1、附件紫杉醇注射液說明書修訂要求一、增加黑框警告警告：本品應(yīng)在專業(yè)使用細(xì)胞毒化療藥物的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并在有經(jīng)驗的腫瘤?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用。對聚氧乙烯蓖麻油過敏者、白細(xì)胞低于1.5X109/L嚴(yán)重骨髓抑制者、懷孕和哺乳婦女禁用。二、【適應(yīng)癥】進(jìn)展期卵巢癌的一線和后繼治療。淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者在含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合化療后的輔助治療。轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗或者輔助化療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者。非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。艾滋病（AIDS）相關(guān)性卡波氏肉瘤（Kaposis sarcoma）的二線治療。三、【用法用量】注意：不提倡將未經(jīng)稀釋的濃縮藥液接觸用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。為減

2、少患者接觸到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其他裝置釋出的DEHP塑料物質(zhì)二（2乙基已基）鄰苯二甲酸脂，di(2ethylhexy)phthalate),稀釋后溶液應(yīng)貯藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烴類）塑料袋，滴注時采用聚乙烯襯里的給藥設(shè)備。預(yù)防用藥：為了防止發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，接受本品治療的所有患者應(yīng)事先進(jìn)行預(yù)防用藥，通常在用本品治療之前12及6小時左右給予地塞米松20mg口服，或在用本品之前3060分鐘左右靜脈滴注地塞米松20mg；苯海拉明（或其同類藥）50mg，在用本品之前3060分鐘靜注，以及在注射本品之前3060分鐘給予靜脈滴注西咪替丁（300mg）或雷尼替?。?0mg）。劑量：對卵

3、巢癌患者，推薦使用下列療法：1.對于未治療過的卵巢癌患者，推薦選擇使用下列療法，每3周1次。在選擇合適的療法前，應(yīng)考慮其不同的毒性：（1）靜脈滴注175mg/m2, 滴注時間大于3小時，并給予順鉑75mg/m2； 或者（2）靜脈滴注135mg/m2, 滴注時間大于24小時，并給予順鉑75mg/m2 。2.對于已經(jīng)接受過化療的卵巢癌患者，目前劑量和方案有幾種，但最佳的劑量方案還不清楚。推薦治療方案為：靜脈滴注135mg/m2或者175mg/m2, 每3周滴注1次，時間大于3小時。對乳腺癌患者，推薦使用下列療法：1.對淋巴結(jié)陽性的乳腺癌的輔助治療方案是：劑量為175mg/m2，靜脈滴注大于3小時，

4、每3周1次，4個療程，在含阿霉素的聯(lián)合化療后序貫使用，臨床研究中用的是阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療4個療程。2.對初始化療失敗的轉(zhuǎn)移性疾病或者輔助化療6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者的有效治療方案為：175mg/m2，靜脈超過3小時滴注，每3周1次。對非小細(xì)胞肺癌患者推薦方案為：175mg/m2,靜脈滴注，滴注時間大于3小時。每3周1次。對艾滋病相關(guān)性卡波氏肉瘤，推薦的治療方案為：135mg/m2，靜脈滴注，滴注時間大于3小時，每3周1次或者100mg/m2，靜脈滴注，滴注時間大于3小時（劑量強(qiáng)度為4550mg/m2/week），每2周1次。在臨床研究中，每3周1次靜脈給予135mg/m2，滴注時間大于3小時

5、的毒性比后者更大。另外，所有體能狀態(tài)較差的患者，使用了后一方案（每兩周靜脈給予100mg/m2，滴注時間大于3小時）。鑒于進(jìn)展期的HIV患者均有免疫抑制，對這些患者推薦使用改良方案：1.減少三種預(yù)防用藥中的地塞米松的劑量，用量為口服10mg（而不是20mg）；2.只有當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)至少為1000個/mm3時，才可首次或者再次使用本品治療；3.對嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞小于500個/mm3持續(xù)一周或更長）的患者，在后面的療程中紫杉醇的劑量減少20%;4.臨床需要時使用G-CSF。對實(shí)體瘤患者的治療（卵巢、乳腺和非小細(xì)胞肺癌），只有當(dāng)中性粒細(xì)胞至少為1500個/mm3，血小板至少為100

6、,000個/mm3時，才可再次使用本品。對于基線或后續(xù)的中性粒細(xì)胞數(shù)低于1000個/mm3的AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤患者不能使用本品。在本品治療過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞小于500個/mm3持續(xù)一周或者更長時間）或者嚴(yán)重外周神經(jīng)疾病的患者，在隨后的治療中紫杉醇的劑量應(yīng)減少20%。神經(jīng)毒性和嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率隨使用劑量的增加而增加。肝功能受損患者發(fā)生毒性的危險性可能會升高，特別是發(fā)生級骨髓抑制的危險性。對3小時輸注和24小時輸注，第一療程推薦的劑量調(diào)整方法參見表1，在以后的療程中是否要進(jìn)一步減量，應(yīng)根據(jù)個體的耐受性判斷。要密切監(jiān)測患者是否發(fā)生了深度骨髓抑制。表1：

