1、阿替利珠單抗Atezolizumab說(shuō)明書(shū)Tecentriq(atezolizumab)注射液使用說(shuō)明2016年第一版批準(zhǔn)治療：2016年5月18日；公司：Genentech,Inc.FDA為批準(zhǔn)對(duì)膀胱癌新靶向治療。Tecentriq是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)PD-L1抑制劑。FDA的藥品評(píng)價(jià)和研究中心血液學(xué)和腫瘤產(chǎn)品室主任RichardPazdur,M.D.說(shuō)：Tecentriq提供這些患者一個(gè)新治療靶向PD-L1通路，”“產(chǎn)品阻斷PD-1/PD-L1的機(jī)制部分地與機(jī)體的免疫系統(tǒng)和它的與癌細(xì)胞間相互作用相互關(guān)系有關(guān)。突破性治療指定，優(yōu)先審批狀態(tài)和加速批準(zhǔn)處方資料重點(diǎn)這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用TE

2、CENTRIQ所需所有資料。請(qǐng)參閱TECENTRIQ完整處方資料。TECENTRIQTM(atezolizumab)注射液，為靜脈使用美國(guó)初次批準(zhǔn)：2016適應(yīng)證和用途TECENTRIQ是一種程序死亡配體1(PD-L1)阻斷抗體適用為有局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者的治療患者：含鉗化療期間或后有疾病進(jìn)展(1)用含鉗化療新輔助或輔助治療12個(gè)月內(nèi)有疾病進(jìn)展(1)這個(gè)適應(yīng)證在加快批準(zhǔn)下被根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)時(shí)間批準(zhǔn)的。繼續(xù)批準(zhǔn)這個(gè)適應(yīng)證可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)臨床獲益的確證和描述。(1,14)劑量和給藥方法每3周給予1200mg作為一次靜脈輸注歷時(shí)60分。(2.1)靜脈輸注前稀釋。(2.3)劑型和規(guī)格

3、注射液：1200mg/20mL(60mg/mL)溶液在一單劑量小瓶中(3)禁忌證無(wú)。警告和注意事項(xiàng) 免疫相關(guān)肺炎：對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命肺炎永久地終止。(5.1) 免疫相關(guān)肝炎：監(jiān)視肝功能變化。對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高永久地終止。(5.2) 免疫相關(guān)結(jié)腸炎：對(duì)中度不給或嚴(yán)重，和對(duì)危及生命結(jié)腸炎永久地終止。(5.3) 免疫相關(guān)內(nèi)分泌病(5.4):o垂體炎：對(duì)中度不給或嚴(yán)重和對(duì)危及生命垂體炎永久地終止。o甲狀腺疾?。罕O(jiān)視甲狀腺功能。對(duì)癥狀性甲狀腺病不給。o腎上腺功能不全：對(duì)癥狀性腎上腺功能不全不給。o1型糖尿病：對(duì)3級(jí)高血糖不給。 免疫相關(guān)肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力，G

4、uillain-Barr6或腦膜腦炎：對(duì)任何程度永久地終止.(5.5) 眼炎癥毒性：對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重眼炎癥毒性永久地終止。(5.5) 免疫相關(guān)胰腺炎：對(duì)中度不給或嚴(yán)重，和對(duì)危及生命胰腺炎，或任何級(jí)別復(fù)發(fā)性胰腺炎永久地終止。(5.5) 感染：對(duì)嚴(yán)重或危及生命感染不給。(5.6)輸注反應(yīng)：對(duì)輕度或中度輸注反應(yīng)中斷或減慢輸注速率和對(duì)嚴(yán)重或危及生命輸注反應(yīng)終止。(5.7)胚胎-胎兒毒性：TECENTRIQ可能致胎兒危害。忠告生殖潛能女性對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和使用有效避孕。(5.8,8.1,8.3)不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)()20%的患者)包括：疲乏，食欲減退，惡心，尿路感染，發(fā)熱，和便秘。(6.1)報(bào)告懷疑

