1、冷球蛋白血癥腎損害冷球蛋白血癥腎損害 冷球蛋白(cryoglobulin)是指血漿溫度降至420時(shí)，發(fā)生沉淀或膠凍狀，溫度回升到37時(shí)，又溶解的一類球蛋白。正常血清僅含微量的冷球蛋白，當(dāng)其濃度超過(guò)100mg/L時(shí)，稱為冷球蛋白血癥。血清冷球蛋白增高者伴有腎小球病變，血清冷球蛋白增高者伴有腎小球病變，稱之為冷球蛋白血癥腎損害稱之為冷球蛋白血癥腎損害1.冷球蛋白血癥的基本類型分為3種： (1)單克隆型冷球蛋白血癥(型)：免疫球蛋白中以IgM為最多見，依次為IgG、IgA及輕鏈蛋白。常見于多發(fā)性骨髓瘤及原發(fā)性巨球蛋白血癥(占50%)，其他淋巴細(xì)胞增生性疾病及少數(shù)自身免疫性疾病(占25%)，原發(fā)性冷球

2、蛋白血癥約占25%。這型最常見于造血系統(tǒng)的惡性疾病。患者血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)錯(cuò)誤的增加，這是因?yàn)榇缶酆衔锏男纬?。?7時(shí)紅細(xì)胞沉降率比在室溫下快。C4的濃度比C3明顯降低。 (2)單克隆多克隆型冷球蛋白血癥(型)：血清中含有一種單克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此種單克隆免疫球蛋白多為IgM，其次為IgG及IgA，故構(gòu)成IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫復(fù)合物。多見于多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥及其他淋巴細(xì)胞增生性疾病(60%70%)，自身免疫性疾病(30%)及原發(fā)性冷球蛋白血癥者占10%。這型常與腎小球疾病、感染性疾病(病毒或細(xì)菌，特別是丙型肝炎病毒)有關(guān)。

3、據(jù)估計(jì)，50%75%的患者有潛在的丙型肝炎病毒感染。 (3)多克隆型冷球蛋白血癥(型)：血清中含有兩種或以上的克隆Ig，構(gòu)成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等復(fù)合物。多見于慢性感染(如HCV感染)及自身免疫性疾病(30%50%)，淋巴細(xì)胞增生性疾病(10%15%)，原發(fā)性冷球蛋白血癥者占40%。Abrahamian等經(jīng)病例對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，HCV陽(yáng)性的肝移植者，20%合并有型冷球蛋白血癥，臨床常見有紫癜和腎小球腎炎，病理為膜增生性腎小球腎炎。冷球蛋白血癥的臨床表現(xiàn) (1)原發(fā)性冷球蛋白血癥以青年人及中年人為多見，女性較男性略多。當(dāng)患者遇寒冷體表溫度降低，肢端血管中的冷球蛋白發(fā)生沉淀或呈膠凍狀

4、，堵塞了毛細(xì)血管，并使血管壁發(fā)生缺血性壞死及血管痙攣，皮膚出現(xiàn)紫癜及寒冷性蕁麻疹為最多見，部分病人可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。病人可有關(guān)節(jié)痛、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、周圍神經(jīng)炎(如感覺異常及麻木)及血管炎綜合征等。個(gè)別患者可有冷球蛋白血癥性小腿潰瘍，主要是由于皮膚的血管炎所致。 (2)腎損害的臨床表現(xiàn)：急性腎損害多見于型冷球蛋白血癥，癥狀似急性腎小球腎炎，部分病人呈急性腎功能衰竭。慢性腎損害多見于型冷球蛋白血癥，以持續(xù)性無(wú)癥狀性蛋白尿和血尿及腎病綜合征為主要表現(xiàn)。有不同程度的腎功能減退，后期發(fā)展至慢性尿毒癥。疾病病因 主要原因是由于在寒冷條件下，多種疾病患者的循環(huán)中會(huì)出現(xiàn)異常的免疫球蛋白，包括SLE、急性鏈