7、根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)對肝功能受損患者提出的給藥劑量建議a肝功能受損程度轉(zhuǎn)氨酶水平膽紅素水平b推薦的紫杉醇劑量c24小時輸注2ULN并且1.5mg/dL135mg/m22-10ULN并且1.5mg/dL100mg/m27.5mg/dL不宜使用3小時輸注10ULN并且1.25ULN175mg/m210ULN并且1.26-2.0ULN135mg/m25.0ULN不宜使用a 上述推薦的劑量是基于無肝功能損傷的患者的劑量（135mg/m2, 滴注時間大于24小時或175mg/m2, 滴注時間大于3小時）；對其他劑量調(diào)整的治療方案沒有臨床數(shù)據(jù)（如艾滋病相關(guān)性卡波氏肉瘤）。b 3小時輸注和24小時輸注的膽紅素水

8、平標(biāo)準(zhǔn)有差異，這是由于臨床試驗設(shè)計的差異造成的。c 這是對第1個療程的劑量建議；在以后的療程中是否要進(jìn)一步減量，應(yīng)根據(jù)個體的耐受性判斷。療程：由醫(yī)師根據(jù)病情決定。配制指導(dǎo)：本品在滴注前必須加以稀釋。應(yīng)該將本品稀釋于0.9%氯化鈉注射液，或于5%葡萄糖注射液，或于5%葡萄糖加0.9%氯化鈉注射液或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后濃度為0.31.2mg/mL。本品溶液的理化性質(zhì)在環(huán)境溫度（約25）及室內(nèi)照明條件下可保持穩(wěn)定達(dá)27小時之久。在注射此類藥品前，溶液與容器在可能的條件下都要以肉眼檢查是否有顆粒物或色澤變化。在稀釋制備時，該溶液可能出現(xiàn)霧狀物，這是由于配制的稀釋溶劑所致。當(dāng)此溶液通過連接著

9、一個過濾器（0.22m孔道）的靜脈滴注管道時，已證明并無明顯的效價下降。不提倡將未經(jīng)稀釋的濃縮藥液接觸用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。PVC輸液袋或輸液器能釋放出(DEHP) 鄰苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯，為了盡可能使患者少接觸增塑劑DEHP，稀釋后的溶液應(yīng)保存在瓶子（玻璃瓶、聚丙烯瓶）或塑料袋（聚丙烯袋、聚烯烴袋）中，應(yīng)當(dāng)采用不含PVC的輸液器，如襯有聚乙烯的輸液器給藥。本品要通過帶有過濾器的輸液器給藥，過濾器裝有微孔膜，微孔的孔徑不能超過0.22m。過濾器的入口和出口都要用短的加膜PVC管，從而避免釋放出大量的DEHP。不能用帶尖頭的裝置接觸藥瓶，因為這些裝置可損壞瓶塞，

10、破壞溶液的無菌環(huán)境。穩(wěn)定性：未開封的產(chǎn)品，在其包裝上標(biāo)明的日期內(nèi)貯藏于室溫1530且原樣封裝，均是穩(wěn)定的。冷藏未開封的本品不產(chǎn)生不良影響。在冷藏條件下本品成分可能發(fā)生沉淀，但是當(dāng)升至室溫時輕輕地或不加振搖即重新溶解。在這些條件下，對于本品的質(zhì)量無影響。如果該溶液變成霧狀或見到不可溶性沉淀，則應(yīng)棄去此藥。按所推薦條件配制滴注溶液在平常室溫（約25）及照明條件下是穩(wěn)定的，穩(wěn)定性達(dá)27小時；輸液要在這段時間內(nèi)完成。據(jù)報告，在輸注時間比推薦的3小時長時，可能會出現(xiàn)沉淀，但這種報告極少。不要劇烈攪動、震動或搖晃，因可能會產(chǎn)生沉淀。用藥前，要先用沒有配伍禁忌的稀釋液徹底沖洗輸液器。四、【不良反應(yīng)】下表列出

11、的資料是根據(jù)國外10個臨床研究中使用紫杉醇制劑單藥治療的812例患者（包括493例卵巢癌及319例乳腺癌）的資料整理的。275例來自8個期臨床試驗中，所用的劑量為135300mg/m2滴注24小時（其中有4個研究使用了GCSF以支持造血功能）。301例來自隨機(jī)的期卵巢癌患者的研究，該藥對紫杉醇的兩個劑量（135或175mg/ m2）以及兩個給藥方法（3小時或24小時）進(jìn)行比較。還有236例乳腺癌患者，來自使用紫杉醇135或175mg/ m2給藥3小時的一個對比研究。表2：接受紫杉醇單藥治療的812例實(shí)體瘤患者的不良反應(yīng)的總結(jié)a骨髓 發(fā)生率（%）（n=812）-中性粒細(xì)胞減少2,000/mm3