5、不良反應(yīng)，聯(lián)系Genentech電話1-888-835-2555或FDA電話1-800-FDA-1088或在特殊人群中使用哺乳：忠告不要哺乳喂養(yǎng)。(8.2)完整處方資料1適應(yīng)證和用途TECENTRIQ(atezolizumab)是適用為有局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者的治療患者：含鉗化療期間或后有疾病進(jìn)展用含鉗化療新輔助或輔助治療12個(gè)月內(nèi)有疾病進(jìn)展有疾病進(jìn)展這個(gè)適應(yīng)證在加快批準(zhǔn)下根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)時(shí)間被批準(zhǔn)的。繼續(xù)批準(zhǔn)這個(gè)適應(yīng)證可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)臨床獲益的確證和描述。見(jiàn)臨床研究(14.1).2劑量和給藥方法2.1 推薦給藥TECENTRIQ的推薦劑量是1200mg給藥作為一個(gè)靜脈輸注歷時(shí)

6、60分每3周直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。如首次輸注被耐受，所有隨后輸注可能被歷時(shí)30分輸送。不要作為一個(gè)靜脈推注或丸注給予TECENTRIQ。2.2 劑量調(diào)整推薦無(wú)TECENTRIQ齊U量減低。對(duì)以下任何不給TECENTRIQ: 2級(jí)肺炎見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大于3和至5倍正常上限(ULN)或總膽紅素大于1.5和至3倍ULN見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2) 2或3級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3) 癥狀性垂體炎，腎上腺功能不全，甲狀腺功能減退癥，甲狀腺功能亢進(jìn)癥，或3或4級(jí)高血糖見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4) 2級(jí)眼炎癥毒性見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)

7、2或3級(jí)胰腺炎，或淀粉或脂肪酶水平3或4級(jí)增加(大于2.0倍ULN)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5) 3或4級(jí)感染見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6) 2級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7) 3級(jí)皮疹在患者其不良反應(yīng)恢復(fù)至0V級(jí)TECENTRIQ可能被恢復(fù)。對(duì)任何以下永久地終止TECENTRIQ: 3或4級(jí)肺炎見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)AST或ALT大于5倍ULN或總膽紅素大于3倍ULN見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2) 4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3) 4級(jí)垂體炎 肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力，Guillain-Barr6或腦膜腦炎(所以級(jí)別)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5) 3或4級(jí)眼炎癥毒性見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)

8、(5.5) 4級(jí)或任何級(jí)別復(fù)發(fā)性胰腺炎見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5) 3或4級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7) 4級(jí)皮疹2.3制備和給藥制備任何時(shí)候溶液和容器允許給藥前視力觀察藥品顆粒物質(zhì)和變色。TECENTRIQ是一個(gè)無(wú)色至淺黃色溶液。如溶液是云霧狀，變色，或觀察到可見(jiàn)顆粒遺棄小瓶。不要搖晃小瓶。制備為輸注溶液如下： 從小瓶抽吸20mL的TECENTRIQ。稀釋至一個(gè)含0.9%氯化鈉注射液，USP的250mL聚氯乙烯(PVC),聚乙烯(PE),或聚烯燒(PO)輸注袋。 僅用0.9%氯化鈉注射液稀釋。 通過(guò)輕輕倒置混合稀釋溶液，不要搖晃。 遺棄部分地使用或空TECENTRIQ小瓶。輸注溶液的

9、貯存本產(chǎn)品不含防腐劑。一旦制備好立即給藥。如稀釋好TECENTRIQ輸注溶液不立即使用，它可如下任一貯存：在室溫從制備時(shí)間共不超過(guò)6小時(shí)。這包括室溫貯存輸注袋和為輸注給藥時(shí)間。在冰箱2C-8C(36FY6F)共不超過(guò)24小時(shí)。不要凍結(jié)。不要搖晃。給藥通過(guò)一個(gè)靜脈線有或無(wú)一個(gè)無(wú)菌，無(wú)-熱原，低-蛋白結(jié)合在線過(guò)濾器(孔大小0.2K.22微米)歷時(shí)60分給予初始輸注。如首次輸注被耐受，所有隨后輸注可歷時(shí)30分輸送。不要與其他藥物通過(guò)相同靜脈線共同給予。3劑型和規(guī)格注射液：1200mg/20mL(60mg/mL)無(wú)色至淺黃色溶液在一單劑量小瓶中。4禁忌證無(wú)。5警告和注意事項(xiàng)5.1 免疫相關(guān)肺炎免疫介導(dǎo)

