1、1碩士研究生藥理學講座碩士研究生藥理學講座 21911-20043 1994年年11月月5日，離任日，離任5年的美國前總統(tǒng)里根在致美國人民的一封年的美國前總統(tǒng)里根在致美國人民的一封公開信中，公布了自己患公開信中，公布了自己患Alzheimers Disease這一消息。這一消息。 “我最近被告知我已經(jīng)成為遭受阿爾茨海我最近被告知我已經(jīng)成為遭受阿爾茨海默氏病折磨的數(shù)百萬美國人中的一員默氏病折磨的數(shù)百萬美國人中的一員 我的夫人南希和我都認為應該將其公之于我的夫人南希和我都認為應該將其公之于眾，希望藉此提高公眾對該疾病的認識。我將眾，希望藉此提高公眾對該疾病的認識。我將和我深愛著的南希及家人一起在生

2、命的旅途上和我深愛著的南希及家人一起在生命的旅途上繼續(xù)行進，我打算多享受些大自然的樂趣并與繼續(xù)行進，我打算多享受些大自然的樂趣并與我的朋友們和支持者們保持聯(lián)系我的朋友們和支持者們保持聯(lián)系”4n神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative disease) 是一類慢性、是一類慢性、進行性神經(jīng)疾病。不同類型神經(jīng)退行性疾病的病變部位和進行性神經(jīng)疾病。不同類型神經(jīng)退行性疾病的病變部位和病因雖然各不相同，但病因雖然各不相同，但大腦特定區(qū)域的遲發(fā)性大腦特定區(qū)域的遲發(fā)性神經(jīng)細胞退神經(jīng)細胞退行性病變行性病變、細胞丟失細胞丟失是是它們的共同它們的共同特征特征，因此統(tǒng)稱為神經(jīng)，因此統(tǒng)稱為神經(jīng)退

3、行性疾病。退行性疾病。n神經(jīng)退行性疾病主要包括神經(jīng)退行性疾病主要包括 老年性癡呆老年性癡呆(Alzheimers disease, AD, 阿爾茲海默病阿爾茲海默病 ) 帕金森?。ㄅ两鹕。≒arkinsons disease, PD） 亨廷頓病亨廷頓病 (Huntingtons disease, HD) 脊髓小腦共濟失調(diào)（脊髓小腦共濟失調(diào)（spinal cerebellar ataxias） 齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮(denatatorubropallidoluydian atrophy) 肌萎縮側(cè)索硬化癥（肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Later

4、al Sclerosis, ALS） 脊髓肌萎縮癥（脊髓肌萎縮癥（Spinal Musclar Atrophy） 可傳播性海綿樣腦?。嚎蓚鞑バ院＞d樣腦?。?Creutzfeldt-Jakob?。ú。–JD）及新變異型）及新變異型CJD5n神經(jīng)退行性疾病病因及發(fā)病機制復雜，迄今尚神經(jīng)退行性疾病病因及發(fā)病機制復雜，迄今尚未闡明，因此這類疾病的治療一直是個難題。未闡明，因此這類疾病的治療一直是個難題。n近十年來，隨著分子生物學、神經(jīng)生物學及行近十年來，隨著分子生物學、神經(jīng)生物學及行為科學等多學科知識研究手段的迅猛發(fā)展，神為科學等多學科知識研究手段的迅猛發(fā)展，神經(jīng)退行性疾病病因和病變機制的研究有了許多