12、90500/mm3 52-白細(xì)胞減少4000/mm3 901000/mm3 17 -血小板減少 100,000/mm3 2050,000/mm3 7-貧血(血紅蛋白)11g/dL 788g/dL 16 -感染 30 -出血 14 -紅細(xì)胞輸注 25 -血小板輸注 2過敏反應(yīng)b -全部 41-嚴(yán)重的+ 2心血管-生命體征改變c -心動過緩(N=537) 3-低血壓(N=532)12-明顯的心血管事件 1異常ECG-全部病人 23 -具有正?；A(chǔ)的病人(N=559) 14周圍神經(jīng)病變-任何的癥狀 60 -嚴(yán)重的癥狀+ 3肌肉痛/關(guān)節(jié)痛 -任何癥狀 60 -嚴(yán)重癥狀+ 8胃腸道 -惡心和嘔吐 52-

13、腹瀉 38-粘膜炎31脫發(fā) 87肝臟(具有正?；€值和研究資料的病人) -膽紅素升高(N=765) 7-堿性磷酸酶升高(N=575) 22-AST(SGOT)升高(N=591) 19 注射部位反應(yīng) 13a 根據(jù)最差療程分析；b 所有的病人都事先預(yù)防服藥；c 在開始3小時滴注所見的毒性反應(yīng)中無一種明顯地受年齡影響；+ 嚴(yán)重事件定義為至少級毒性。疾病特異性不良反應(yīng)一線卵巢癌聯(lián)合方案：對于在一線卵巢癌聯(lián)合治療期研究中評價了安全性的1084名患者，表3列出了重要不良事件的發(fā)生情況。所有研究的安全性分析均是基于所有的療程（GOG-111研究為6個療程，協(xié)作組研究多達(dá)9個療程）。表3：卵巢癌一線治療期臨床

14、研究中重要不良事件的發(fā)生情況a患者百分率協(xié)作組GOG-111T175/3bc75c(n=339)C750cc75c(n=336)T135/24bc75c(n=196)C750cc75c(n=213)l 骨髓- 中性粒細(xì)胞減少 2000/mm3 500/mm391d33d95d43d9681d9258d- 血小板減少100,000/mm3e 50,000/mm321d3d33d72610309- 貧血 11g/dLf 8g/dL96 3d97 d8d8813869- 感染25272115- 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱4715d4dl 過敏反應(yīng)- 任何癥狀11d6d8d,g1d,g- 嚴(yán)重癥狀113d,

15、g-d,gl 神經(jīng)毒性h- 任何癥狀87d25d2520- 嚴(yán)重癥狀+21d2d3d-dl 惡心和嘔吐- 任何癥狀88936569- 嚴(yán)重癥狀+18241011l 肌痛/關(guān)節(jié)痛- 任何癥狀60d27d9d2d- 嚴(yán)重癥狀+6d1 d1-l 腹瀉- 任何癥狀37d29d16d8d- 嚴(yán)重癥狀+2341l 乏力- 任何癥狀NCNC17d10d- 嚴(yán)重癥狀+NCNC11l 脫發(fā)- 任何癥狀96d89d55d37d- 嚴(yán)重癥狀+51d21d68a 根據(jù)最差療程分析；b 紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時間(小時)；c 環(huán)磷酰胺(C)或順鉑(c)劑量為mg/m2；d Fish精確檢驗P0.05 ；e 協(xié)作

16、組研究中130,000/mm3；f 協(xié)作組研究中12g/dL；g 所有患者事先預(yù)防服藥；h 在GOG-111研究中，神經(jīng)毒性歸入在外周神經(jīng)疾病中，而在協(xié)作組研究中，神經(jīng)毒性歸入在運(yùn)動神經(jīng)或感覺神經(jīng)癥狀中；+ 嚴(yán)重事件定義為至少級毒性；NC 沒有收錄。二線卵巢癌治療：對于卵巢癌紫杉醇單藥二線治療的期研究中的403名患者，下表列出了重要不良事件的發(fā)生情況。表4：卵巢癌二線治療III期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生情況a患者百分率T175/3b (n=95)C750b (n=105)T135/24b (n=98)C750b(n=105)l 骨髓- 中性粒細(xì)胞減少 2000/mm3 500/mm3782

17、7987578149867- 血小板減少 100,000/mm3 50,000/mm3411878261- 貧血 11g/dL 8g/dL841190126868810- 感染26292018l 過敏反應(yīng)c- 任何癥狀41453845- 嚴(yán)重癥狀+2021l 外周神經(jīng)疾病- 任何癥狀63605542- 嚴(yán)重癥狀+1200l 粘膜炎- 任何癥狀17352125- 嚴(yán)重癥狀+0302a 根據(jù)最差療程分析；b 紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時間（小時）；c 所有患者事先預(yù)防服藥；+ 嚴(yán)重事件定義為至少級毒性。骨髓抑制與劑量和給藥時間相關(guān)，其中給藥時間影響更突出。罕有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)發(fā)生（HSRs），只