10、肺炎或間質(zhì)性肺病，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和與無(wú)明確另外病因，發(fā)生在接受TECENTRIQ患者?？缭脚R床試驗(yàn)，2.6%(51/1978)患者發(fā)生肺炎。致命性肺炎發(fā)生在兩例患者。在523例有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ,肺炎發(fā)生在6例(1.1%)患者。這些患者中，有一例患者有致命性肺炎，一例患者有3級(jí)，三例患者有2級(jí)，和一例患者有1級(jí)肺炎。在所有病例不給TECENTRIQ和五例患者被用皮質(zhì)激素治療。在3例患者肺炎解決。中位發(fā)病時(shí)間為2.6個(gè)月(范圍：15天至4.2個(gè)月)。中位時(shí)間為15天(范圍：6天至3.1+個(gè)月)。用放射影像監(jiān)視患者肺炎的體征和癥狀。對(duì)2級(jí)或較大肺炎給予留體在劑量1至2

11、mg/kg/day潑尼松prednisone等價(jià)物，接著通過(guò)皮質(zhì)激素錐形減小。不給TECENTRIQ直至對(duì)2級(jí)肺炎解決。對(duì)3或4級(jí)肺炎永久地終止TECENTRIQ見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)。5.2 免疫相關(guān)肝炎免疫介導(dǎo)肝炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和與無(wú)明確另外病因，發(fā)生在接受TECENTRIQ患者。接受TECENTRIQ患者中發(fā)生肝測(cè)試異常?？缭脚R床試驗(yàn)(n=1978),3或4級(jí)升高發(fā)生在ALT(2.5%),AST(2.3%)，和總膽紅素(1.6%)。在有尿路上皮癌患者(n=523)中3或4級(jí)升高發(fā)生在ALT(2.5%),AST(2.5%),和總膽紅素(2.1%)o免疫介導(dǎo)肝炎發(fā)生在1.3%

12、患者。這些病例中，一例患者死于肝炎，五例患者有3級(jí)，和一例患者有2級(jí)肝炎。發(fā)病中位時(shí)間為1.1個(gè)月(范圍：0.4至7.7個(gè)月)。七例有免疫介導(dǎo)肝炎患者中，在四例患者中暫時(shí)地中斷TECENTRIQ;這些患者沒(méi)有人恢復(fù)TECENTRIQ發(fā)生肝炎復(fù)發(fā)。監(jiān)視患者肝炎體征和癥狀。用TECENTRIQ治療前和期間定期監(jiān)視AST,ALT,和膽紅素。給予皮質(zhì)激素在劑量1-2mg/kg/day潑尼松等價(jià)物對(duì)2級(jí)或更大轉(zhuǎn)氨酶升高，有或無(wú)同時(shí)總膽紅素升高，接著被皮質(zhì)激素錐形減小。對(duì)2級(jí)不給TECENTRIQ和對(duì)3或4級(jí)免疫介導(dǎo)肝炎永久地終止TECENTRIQ見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)o5.3 免

13、疫相關(guān)結(jié)腸炎免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎或腹瀉，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和與無(wú)明確另外病因，發(fā)生在接受TECENTRIQ患者?？缭脚R床試驗(yàn)，所有患者的19.7%(389/1978)發(fā)生結(jié)腸炎或腹瀉和有尿路上皮癌患者中的18.7%(98/523)。10例患者(1.9%)發(fā)生3或4級(jí)腹瀉。四例患者(0.8%)有免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎或腹瀉有發(fā)病中位時(shí)間1.7個(gè)月(范圍：1.1至3.1個(gè)月)。這些患者的三例用皮質(zhì)激素給藥解決免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎，而其他患者腹瀉-關(guān)聯(lián)腎衰竭情況中結(jié)腸炎未解決死亡。監(jiān)視患者腹瀉或結(jié)腸炎的體征和癥狀。對(duì)2級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎不給TECENTRIQ治療，如癥狀持續(xù)共長(zhǎng)于5天或復(fù)發(fā)，給予1-2mg/kg潑尼松