5、經(jīng)退行性疾病病因和病變機制的研究有了許多新的發(fā)現(xiàn)。這些研究結(jié)果不僅為這類疾病病變新的發(fā)現(xiàn)。這些研究結(jié)果不僅為這類疾病病變機制的闡明提供了大量資料，同時也為尋找相機制的闡明提供了大量資料，同時也為尋找相應的治療藥物提供了新的思路和作用靶點。應的治療藥物提供了新的思路和作用靶點。678 是發(fā)是發(fā)生在老年期及老年前期的一種慢性進行性退化性腦變性疾生在老年期及老年前期的一種慢性進行性退化性腦變性疾病，以進行性記憶減退、認知障礙、人格改變?yōu)橹饕卣?。病，以進行性記憶減退、認知障礙、人格改變?yōu)橹饕卣鳌?n1907年由德國巴伐利亞州精神病醫(yī)生和神經(jīng)解剖學家年由德國巴伐利亞州精神病醫(yī)生和神經(jīng)解剖學家Aloi

6、s Alzheimer最先報道。最先報道。他描述了一個他描述了一個51歲女病人的大腦皮層內(nèi)神經(jīng)元歲女病人的大腦皮層內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)和粟粒狀病灶，伴有進行性癡呆（病人有進展性妄想狂和短期纖維纏結(jié)和粟粒狀病灶，伴有進行性癡呆（病人有進展性妄想狂和短期記憶力缺失，最后明顯癡呆，直到死亡歷時記憶力缺失，最后明顯癡呆，直到死亡歷時5年）。年）。 n曾經(jīng)有一個時期，曾經(jīng)有一個時期，65歲以前由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆歲以前由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作早老性癡呆（病例稱作早老性癡呆（presenile dementia），即），即Alzheimer病。病。65歲以后由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作老

7、年歲以后由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作老年性癡呆（性癡呆（senile dementia）。近年來研究認為早老性癡呆和）。近年來研究認為早老性癡呆和老年性癡呆兩者的病理過程基本上是一致的，總稱為老年性癡呆兩者的病理過程基本上是一致的，總稱為Alzheimer型老年性癡呆（型老年性癡呆（Senile dementia of Alzheimers type, SDAT），簡稱），簡稱AD。9nAD在西方是死亡原因的第四位在西方是死亡原因的第四位 (前三位分別為冠心病、癌癥和前三位分別為冠心病、癌癥和中風中風 )。目前，美國有約。目前，美國有約400-450萬人患有萬人患有AD，每年因，每年因A

8、D死亡死亡的人數(shù)約的人數(shù)約10萬，每年的醫(yī)療費用超過萬，每年的醫(yī)療費用超過800億美元。預計到億美元。預計到2050年，年，將有將有1600萬美國人患上這種病。萬美國人患上這種病。 n我國有關(guān)我國有關(guān)AD的的流行病學流行病學調(diào)查尚不完善，一般認為調(diào)查尚不完善，一般認為65歲以上人群歲以上人群中癡呆的患病率約為中癡呆的患病率約為4%，發(fā)病率為，發(fā)病率為0.6%-1.2%。據(jù)估計，。據(jù)估計， 我我國國AD患病人數(shù)已超過患病人數(shù)已超過500萬，約占全世界總患病人數(shù)的萬，約占全世界總患病人數(shù)的1/4；北；北京市京市65歲以上老年人癡呆患病率為歲以上老年人癡呆患病率為7%。隨著。隨著老齡化社會老齡化社會

9、進程的進程的加劇，預計到加劇，預計到2050年，我國年，我國AD患者將超過患者將超過3000萬，預期醫(yī)療費萬，預期醫(yī)療費用將超過用將超過1萬億。萬億。nAD主要主要病理改變病理改變?yōu)闉槔夏臧呃夏臧?(SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)原纖維纏結(jié) (NFT)及大量及大量神經(jīng)元喪失神經(jīng)元喪失，主要發(fā)生在前腦基底、海馬和大腦皮層。，主要發(fā)生在前腦基底、海馬和大腦皮層。nAD的病因復雜，目前尚未明確，但有以下幾種學說與的病因復雜，目前尚未明確，但有以下幾種學說與AD發(fā)病發(fā)病有關(guān)。包括有關(guān)。包括基因?qū)W說、膽堿能學說、傳染學說、鋁中毒學說、基因?qū)W說、膽堿能學說、傳染學說、鋁中毒學說、自由基學說、炎癥學說、鈣超載