18、出現(xiàn)在1%的患者及0.2%的總療程中。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)與劑量和給藥時間沒有明顯的相關(guān)性。外周神經(jīng)疾病與劑量密切相關(guān)，但與給藥時間無關(guān)。乳腺癌輔助治療：對于乳腺癌輔助治療的期臨床研究，下表列出了3121名患者（總?cè)巳海┲匾膰?yán)重不良事件發(fā)生情況，他們用藥的安全性與一組325名患者（早期人群）一同被評估。在研究方案中，此組患者比其他患者監(jiān)測更嚴(yán)密。表5：乳腺癌輔助治療期臨床研究中嚴(yán)重b不良事件的發(fā)生情況a患者百分率早期人群總?cè)巳篈Cc(n=166)ACc序貫Td(n=159)ACc(n=1551)ACc序貫Td(n=1570)l 骨髓e- 中性粒細(xì)胞減少 500/mm379764850- 血小板減少

19、 50,000/mm327251111- 貧血 8g/dL172188- 感染61456- 無感染的發(fā)熱-311l 過敏反應(yīng)f1412l 心血管事件1212l 運(yùn)動神經(jīng)毒性1111l 感覺神經(jīng)毒性-313l 肌痛/關(guān)節(jié)痛-212l 惡心/嘔吐131889l 粘膜炎13465a 根據(jù)最差療程分析；b 嚴(yán)重事件定義為至少級毒性；c患者接受的AC方案中，環(huán)磷酰胺劑量600mg/m2，阿霉素為60mg/m2、75mg/m2、或者90mg/m2（預(yù)防性用G-CSF支持和環(huán)丙沙星），每3周1次，進(jìn)行4個療程；d 4個療程AC以后序貫4個療程紫杉醇，175 mg/m2，3小時靜脈輸注，每3周重復(fù)；e 本研究

20、中未報道中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱；f 所有患者事先預(yù)防服藥。安全性資料來自于不同的入選人群，因此可能低估了總?cè)巳翰涣际录膶?shí)際發(fā)生率。然而由于安全性資料是從不同方案統(tǒng)一收集的，因此AC方案治療后序貫紫杉醇治療的安全性可以與AC方案單獨(dú)治療進(jìn)行比較。與AC方案單獨(dú)治療相比，AC方案治療后序貫紫杉醇治療的患者發(fā)生更多的/級感覺神經(jīng)毒性、/級肌痛/關(guān)節(jié)痛、/級神經(jīng)痛（5%vs1%）、/級流感樣癥狀（5%vs3%）、/級高血糖癥（3%vs1%）。在附加的4個療程紫杉醇治療中，兩例由于治療而死亡（0.1%）。在紫杉醇治療中，15%的患者發(fā)生級中性粒細(xì)胞減少癥，15%的患者發(fā)生/級的感覺神經(jīng)毒性，23%的患者

21、發(fā)生/級的肌痛，46%的患者發(fā)生脫發(fā)。與高劑量的阿霉素聯(lián)合使用時，嚴(yán)重的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等不良事件的發(fā)生率會增高。初始化療失敗的乳腺癌：對于在乳腺癌期臨床研究中接受紫杉醇單藥治療的458名患者而言，下表列出了治療組中重要不良事件的發(fā)生率（每組均以3小時持續(xù)輸注）。表6：初始化療或者輔助化療6個月內(nèi)失敗的乳腺癌期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生率a患者百分率175/3b (n=229)135/3b (n=229)l 骨髓- 中性粒細(xì)胞減少2000/mm3 500/mm390288119- 血小板減少 100,000/mm3 50,000/mm311372- 貧血 11g/dL 8g

22、/dL554472- 感染2315- 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱22l 過敏反應(yīng)c- 任何癥狀3631- 嚴(yán)重癥狀+01l 外周神經(jīng)疾病- 任何癥狀7046- 嚴(yán)重癥狀+73l 粘膜炎- 任何癥狀2317- 嚴(yán)重癥狀+31a 根據(jù)最差療程分析；b 紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時間（小時）；c 所有患者事先預(yù)防服藥；+ 嚴(yán)重事件定義為至少級毒性。骨髓抑制和外周神經(jīng)病變均為劑量限制性。135mg/m2劑量時發(fā)生一例嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（HSR）。非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合治療的一線用藥：本項研究由東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）進(jìn)行，患者隨機(jī)分為紫杉醇135mg/m2 24小時輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2，紫杉醇250mg/