14、或等價(jià)物每天。對(duì)3級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎不給TECENTRIQ治療。用IV甲潑尼龍methylprednisolone治療12mg/kg每天和轉(zhuǎn)用至口服笛體一旦患者已改善。對(duì)2和3級(jí)兩者腹瀉或結(jié)腸炎，當(dāng)癥狀改善至0或1級(jí)，跨越1個(gè)月逐漸減小笛體。如事件12周內(nèi)改進(jìn)至0或1級(jí)和皮質(zhì)激素已被減低至等同于1個(gè)月。如12周內(nèi)事件改進(jìn)至01級(jí)和皮質(zhì)激素已被減低至等同于10mg口服潑尼松每天恢復(fù)用TECENTRIQ治療和如需要時(shí)患者穩(wěn)定用替代治療見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)。糖尿病在接受TECENTRIQ患者曾發(fā)生新發(fā)病糖尿病與酮癥酸中毒。有尿路上皮癌患者中一例(0.2%)發(fā)生糖尿病無(wú)一個(gè)另外病

15、因。對(duì)1型糖尿病開(kāi)始用胰島素治療。對(duì)3級(jí)高血糖(空腹血糖250500mg/dL),不給TECENTRIQ。當(dāng)用胰島素替代治療實(shí)現(xiàn)代謝控制恢復(fù)用TECENTRIQ治療見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)o5.5 其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)用TECENTRIQ治療01.0%的患者曾發(fā)生其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)包括腦膜腦炎，肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力，Guillain-Barr6,眼炎癥毒性，和胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平增加。腦膜炎/腦炎監(jiān)視患者腦膜炎或腦炎臨床的體征和癥狀。對(duì)任何程度的腦膜炎或腦炎永久地終止TECENTRIQ。用IV笛體治療(1emg/kg/day甲潑尼龍或等價(jià)物)和一旦患者

16、已改善轉(zhuǎn)用至口服笛體(潑尼松60mg/day或等價(jià)物)。當(dāng)癥狀改善至01級(jí)，在歷時(shí))1個(gè)月錐形減小笛體見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)190(6.1)o運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病變監(jiān)視患者運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病變的癥狀。對(duì)任何程度的肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力或Guillain-Barr6綜合證永久地終止TECENTRIQ。如適當(dāng)時(shí)開(kāi)始藥物干預(yù)?？紤]開(kāi)始全身皮質(zhì)激素在劑量12mg/kg/day潑尼松見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)o胰腺炎跨越臨床試驗(yàn)在0.1%(2/1978)患者發(fā)生癥狀性胰腺炎無(wú)另外病因。監(jiān)視患者急性胰腺炎的體征和癥狀。對(duì)3級(jí)血清淀粉或脂肪酶水平(2.0ULN)，或2或3級(jí)胰腺

17、炎不給TECENTRIQ。用1-2mg/kgIV甲潑尼龍或等價(jià)物每天治療。一旦癥狀改善，接著用1-2mg/kg的口服潑尼松或等價(jià)物每天。如果血清淀粉酶和脂肪酶水平在12周內(nèi)改善至1級(jí)，胰腺炎的癥狀已解決，和皮質(zhì)激素已被減低至010mg口服潑尼松或等價(jià)物每天恢復(fù)用TECENTRIQ治療。對(duì)復(fù)發(fā)胰腺炎4級(jí)或任何級(jí)別永久地終止TECENTRIQ見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1),5.6 感染在接受TECENTRIQ患者發(fā)生嚴(yán)重感染，包括膿毒血癥，皰疹性腦炎，和分枝桿菌感染導(dǎo)致腹膜后出血?？缭脚R床t式驗(yàn),在38.4%(759/1978)患者發(fā)生感染，在523例有尿路上皮癌患者接受TECEN