10、學說、代謝紊亂學說等。自由基學說、炎癥學說、鈣超載學說、代謝紊亂學說等。但目但目前可以肯定的是，前可以肯定的是，遺傳和衰老遺傳和衰老是與是與AD關(guān)系最為密切的兩個因素。關(guān)系最為密切的兩個因素。10 近近10-15年，有關(guān)年，有關(guān)AD的分子遺傳學研究取得了明顯進展，通的分子遺傳學研究取得了明顯進展，通過基因連鎖技術(shù)對家族性過基因連鎖技術(shù)對家族性AD（FAD）進行研究的結(jié)果表明，至）進行研究的結(jié)果表明，至少有少有4種基因種基因與與FAD的發(fā)病密切相關(guān)。的發(fā)病密切相關(guān)。淀粉樣蛋白前體蛋白淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)基因基因：位于第：位于第21染色體染色體(21q21.3-q22.05)，該基因和，該

11、基因和FAD及及Down綜合征綜合征(21三體三體)都有關(guān)。目前已都有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)至少有發(fā)現(xiàn)至少有12種錯義突變，分別和早發(fā)型或晚發(fā)型種錯義突變，分別和早發(fā)型或晚發(fā)型AD相關(guān)。相關(guān)。 載脂蛋白載脂蛋白E(apoE)基因基因：定位在：定位在19號染色體號染色體19q12-q13，人類，人類apoE具有多態(tài)性具有多態(tài)性(至少已知有至少已知有2、3、4三種類型三種類型)，其中，其中3型可型可與與tau蛋白和微管相關(guān)蛋白蛋白和微管相關(guān)蛋白(MAP)-2相結(jié)合，被認為是生成淀粉相結(jié)合，被認為是生成淀粉樣斑的分子伴體樣斑的分子伴體。apoE-4基因是晚發(fā)基因是晚發(fā)AD (60歲以上起病歲以上起病)的重要

12、的重要危險因子，有近危險因子，有近2/3的的AD患者至少有一個患者至少有一個apoE-4等位基因。等位基因。11早老蛋白早老蛋白-1(也叫早老素也叫早老素-1，presenilin，PS-1) 基因基因：近年來從早：近年來從早發(fā)型發(fā)型AD的連鎖分析研究中發(fā)現(xiàn)，在染色體的連鎖分析研究中發(fā)現(xiàn)，在染色體14q上有與上有與AD相關(guān)連相關(guān)連鎖的鎖的PS-1基因基因(14q243)?，F(xiàn)已闡明了?，F(xiàn)已闡明了PS-1基因組的結(jié)構(gòu)，并已發(fā)基因組的結(jié)構(gòu)，并已發(fā)現(xiàn)至少有現(xiàn)至少有35種錯義突變與種錯義突變與FAD相關(guān)。早發(fā)型相關(guān)。早發(fā)型AD起病年齡多在起病年齡多在40-50歲之間，但也有部分病人起病于歲之間，但也有部

13、分病人起病于2040歲。歲。早老蛋白早老蛋白-2（PS-2）基因：）基因：近年從近年從PS-1基因克隆研究中，發(fā)基因克隆研究中，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)1號染色體上的號染色體上的PS-2基因也和基因也和AD的發(fā)病機制相關(guān)，并發(fā)的發(fā)病機制相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)其編碼的多肽可讀框中，含現(xiàn)其編碼的多肽可讀框中，含448個氨基酸，和個氨基酸，和PS-1基因基因蛋白相似。該基因的突變與祖先來自德國黑森州蛋白相似。該基因的突變與祖先來自德國黑森州VG家族家族性性AD患者有關(guān)?；颊哂嘘P(guān)。 遺傳因素是遺傳因素是AD發(fā)病的重要因素，但不是唯一因素，其他非發(fā)病的重要因素，但不是唯一因素，其他非遺傳因素亦起著重要作用。遺傳因素亦起著重要作用。