5、球菌感染后腎小球腎炎、系統(tǒng)性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、巨球蛋白血癥和多發(fā)性骨髓瘤。引起腎小球腎炎發(fā)展的因素有賴于冷球蛋白的活性，而皮膚血管炎需要冷球蛋白和類風(fēng)濕因子的活性。這提示皮膚和腎臟血管炎具有不同的發(fā)病機(jī)制。但共同的特點(diǎn)是在寒冷條件刺激下免疫球蛋白凝固并沉積于全身中小血管而引發(fā)血管炎性疾病。病理生理 冷球蛋白血癥主要是由于循環(huán)免疫復(fù)合物和補(bǔ)體在全身中小血管的沉積所致的血管炎。原發(fā)性冷球蛋白血癥型和型的腎病變發(fā)生率較高，尤其是型更常見。這些冷球蛋白多數(shù)為抗原抗體復(fù)合物，隨血流到達(dá)腎臟，沉積于腎小球毛細(xì)血管壁，激活補(bǔ)體引起一系列炎癥反應(yīng)。其發(fā)病機(jī)制與免疫復(fù)合物腎小球腎炎

6、相似。如果循環(huán)中冷球蛋白濃度超過(guò)1g/dl，腎臟疾病是十分常見的。診斷 首先應(yīng)肯定血中冷球蛋白是否增高，作出冷球蛋白血癥的診斷，臨床上出現(xiàn)皮膚紫癜及蕁麻疹，或有雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)痛，肝、脾、淋巴結(jié)腫大及周圍性神經(jīng)炎等表現(xiàn)，可確定冷球蛋白血癥診斷。之后，可進(jìn)一步作出分型；結(jié)合臨床及化驗(yàn)查明病因，再作出原發(fā)性和繼發(fā)性冷球蛋白血癥的診斷。如伴有腎損害，應(yīng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及腎活檢情況診斷本病。實(shí)驗(yàn)室檢查 1.血清蛋白電泳球蛋白增高，免疫球蛋白(尤其是IgG、IgM)增高，類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，C3降低及血沉增快。 2.冷球蛋白測(cè)定根據(jù)冷球蛋白在4沉淀，2530聚合，37溶解的特性，以EDTA或草酸鈉抗凝，用3

7、7注射器取血，經(jīng)離心沉淀后分離血漿，加少量疊氨鈉防腐，將血漿分裝入2支Wintrobe分血管中，測(cè)定管置4冰箱中，對(duì)照管置37暖箱中，置72h，測(cè)定管出現(xiàn)沉淀而對(duì)照管無(wú)沉淀為陽(yáng)性。再將冷沉淀物中的冷球蛋白作定量測(cè)定。腎臟病理 1.光學(xué)顯微鏡發(fā)生急性腎功能衰竭的本病患者，腎臟活檢光學(xué)顯微鏡下，通常發(fā)現(xiàn)一些腎小球內(nèi)有廣泛的毛細(xì)血管增生或腎小球毛細(xì)血管損害伴新月體形成大量的內(nèi)皮下沉積物以及大而圓的管腔內(nèi)血栓。這些血栓為大的內(nèi)皮下沉積物，或是冷球蛋白在管腔內(nèi)的沉積，有時(shí)候在單核細(xì)胞內(nèi)沉積。通過(guò)非特異性酯酶染色發(fā)現(xiàn)，這些損害在這些細(xì)胞內(nèi)是很常見的。1/3的腎臟活檢標(biāo)本可見明顯的血管炎。 2.免疫熒光顯微

8、鏡可發(fā)現(xiàn)在毛細(xì)血管壁、腎小球膜的顆粒狀沉積物和管腔內(nèi)的C3、IgG和IgM團(tuán)塊狀沉積物，這些沉積物在免疫學(xué)上與循環(huán)中的冷球蛋白相似。 3.電子顯微鏡可以發(fā)現(xiàn)在毛細(xì)血管壁的大塊沉積物和晶狀結(jié)構(gòu)的電子密度沉積物。治療方案 1.治療原則異常蛋白血癥的處理，主要是治療基礎(chǔ)疾病，減少血漿球蛋白濃度，降低血液黏滯度，減輕腎臟受損，同時(shí)避免加重腎損害的因素和治療伴發(fā)的腎臟病。良性單克隆球蛋白病無(wú)特異療法。巨球蛋白血癥早期，癥狀輕微或病情穩(wěn)定，發(fā)展緩慢者可不予治療，但要長(zhǎng)期隨訪，若癥狀明顯、貧血、出血、肝脾淋巴結(jié)腫大、血黏度過(guò)高，則予以免疫抑制劑或青霉胺化療。表現(xiàn)為高黏血癥者，可補(bǔ)液稀釋、活血化瘀，血黏度過(guò)高