18、TRIQ,在197(37.7%)患者發(fā)生感染。在60例(11.5%)患者發(fā)生3或4級(jí)感染，而三例患者由于感染死亡。在37(7.1%)患者發(fā)生尿路感染為3或較高感染最常見(jiàn)原因。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)在有非小細(xì)胞肺癌患者，用TECENTRIQ治療患者(42%)與多西他賽docetaxel治療(33%)比較感染是更常見(jiàn)。用TECENTRIQ治療患者9.2%發(fā)生3或4級(jí)感染，與之比較用多西他賽治療患者有2.2%。一例患者(0.7%)用TECENTRIQ治療由于感染死亡，相比較用多西他賽治療兩例患者(1.5%)o肺炎是3級(jí)或更高感染最常見(jiàn)原因，用TECENTRIQ治療患者發(fā)生6.3%。監(jiān)視患者感染的體征和癥狀和

19、用抗生素治療懷疑或確證的細(xì)菌性感染。對(duì)3級(jí)感染不給TECENTRIQ見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)。5.7 輸注相關(guān)反應(yīng)TECENTRIQ臨床試驗(yàn)中患者曾發(fā)生嚴(yán)重輸注反應(yīng)?？缭脚R床試驗(yàn)1.3%(25/1978)患者發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng)和有尿路上皮癌患者中1.7%(9/523)。在有輕度或中度輸注反應(yīng)患者中斷或減慢輸注速率。在有3或4級(jí)輸注反應(yīng)患者永久地終止TECENTRIQ見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)。5.8胚胎-胎兒毒性根據(jù)其作用機(jī)制，一位當(dāng)給予妊娠婦女TECENTRIQ可能致胎兒危害。動(dòng)物研究曾顯示PD-L1/PD-1通路的抑制作用可能導(dǎo)致發(fā)育中胎兒免疫相關(guān)排

20、斥的增加風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致胎兒死亡。如此藥在妊娠期間使用，或當(dāng)服用此藥時(shí)患者成為妊娠，忠告患者對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。忠告生殖潛能女性在用TECENTRIQ治療期間和末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕見(jiàn)在特殊人群中使用(8.1,8.3)o6不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)其他節(jié)中更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)：免疫相關(guān)肺炎見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1) 免疫相關(guān)肝炎見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)（5,2） 免疫相關(guān)結(jié)腸炎見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)（5,3） 免疫相關(guān)內(nèi)分泌病見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)（5,4） 其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)（5,5） 感染見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)（5,6） 輸注相關(guān)反應(yīng)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)（5,7）6.1臨床研究經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況

21、下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。表1中數(shù)據(jù)描述反映在研究1隊(duì)列2對(duì)TECENTRIQ暴露。這個(gè)隊(duì)列在一個(gè)單臂試驗(yàn)納入310例局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者患者during或following至少一個(gè)含鉗化療方案期間或后有疾病進(jìn)展或用一個(gè)含鉗新輔助或輔助化療方案治療12個(gè)月內(nèi)有疾病進(jìn)展見(jiàn)臨床研究（14,1）。患者靜脈每3周接受1200mg的TECENTRIQ直至不可接受毒性或或放射影像學(xué)或臨床進(jìn)展。中位暴露時(shí)間為12,3周（范圍：0.1,46周）。最常見(jiàn)不良反應(yīng)（）20%）為疲乏（52%）,食欲減退（26%）,惡心（25%）

22、,尿路感染（22%）,發(fā)熱（21%）,和便秘（21%）。最常見(jiàn)3Y級(jí)不良反應(yīng)（）2%）為尿路感染，貧血，疲乏，脫水，腸梗阻，尿路梗阻，血尿，呼吸困難，急性腎損傷，腹痛，靜脈血栓栓塞，膿毒血癥，和肺炎。三例患者（0,9%）在用TECENTRIQ治療經(jīng)歷或膿毒血癥，肺炎，或腸梗阻導(dǎo)致死亡。310例患者中3.2%（10/310）對(duì)不良反應(yīng)終止TECENTRIQ。0.6%（2/310）患者因膿毒血癥導(dǎo)致終止。不良反應(yīng)導(dǎo)致TECENTRIQ的中斷發(fā)生在27%患者；最常見(jiàn)（1%）為肝酶增加，尿路感染，腹瀉，疲乏，混亂狀態(tài)，尿路梗阻，發(fā)熱，呼吸困難，靜脈血栓栓塞，和肺炎。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生在45%患者。最頻繁