14、 1270年代初發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與學習記憶密切相關(guān)。年代初發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與學習記憶密切相關(guān)。隨后經(jīng)過大量的研究證實隨后經(jīng)過大量的研究證實AD患者膽堿乙酰化酶患者膽堿乙?；?(ChAT)、乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶 (AChE)和乙酰膽堿和乙酰膽堿 (ACh)合成、釋放、合成、釋放、攝取等功能均有不同程度損害，伴膽堿能神經(jīng)元缺失和攝取等功能均有不同程度損害，伴膽堿能神經(jīng)元缺失和變性，進而提出變性，進而提出AD的膽堿能損傷學說。的膽堿能損傷學說。但膽堿能損傷并非特異，其他原因所致癡呆也可造成，但膽堿能損傷并非特異，其他原因所致癡呆也可造成，故膽堿能受損可能是多種原因所致癡呆的共同的歸宿。故膽堿能受損

15、可能是多種原因所致癡呆的共同的歸宿。膽堿能假說被藥理學家接受后開發(fā)出膽堿能假說被藥理學家接受后開發(fā)出膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑，反過來證明了這一假說的正確性。到目前為止，調(diào)節(jié)膽反過來證明了這一假說的正確性。到目前為止，調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)功能仍然是臨床治療堿能系統(tǒng)功能仍然是臨床治療AD藥物的作用主流。藥物的作用主流。 13為數(shù)不少的研究者認為為數(shù)不少的研究者認為AD可能類似于可能類似于Kuru及及Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒病，是由朊病毒 (Prion)引起的。引起的。朊病毒是一種缺乏核酸的蛋白性傳染顆粒，由于某種朊病毒是一種缺乏核酸的蛋白性傳染顆粒，由于某種原因，朊病毒的正常

16、形式經(jīng)過復雜的過程轉(zhuǎn)變成不正原因，朊病毒的正常形式經(jīng)過復雜的過程轉(zhuǎn)變成不正常的蛋白形式。常的蛋白形式。在在AD中可出現(xiàn)嚴重的病理改變中可出現(xiàn)嚴重的病理改變嗜銀、嗜剛果紅嗜銀、嗜剛果紅的淀粉沉著斑，這種斑被命名為的淀粉沉著斑，這種斑被命名為Kuru斑。使人們有斑。使人們有理由相信病理改變相似性是理由相信病理改變相似性是AD中朊病毒感染證據(jù)。中朊病毒感染證據(jù)。但直至今日，尚未從但直至今日，尚未從AD腦中真正分離出病毒。腦中真正分離出病毒。 14研究表明，遺傳、年齡、環(huán)境等因素，可使炎性蛋白質(zhì)和研究表明，遺傳、年齡、環(huán)境等因素，可使炎性蛋白質(zhì)和小膠質(zhì)細小膠質(zhì)細胞胞活化?；罨?。在在AD患者，神經(jīng)元的損

17、害大多因機體對病原體的炎癥反應，而非患者，神經(jīng)元的損害大多因機體對病原體的炎癥反應，而非因病原體本身所致。炎癥反應既對病變區(qū)的病原體碎片，也對周圍因病原體本身所致。炎癥反應既對病變區(qū)的病原體碎片，也對周圍旁觀神經(jīng)元造成損害而產(chǎn)生更多病灶，形成一個不斷加強的自身毒旁觀神經(jīng)元造成損害而產(chǎn)生更多病灶，形成一個不斷加強的自身毒性環(huán)路，由病變局部的膠質(zhì)細胞產(chǎn)生并維持。性環(huán)路，由病變局部的膠質(zhì)細胞產(chǎn)生并維持。膠質(zhì)細胞吞噬外源性膠質(zhì)細胞吞噬外源性A，但不產(chǎn)生分解反應，它們在吞噬后被激活，但不產(chǎn)生分解反應，它們在吞噬后被激活，產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，如炎性補體產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，如炎性補體C1a、C3 、C4，細胞因