23、m2 24小時輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2以及G-CSF支持，或者第1天順鉑75mg/m2繼以足葉乙甙100mg/m2第1、2、3天靜脈給入（對照）。表7列出了重要不良事件的發(fā)生率。表7 ：非小細(xì)胞肺癌一線治療期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生率a患者百分率T135/24bc75 (n=195)T250/24cc75 (n=197)VP100dc75 (n=196)l 骨髓- 中性粒細(xì)胞減少 2000/mm3 500/mm38974e86658455- 血小板減少 100,000/mm3 50,000/mm348668126216- 貧血 11g/dL 8g/dL942296199528- 感染38

24、3135l 過敏反應(yīng)f- 任何癥狀162713- 嚴(yán)重癥狀+14e1l 肌痛/關(guān)節(jié)痛- 任何癥狀21e42e9- 嚴(yán)重癥狀+3111l 惡心/嘔吐- 任何癥狀858781- 嚴(yán)重癥狀+272922l 粘膜炎- 任何癥狀182816- 嚴(yán)重癥狀+142l 運(yùn)動神經(jīng)毒性- 任何癥狀374744- 嚴(yán)重癥狀+6127l 感覺神經(jīng)毒性- 任何癥狀486125- 嚴(yán)重癥狀+1328e8l 心血管事件- 任何癥狀333924- 嚴(yán)重癥狀+13128a 根據(jù)最差療程分析；b 紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時間（小時）；順鉑劑量mg/m2；c 紫杉醇劑量（mg/ m2）/輸注時間（小時），G-CSF支持治療；

25、順鉑劑量mg/ m2；d 足葉乙甙（VP）劑量mg/ m2，在第1、2、3天靜脈給入；順鉑劑量mg/ m2；e P0.05；f 所有患者事先預(yù)防服藥；+ 嚴(yán)重事件定義為至少級毒性。高劑量組（T250/c75）的毒性通常比低劑量組（T135/c75）嚴(yán)重。與順鉑/足葉乙甙組相比，接受低劑量治療的患者更多發(fā)生關(guān)節(jié)痛/肌痛，以及更嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少。本研究沒有報道中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱?？úㄊ先饬觯航邮軆蓚€不同劑量紫杉醇單藥治療的85名患者中重要不良事件的發(fā)生率列于下表中。表8： AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤中重要不良事件的發(fā)生率a患者百分比研究CA139-174紫杉醇135/3b 每3周（n=29）研

26、究CA139-281紫杉醇100/3b 每2周（n=56）l 骨髓- 中性粒細(xì)胞減少 2000/mm3 500/mm3100769535- 血小板減少 100,000/mm3 50,000/mm35217275- 貧血 11g/dL 8g/dL86347325- 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱559l 機(jī)會性感染- 任何感染7654- 巨細(xì)胞病毒4527- 單純皰疹病毒3811- 卡氏肺囊蟲1421- 合胞病毒244- 食道白色念珠菌79- 隱孢子蟲病77- 隱球菌性腦膜炎32- 腦白質(zhì)病-2l 過敏反應(yīng)c- 任何癥狀149l 心血管- 低血壓179- 心動過緩3-l 外周神經(jīng)病變- 任何癥狀7946-

27、 嚴(yán)重癥狀+102l 肌痛/關(guān)節(jié)痛- 任何癥狀9348- 嚴(yán)重癥狀+1416l 胃腸道- 惡心嘔吐6970- 腹瀉9073- 粘膜炎4520l 腎臟（肌酐升高）- 任何癥狀3418- 嚴(yán)重癥狀+75l 因藥物毒性而中斷治療716a 根據(jù)最差療程分析；b 紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時間（小時）；c 所有患者事先預(yù)防服藥；+ 嚴(yán)重事件定義為至少級毒性。從表8可以看出，每3周1次135mg/m2的紫杉醇，與每2周1次100mg/m2相比，毒性反應(yīng)更突出。特別是嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（76%對35%）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（55%對9%）、機(jī)會性感染（76%對35%），在前者的劑量和給藥方案時更常見

28、。應(yīng)該考慮到，由于劑量的增大以及如上所述的造血生長因子的使用，而造成兩項研究的差異。也應(yīng)該注意到在這些研究的85名患者中，26%接受蛋白酶抑制劑聯(lián)合治療，但尚未研究蛋白酶抑制劑對紫杉醇代謝的影響。全身各系統(tǒng)的不良反應(yīng)除非特別提及，下面討論的是針對接受紫杉醇單藥治療的812名實(shí)體瘤患者的整體安全性資料。先前未治療過的卵巢癌或非小細(xì)胞肺癌患者接受紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，或者乳腺癌患者在接受阿霉素/環(huán)磷酰胺輔助治療后接受紫杉醇治療，發(fā)生的毒性更嚴(yán)重、更頻繁，并且在這些人群中毒性的發(fā)生有臨床顯著性的差別。在卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的期臨床研究以及卡波氏肉瘤的期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均