23、嚴(yán)重不良反應(yīng)（2%）為尿路感染，血尿，急性腎損傷，腸梗阻，發(fā)熱，靜脈血栓栓塞，尿路梗阻，肺炎，呼吸困難，腹痛，膿毒血癥，和混亂狀態(tài)。表1總結(jié)在研究1隊(duì)列2不良反應(yīng)發(fā)生在）10%患者而表2中總結(jié)發(fā)生在1%用TECENTRIQ治療患者中3Y級(jí)選定的實(shí)驗(yàn)室異常。*11在研究1中看尿得上度倡210%塞君所有爆判不良反應(yīng)TECENTRIQM-31O不良反腐折臂爆別怪）3-4網(wǎng)序?yàn)椴涣挤磻?yīng)50r皆豆遭靂席博心252便稠tl0.3廈聲181AM17A唱上1T1一般疾病和結(jié)藥部位情況黃乏526發(fā)普211邕也水腫181感戮和蟲(chóng)熟蜃勒易鼓22g代a和首將疾病會(huì)世源強(qiáng)261肌的抬和結(jié)紳蛆界疾病前我才152關(guān)才富14

24、.1胃林鴻尿疾病金屎143口呼喙，虱和椒隔病箍呼我更拿164喊喊140.3皮和皮下蛆蝸?zhàn)灏ふ?503垂善130.3表2,在研究1在有尿路上皮福里看在1%的患者JSI實(shí)室異常實(shí)物試3Y蝴%)淋巴細(xì)磨減少10低媯血癥101黃血85怪事感升商4|乩鼾升高3ALT并育2AST升誨2|低白蛋白血疵16.2免疫原性如同所有治療性蛋白，有免疫原性潛能。研究1的275例患者中，114例患者（41.5%）在一個(gè)或更多給藥后時(shí)間點(diǎn)對(duì)治療-出現(xiàn)測(cè)試陽(yáng)性（治療-誘發(fā)或治療-增強(qiáng)）抗-治療性抗體（ATA）o在研究1,ATAs的存在似乎對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)，安全或療效沒(méi)有臨床上意義影響。免疫原性分析結(jié)果是高度依賴(lài)于幾種因子，包

25、括分析靈敏度和特異性，分析方法學(xué)，樣品處置，采樣時(shí)間，同時(shí)藥物和所患疾病。因?yàn)檫@些理由，對(duì)TECENTRIQ的ATAs發(fā)生率與對(duì)其他產(chǎn)品抗體發(fā)生率的比較可能是誤導(dǎo)。8在特殊人群中使用8.1 妊娠風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)根據(jù)其作用機(jī)制，對(duì)一位妊娠婦女給藥TECENTRIQ可能致胎兒危害見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12,1）。對(duì)在妊娠婦女中使用TECENTRIQ沒(méi)有可供利用數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究曾顯示PDL1/PD-1通路的抑制作用可導(dǎo)致發(fā)育中胎兒發(fā)生免疫相關(guān)排斥風(fēng)險(xiǎn)增加導(dǎo)致胎兒死亡見(jiàn)數(shù)據(jù)。如此藥在妊娠期間正在使用，或如當(dāng)服用此藥時(shí)患者成為妊娠，忠告患者對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)一般人群，主要出生缺陷和在臨床上認(rèn)可中流產(chǎn)的估算背景風(fēng)險(xiǎn)分別

26、是2%至4%和15%至20%。數(shù)據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)未曾在動(dòng)物用TECENTRIQ進(jìn)行生殖研究以評(píng)價(jià)對(duì)生殖和胎兒發(fā)育的影響。一個(gè)基于文獻(xiàn)評(píng)估對(duì)生殖的影響顯示PD-L1/PD-1通路的中央功能是通過(guò)維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受性以保持妊娠。妊娠的鼠類(lèi)模型中曾顯示PD-L1信號(hào)的阻斷破壞對(duì)胎兒耐受性和導(dǎo)致胎兒丟失增加；所以，妊娠期間給予TECENTRIQ的潛在風(fēng)險(xiǎn)包括增加流產(chǎn)或死胎率。如同在文獻(xiàn)中報(bào)道，這些動(dòng)物的子代中沒(méi)有與PD-L1/PD-1信號(hào)的阻斷相關(guān)畸形；但是，在PD-1和PD-L1敲除作用發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病，胎兒暴露于atezolizumab可能增加發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病或改變正常免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。8.2 哺乳

