zhì)量相關(guān)的投訴，無(wú)論口頭或書(shū)面收到，都應(yīng)根據(jù)書(shū)面程序進(jìn)行記錄和調(diào)查。 投訴應(yīng)記錄的內(nèi)容：投訴者信息、內(nèi)容、調(diào)查情況、采取措施、回復(fù)以及對(duì)物料的處置。并保存。 對(duì)投訴定期評(píng)估其趨勢(shì)，所涉及產(chǎn)品的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性，以便在必要時(shí)采取其它的即時(shí)的糾正措施。15 投訴與召回 召回 召回程序的建立 制定參與評(píng)估的人員 召