29、以表格的形式在上面列出。另外，在上市后的使用中或者在其他臨床研究中，也有罕見的不良事件的報道。在接受紫杉醇治療的卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卡波氏肉瘤患者中，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度通常相似，只是在AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤患者中，造血系統(tǒng)毒性、感染（包括機(jī)會性感染）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生更頻繁、更嚴(yán)重。這些患者需要一個相對低的劑量強(qiáng)度，并且需要支持治療。只在卡波氏肉瘤患者中發(fā)生或者在這些患者中更嚴(yán)重的不良事件，以及在該人群中有臨床顯著性差別的不良事件，以下均進(jìn)行了描述。與有實(shí)體瘤的患者相比，卡波氏肉瘤的患者中，肝功能試驗指標(biāo)升高和腎毒性的發(fā)生率有升高趨勢。造血系統(tǒng)：骨髓抑制是紫杉醇主

30、要的劑量限制性毒性。中性粒細(xì)胞減少是最重要的造血系統(tǒng)毒性，具有劑量和時間依賴性，通常也可快速恢復(fù)。在卵巢癌期二線臨床研究中，患者接受紫杉醇3小時輸注，135mg/m2劑量組中，14%的患者中性粒細(xì)胞計數(shù)低于500/mm3，而175mg/m2組發(fā)生率為27%（P=0.05）。同樣在本研究中，持續(xù)24小時輸注發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（500細(xì)胞/mm3）的頻率高于3小時輸注組；輸注時間對骨髓抑制的影響大于劑量。重復(fù)使用并不增加中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生，先前接受過放射治療的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的頻率和嚴(yán)重程度也沒有增加。在紫杉醇135mg/m2/24小時聯(lián)合順鉑治療卵巢癌的研究中，以環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑為

31、對照組，紫杉醇聯(lián)合順鉑組級中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率高于對照組。紫杉醇聯(lián)合順鉑組級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為81%，而環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑組的發(fā)生率為58%，而兩組中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率分別為15%與4%。在紫杉醇/順鉑組，1074個療程中的35個（3%）發(fā)生發(fā)熱，同時均伴有級中性粒細(xì)胞減少的報道。在針對進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者的ECOG研究中，紫杉醇繼以順鉑治療時級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為74%（紫杉醇135mg/m2/24小時后繼以順鉑治療）和65%（紫杉醇250mg/m2/24小時后繼以順鉑和G-CSF治療），作為對照的順鉑/足葉乙甙組發(fā)生率為55%。發(fā)熱是很常見的（占所

32、有治療療程中的12%）。30%的患者以及9%的療程中均可發(fā)生感染,1%患者的感染是致命的，包括膿毒癥、肺炎、腹膜炎。在卵巢癌期二線臨床研究中，紫杉醇劑量135mg/m2和175mg/m2持續(xù)3小時輸注的患者感染的發(fā)生率分別為20%和26%。泌尿道感染和上呼吸道感染是最常見報道的感染性并發(fā)癥。在進(jìn)展期HIV感染和預(yù)后差的AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤等免疫抑制性患者人群，61%的患者出現(xiàn)至少一次機(jī)會性感染。對于嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少的患者，建議使用包括G-CSF在內(nèi)的支持治療。（見【用法用量】）。血小板減少不常見，而且?guī)缀醪粐?yán)重（50,000個/mm3）。治療中20%的患者至少出現(xiàn)過一次血小板低于100

33、,000個/mm3；7%的患者血小板計數(shù)在最低點(diǎn)時小于50,000個/mm3。4%的療程以及14%的患者中報道有出血的發(fā)生，但是絕大部分出血是局部的，并且其發(fā)生率與紫杉醇的劑量和時間均無相關(guān)性。在卵巢癌二線治療的期臨床研究中，10%的患者報道有出血的發(fā)生；3小時輸注的患者中沒有人需要輸血小板。在乳腺癌輔助治療臨床研究中，嚴(yán)重的血小板減少和輸注血小板的頻率隨著阿霉素劑量的增加而增多。78%的患者出現(xiàn)貧血（血紅蛋白小于11g/dL），16%的患者貧血嚴(yán)重（血紅蛋白小于8g/dL）。貧血的發(fā)生率與藥物劑量和時間之間沒有觀察到明顯相關(guān)性?；€血紅蛋白水平正常的所有患者中，69%在研究中出現(xiàn)貧血，但是只

34、有7%發(fā)生嚴(yán)重貧血。所有患者中有25%，而基線血紅蛋白水平正?；颊咧杏?2%，需要輸注紅細(xì)胞治療。也有急性髓細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征的報告，但很罕見。過敏反應(yīng)（HSRs）：在紫杉醇治療前所有的患者均預(yù)先接受過藥物治療。紫杉醇治療的劑量和時間均不影響過敏反應(yīng)的發(fā)生和程度。在卵巢癌二線治療的期臨床研究中，與24小時輸注相比，3小時輸注并不會增加過敏反應(yīng)的發(fā)生。在20%的療程和41%的患者中，發(fā)生了過敏反應(yīng)。在不到2%的患者和1%的療程中出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。3個療程之后就不會出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，嚴(yán)重的癥狀通常出現(xiàn)于紫杉醇治療的頭一個小時。在那些嚴(yán)重的過敏反應(yīng)中，最常見的癥狀是：呼吸困難、臉紅