27、風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)沒(méi)有有關(guān)在人乳汁中存在，對(duì)哺乳喂養(yǎng)嬰兒影響，或?qū)θ橹a(chǎn)的影響的資料。因人IgG被排泄在人乳汁中，不知道對(duì)吸收和對(duì)嬰兒危害的潛能。因?yàn)閷?duì)哺乳喂養(yǎng)嬰兒來(lái)自TECENTRIQ嚴(yán)重不良反應(yīng)潛能，忠告哺乳婦女在治療期間和末次劑量后共至少5個(gè)月不要哺乳喂養(yǎng)。8.3 生殖潛能女性和男性避孕女性根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予一位妊娠婦女TECENTRIQ可能致胎兒危害見(jiàn)在特殊人群中使用（8,1）。忠告生殖潛能女性在用TECENTRIQ治療期間和末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕。不孕不育雌性根據(jù)動(dòng)物研究，當(dāng)接受治療TECENTRIQ可能損害生殖潛能雌性中生育力見(jiàn)非臨床毒理學(xué)（13,1）。8.4 兒童使用未曾

28、確定在兒童患者中TECENTRIQ的安全性和有效性。8.5 老年人使用在研究1中310例有尿路上皮癌患者用TECENTRIQ治療，59%為65歲或以上?；颊撸?5歲和較年輕患者間在安全性或療效未觀察到總體差別。8.6 腎受損根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)有腎受損患者無(wú)TECENTRIQ的劑量調(diào)整被推薦見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12,3）c8.7肝受損根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)有輕度肝受損患者推薦無(wú)TECENTRIQ的劑量調(diào)整。未曾在中度或嚴(yán)重肝受損患者研究TECENTRIQ見(jiàn)臨床藥理學(xué)（12,3）。10藥物過(guò)量沒(méi)有用TECENTRIQ過(guò)量的信息。11一般描述Atezolizumab是一種Fc-工程化，

29、人源化，單克隆抗體結(jié)合至PD-L1和阻斷與PD-1和B7.1受體相互作用。Atezolizumab是一種非糖基化IgG1kappa（希文）免疫球蛋白有一個(gè)計(jì)算的分子質(zhì)量145kDa。TECENTRIQ注射液為靜脈輸注是在單劑量小瓶中一個(gè)無(wú)菌，無(wú)防腐劑，無(wú)色至淺黃色溶液。每mL的TECENTRIQ含60mgatezolizumab和是在冰醋酸（16.5mg）,L-組氨酸（62mg），蔗糖（821.6mg）,聚山梨醇20（8mg）,pH5.8被制劑化。12臨床藥理學(xué)12.1作用機(jī)制PD-L1可能被表達(dá)腫瘤細(xì)胞和/或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上和可能對(duì)在腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制作用有貢獻(xiàn)。PD-L1的

30、結(jié)合至T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)PD-1和B7.1受體和抗原提呈細(xì)胞抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。Atezolizumab是一個(gè)單克隆抗體結(jié)合至PD-L1和阻斷它的與PD-1和B7.1受體兩者相互作用。這個(gè)釋放PD-L1/PD-1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制作用，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)的活化無(wú)誘導(dǎo)抗體依賴(lài)細(xì)胞細(xì)胞毒性。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-L1活性導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減低。12.3藥代動(dòng)力學(xué)跨越劑量范圍1mg/kg至20mg/kg,包括固定劑量1200mg給予每3周患者對(duì)atezolizumab的暴露劑量正比例地增加。根據(jù)包括在劑量范圍472例患者一項(xiàng)群體分析，典型的群體清除率為0.20L/da

31、y,穩(wěn)態(tài)時(shí)分布容積為6.9L,和末端半衰期為27天。群體PK分析提示在重復(fù)給藥的6至9周（2至3療程）后得到穩(wěn)態(tài)。曲線下面積（AUC）,最高濃度（Cmax）和谷濃度（Cmin）的全身積蓄分別為1.91,1.46和2.75-倍。特殊人群：年齡（21勺9歲），體重，性別，陽(yáng)性抗-治療抗體（ATA）狀態(tài)，白蛋白水平，腫瘤負(fù)荷，地區(qū)或種族，輕度或中度腎受損（估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）30至89mL/min/1.73m2），輕度肝受損（膽紅素ULN和ASTULN或膽紅素1.0至1.5XULN和任何AST）,PD-L1表達(dá)的水平，或ECOG狀態(tài)對(duì)atezolizumab的全身暴露無(wú)臨床上顯著影響。不知