9、者，可進(jìn)行血漿置換或血漿去除術(shù)。腎臟病的治療與原發(fā)性腎小球疾病大致相同。2.治療方案 (1)基礎(chǔ)疾病的治療：如繼發(fā)于癌腫、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、自身免疫性疾病或感染等，則給予相應(yīng)的治療，以降低血漿球蛋白濃度，緩解臨床癥狀，減輕腎臟損害和改善腎功能。 (2)避免加重腎損害的因素：在治療異常蛋白血癥時(shí)，要防止脫水，保持充分的細(xì)胞外液；忌用X線造影劑、氨基糖苷類抗生素、非甾體類消炎藥。感染時(shí)選用無(wú)腎毒的抗生素?；煏r(shí)細(xì)胞大量破壞，血尿酸增高會(huì)加劇腎損害，可用別嘌醇(Allopurinol)50mg/次，3次/d，以抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸的生成；用時(shí)口服碳酸氫鈉1g/次，3次/d，堿化尿液

10、。 (3)高黏滯血癥的治療：異常蛋白血癥引起的高黏滯血癥，血黏度24時(shí)多無(wú)癥狀，58時(shí)常出現(xiàn)癥狀，當(dāng)血黏度810時(shí)幾乎都有癥狀。應(yīng)鼓勵(lì)病人多飲水，必要時(shí)給予靜脈補(bǔ)液，保持充分的細(xì)胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作用，可單獨(dú)靜脈輸入以稀釋血漿蛋白濃度、減少血細(xì)胞和血小板聚集作用，使血黏度減低。也可在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入復(fù)方丹參注射液，以活血化瘀。血粘度過(guò)高時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血漿置換(Plasmaphersis)或血漿去除術(shù)，此療法可迅速清除血中過(guò)多的球蛋白，降低血液黏度。 4)化療： 烷化劑：A.苯丁酸氮芥(瘤可寧，CB1348)是治療巨球蛋白血癥的首選藥物，可阻抑巨球蛋白合成，有效

11、率達(dá)40%60%。612mg/d，持續(xù)24周，嗣后改為維持量26mg/d，維持用藥時(shí)間需根據(jù)病情，一般數(shù)年，至少3個(gè)月，劑量切忌過(guò)大，以避免導(dǎo)致骨髓抑制。B.環(huán)磷酰胺(CTX)150200mg/d，分3次口服。C.美法侖（苯丙氨酸氮芥）(Melphalan)812mg/d分次口服，1周后改2mg/d維持，以白細(xì)胞不低于3109/L為宜。 青霉胺(D-Penicillamine)：本品為青霉素的代謝產(chǎn)物，含有巰基的氨基酸與球蛋白螯合成SH-SS，使巨球蛋白二硫鏈斷裂，破壞IgG和IgM，從而抑制巨球蛋白的生成，同時(shí)減少因紅細(xì)胞膜上圍繞多量蛋白質(zhì)形成緡錢狀的聚集，促使血漿黏稠度降低。用法：200400mg/d，分次空腹口服，可漸增至1g/d，癥狀緩解后減至維持量0.1250.25g/d，用前做青霉素皮試。本品能與體內(nèi)必需微量元素銅絡(luò)合，使尿銅排出增加，長(zhǎng)期服用會(huì)發(fā)生低銅血癥；此外有腎毒性，可引起蛋白尿，應(yīng)注意。 預(yù)后：冷球蛋白血癥和巨球蛋白血癥的腎損害很