35、、胸痛、心動過速，還發(fā)現(xiàn)有腹痛、四肢疼痛、多汗和高血壓，也有患者死亡的報告，但罕見。較輕的過敏反應(yīng)主要包括臉紅（28%）、皮疹（12%）、低血壓（4%）、呼吸困難（2%）、心動過速（2%）、高血壓（1%）。在整個治療期，過敏反應(yīng)的發(fā)生率保持相對穩(wěn)定。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測還包括偶有發(fā)生的與過敏反應(yīng)有關(guān)的寒戰(zhàn)、休克和背痛。心血管系統(tǒng)：在輸注的頭3個小時內(nèi)，低血壓的發(fā)生率在所有患者中占12%，在所有療程中占3%。在輸注的頭3個小時，心動過緩的發(fā)生率在所有患者中占3%，在所有療程中占1%。在卵巢癌期臨床研究中，低血壓和心動過緩均不受劑量和輸注時間的影響。這些生命體征的改變通常沒有癥狀，也不需要特殊的

36、治療或者中斷治療。低血壓和心動過緩的發(fā)生不受先前蒽環(huán)類治療的影響。大約1%患者的顯著的心血管事件可能與紫杉醇單藥治療相關(guān)。這些心血管事件包括暈厥、心律失常、高血壓、靜脈血栓。在紫杉醇175mg/m2 24小時輸注的患者中，有1例發(fā)生暈厥并進(jìn)展為低血壓而死亡。心律失常包括無癥狀的室性心動過速、二聯(lián)律、需要安裝起搏器的完全性房室傳導(dǎo)阻滯。在期臨床研究中接受紫杉醇和順鉑聯(lián)合化療的非小細(xì)胞肺癌患者中，顯著的心血管事件發(fā)生率為12%13%。這種心血管事件的顯著性增加可能是因為肺癌患者中心血管危險因素的增加所致。在基線時患者就常有心電圖異常。心電圖異常通常不引起癥狀，也不是劑量限制性的，不需要干預(yù)。在所有

37、患者中23%存在心電圖異常。在研究入組前心電圖正常的患者中，14%的患者在治療中會進(jìn)展為異常心電記錄。在心電監(jiān)測中最常見的是非特異性復(fù)極異常、竇性心動過緩、竇性心動過速、期前收縮。基線心電圖正常的患者中，先前使用蒽環(huán)類治療并不影響心電圖異常的發(fā)生率。心肌梗塞的發(fā)生偶有報道。充血性心力衰竭包括心功能障礙和左室射血分?jǐn)?shù)降低或心室功能衰竭的報道一般見于曾用過其他化療（特別是蒽環(huán)類藥物）的正用紫杉醇治療的患者。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測還包括偶有發(fā)生的房顫和室上性心動過速。呼吸系統(tǒng)：紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測還包括偶有發(fā)生的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肺栓塞。同時接受放射治療的患者還偶有放射性肺炎的報道。紫杉醇安全

38、性的持續(xù)監(jiān)測還偶有胸腔積液和呼吸衰竭的報告。神經(jīng)系統(tǒng)：每一項研究報道的資料表明在這些研究中，神經(jīng)毒性評價各不相同（見表2-8）。而且，神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度受到先前和/或同時接受的神經(jīng)毒性藥物治療的影響。通常在接受紫杉醇單藥治療的患者中，神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴性。所有患者中的60%（3%嚴(yán)重），以及先前不存在神經(jīng)病變的患者中的52%（2%嚴(yán)重），發(fā)生外周神經(jīng)病變，但通常都不嚴(yán)重。累積劑量會增加外周神經(jīng)病變的發(fā)生率。感覺異常通常表現(xiàn)為感覺過敏。在第一個療程后27%的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，34%51%的患者在第2到第10個療程中發(fā)生神經(jīng)癥狀。1%的患者由于外周神經(jīng)

39、病變而終止紫杉醇治療。感覺神經(jīng)癥狀通常在紫杉醇治療停止后幾個月內(nèi)好轉(zhuǎn)或緩解。由于先前治療而導(dǎo)致的神經(jīng)病變并不是紫杉醇治療的禁忌癥。在協(xié)作組發(fā)起的卵巢癌一線治療臨床研究中（見表3），神經(jīng)毒性包括運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)病變。紫杉醇175mg/m2持續(xù)3小時輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2治療組，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑治療組相比，神經(jīng)毒性，發(fā)生率分別為87%（21%嚴(yán)重）和52%（2%嚴(yán)重），同時關(guān)節(jié)痛/肌肉痛和過敏反應(yīng)的發(fā)生更頻繁更嚴(yán)重，另外骨髓抑制似乎較少、較輕。由于在協(xié)作組研究的病例報告表中沒有收集不良反應(yīng)的完全緩解的日期，并且只有少數(shù)患者有完整的隨訪材料，所以不能精確確定該研究中級或級的神經(jīng)毒性的持續(xù)時間