32、道嚴(yán)重腎受損（eGFR15至29mL/min/1.73m2）或中度或嚴(yán)重肝受損（膽紅素ULN和ASTULN或膽紅素1.0至1.5xULN和任何AST）對(duì)atezolizumab藥代動(dòng)力學(xué)的影響。藥物相互作用研究不知道atezolizumab的藥物相互作用潛能。13非臨床毒理學(xué)13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損未曾進(jìn)行研究測(cè)試atezolizumab對(duì)致癌性或遺傳毒性的潛能。未曾用atezolizumab進(jìn)行動(dòng)物生育力研究；但是，被包括在狒猴一項(xiàng)26-周，重復(fù)-給藥毒性研究雄性和雌性生殖器官的評(píng)估。每周給予atezolizumab至雌性猴在最高測(cè)試劑量引起不規(guī)則的月經(jīng)周期模式和卵巢缺乏新形成

33、黃體。這個(gè)效應(yīng)發(fā)生在估算的AUC大約6倍于AUC在患者接受推薦劑量和是可逆的。對(duì)雄性猴生殖器官無(wú)影響。13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)在動(dòng)物模型中，PD-L1/PD-1信號(hào)的抑制作用增加有些感染的嚴(yán)重性和增強(qiáng)炎性反應(yīng)。結(jié)核分枝桿菌感染PD-1敲除小鼠與野生型對(duì)照比較表現(xiàn)出生存明顯減低，它與在這些動(dòng)物中增加細(xì)菌增殖和炎癥關(guān)聯(lián)。PD-L1和PD-1敲除小鼠和接受PD-L1阻斷抗體小鼠用淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染后也顯示活存減低。14臨床研究14.1尿路上皮癌在研究1研究TECENTRIQ,一項(xiàng)多中心，開(kāi)放，兩-隊(duì)列試驗(yàn)包括有局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者。在研究1隊(duì)列2中，310例有局部晚期或轉(zhuǎn)

34、移尿路上皮癌患者一個(gè)含鉗化療方案期間或后患者有疾病進(jìn)展或用一個(gè)含鉗新輔助或輔助化療方案治療的12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展患者用TECENTRIQ治療。本研究排除患者有：自身免疫疾病史，活動(dòng)或皮質(zhì)類(lèi)固醇激素依賴(lài)性腦轉(zhuǎn)移瘤，納入前28天內(nèi)給予活，減毒疫苗，或給予全身免疫刺激藥物或全身免疫抑制藥物?；颊呓邮芤粋€(gè)靜脈輸注1200mg的TECENTRIQ每3周直至不可接受毒性或任一放射影像或臨床進(jìn)展。對(duì)頭54周和其后每12周每9周進(jìn)行腫瘤反應(yīng)評(píng)估。主要療效結(jié)局測(cè)量包括獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)（IRF）使用實(shí)體瘤中療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECISTv1.1）所評(píng)估的確證的客觀反應(yīng)率(ORR)和反應(yīng)時(shí)間(DoR)。在這個(gè)隊(duì)列中，中位年齡為66歲，78%為男性，91%患者為高加索人。26%有非-膀胱尿路上皮癌和78%患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。62%患者有一個(gè)ECOG評(píng)分1和35%患者有基線肌酊清除率60mL/min。19%患者有以前含-粕新輔助或輔助化療后。41%患者有在轉(zhuǎn)移情況中接受以前全身方案。73%患者接受以前順鉗cisplatin,26%有以前卡鉗carboplatin,和1%用其他基于鉗方案治療過(guò)。腫瘤標(biāo)本在一個(gè)中央實(shí)驗(yàn)室前瞻地用VentanaPD-L1(SP142)分析，而結(jié)果被用于確定對(duì)預(yù)先指定分析亞