40、。在GOG卵巢癌一線治療的臨床研究中，外周神經(jīng)病變報道為神經(jīng)毒性。紫杉醇135mg/m2 24小時輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2治療組，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑治療組相比，神經(jīng)毒性的發(fā)生相似，分別為25%（3%嚴(yán)重）和20%（0%嚴(yán)重）。協(xié)作組研究和GOG研究中的神經(jīng)毒性作橫向比較，提示當(dāng)紫杉醇聯(lián)合順鉑75mg/m2治療時，紫杉醇175mg/m2持續(xù)3小時輸注與紫杉醇135mg/m224小時輸注相比，前者嚴(yán)重的神經(jīng)毒性更常見，它們的發(fā)生率分別為21%和3%。在非小細(xì)胞肺癌患者中，紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，與紫杉醇單藥治療卵巢癌或乳腺癌相比，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率更高。紫杉醇135mg/m224小時輸注聯(lián)合順鉑7

41、5mg/m2治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，13%發(fā)生嚴(yán)重的感覺神經(jīng)癥狀，而在接受順鉑/足葉乙甙的非小細(xì)胞肺癌患者中為8%（見表7）。除了外周神經(jīng)病變以外，紫杉醇治療后的其他神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較罕見（1%），包括癲癇大發(fā)作、暈厥、共濟(jì)失調(diào)、腦神經(jīng)元病。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測還報告了偶見的自主神經(jīng)疾病導(dǎo)致的麻痹性腸梗阻。視神經(jīng)和/或視覺障礙（閃光性暗點(diǎn)）也有報道，特別是在那些劑量高于推薦量的患者。這些不良反應(yīng)通常是可逆的。在文獻(xiàn)中，有關(guān)于患者視覺誘發(fā)電位異常的報告，這些報告提示有持久的視神經(jīng)損傷，但這樣的報告極少。上市后的使用中也有耳毒性的報道（聽力下降和耳鳴）。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測還偶有抽搐、頭暈和

42、頭痛的報告。 關(guān)節(jié)痛/肌痛：肌痛/關(guān)節(jié)痛發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與紫杉醇治療的劑量或者給藥時間沒有顯著的相關(guān)性。60%的治療患者存在關(guān)節(jié)痛/肌痛；其中8%的患者癥狀嚴(yán)重，這一癥狀通常是一過性的，在紫杉醇治療后23天出現(xiàn)，幾天后恢復(fù)。在整個治療期間，骨骼肌癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度保持不變。肝臟： 肝功能異常發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與紫杉醇治療的劑量或者給藥時間沒有顯著的相關(guān)性。在基線肝功能正常的患者中，膽紅素、堿性磷酸酶和AST升高的發(fā)生率分別為7%、22%和19%。長時間使用紫杉醇沒有累積性的肝臟毒性。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測還包括偶有發(fā)生的肝壞死和肝性腦病導(dǎo)致死亡的報告。腎臟： 在接受紫杉醇治療的卡波

43、氏肉瘤患者中，5名患者出現(xiàn)或者級的腎臟毒性，1例患者因懷疑IV級嚴(yán)重程度的HIV腎病而終止治療。其他4名患者發(fā)生可逆性血肌酐升高的腎功能不全。紫杉醇和順鉑治療的患者在紫杉醇+順鉑聯(lián)合治療婦科癌癥期間，與單用順鉑治療相比，發(fā)生腎衰的危險性可能升高。胃腸道（GI）：所有患者中報道的惡心/嘔吐、腹瀉、黏膜炎的發(fā)生率分別為52%、38%、31%。這些癥狀通常是輕到中度。粘膜炎的發(fā)生是時間依賴性的，在24小時輸注的發(fā)生率高于3小時輸注的發(fā)生率。在預(yù)后差的AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤患者中，惡心/嘔吐、腹瀉、黏膜炎的發(fā)生率分別為69%、79%、28%。三分之一的卡波氏肉瘤患者在研究開始前就有腹瀉。在卵巢癌期一線臨床研究中，紫杉醇聯(lián)合順鉑治療時惡心嘔吐的發(fā)生率高于紫杉醇單藥治療卵巢癌和乳腺癌的結(jié)果。另外與對照組相比，任何程度的腹瀉發(fā)生率也高，但是這些研究中嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率沒有差別。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測還報告了偶見的小腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎、缺血性結(jié)腸炎、脫水、食管炎、便秘和腹水。在紫杉醇單藥治療和聯(lián)合其他化療藥治療的患者中，即使聯(lián)合使用G-CSF，也偶有中性粒細(xì)胞減少性小腸結(jié)腸炎（盲腸