18、子如，細胞因子如IL-1、IL-6、IFN-、TNF-等，造成等，造成AD的慢性炎癥并能促進的慢性炎癥并能促進APP合成，合成，導致導致 A大量產(chǎn)生而在腦組織中沉積。大量產(chǎn)生而在腦組織中沉積。通過免疫組織化學、生物化學及分子生物學等手段對通過免疫組織化學、生物化學及分子生物學等手段對AD及未患及未患AD尸體腦組織進行研究發(fā)現(xiàn)，尸體腦組織進行研究發(fā)現(xiàn)，AD腦內(nèi)炎性反應的中心是腦內(nèi)炎性反應的中心是A、NFT及及神經(jīng)元退行性變。神經(jīng)元退行性變。15流行病學調(diào)查表明，長期接觸或高鋁飲食者，流行病學調(diào)查表明，長期接觸或高鋁飲食者，AD的患病率明顯提高。的患病率明顯提高。AD患者腦中鋁含量往往是正常對照組

19、的患者腦中鋁含量往往是正常對照組的4倍。鋁在腦內(nèi)以硅酸鹽形式存在，能夠促進倍。鋁在腦內(nèi)以硅酸鹽形式存在，能夠促進 A的沉積和神經(jīng)元纖的沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)維纏結(jié) (NFT)，阻抑蛋白質(zhì)的合成。但也有不同的實驗結(jié)果，一些，阻抑蛋白質(zhì)的合成。但也有不同的實驗結(jié)果，一些研究表明，鋁所造成的研究表明，鋁所造成的NFT和和AD患者大腦內(nèi)的患者大腦內(nèi)的NFT病理結(jié)構(gòu)不盡病理結(jié)構(gòu)不盡相同，也有認為相同，也有認為AD患者血清及腦鋁并不升高。患者血清及腦鋁并不升高。由于腦含有高度不飽和脂肪酸、兒茶酚胺，進由于腦含有高度不飽和脂肪酸、兒茶酚胺，進行著較高水平的氧化代謝。故是自由基最易侵襲的靶器官，而腦內(nèi)行著較高水

20、平的氧化代謝。故是自由基最易侵襲的靶器官，而腦內(nèi)自由基清除形成保護劑的水平相當?shù)?。腦老化過程中，神經(jīng)元細胞自由基清除形成保護劑的水平相當?shù)?。腦老化過程中，神經(jīng)元細胞膜上不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量自由基，損傷細胞膜、細胞器。膜上不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量自由基，損傷細胞膜、細胞器。以線粒體的損傷最為嚴重。但究竟以線粒體的損傷最為嚴重。但究竟AD腦中自由基增加是引起腦中自由基增加是引起AD病病因抑或是因抑或是AD發(fā)病過程中的結(jié)果，雖未有定論，但趨向于發(fā)病過程中的結(jié)果，雖未有定論，但趨向于“因果同因果同一一”的觀點。的觀點。 16正常生理性鈣濃度是維持神經(jīng)元的正常功能正常生理性鈣濃度是維持神經(jīng)元

21、的正常功能所必須的，如葡萄糖代謝降低則會引起所必須的，如葡萄糖代謝降低則會引起Ca2+內(nèi)流增加。內(nèi)流增加。A過度產(chǎn)過度產(chǎn)生則會引發(fā)細胞內(nèi)生則會引發(fā)細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導致神經(jīng)細胞功能紊亂。過高濃度升高，導致神經(jīng)細胞功能紊亂。過高的的Ca2+水平激活一系列與細胞毒性有關(guān)的酶，引起細胞結(jié)構(gòu)區(qū)的水平激活一系列與細胞毒性有關(guān)的酶，引起細胞結(jié)構(gòu)區(qū)的破壞，并促進破壞，并促進Tau蛋白高度磷酸化，導致細胞進一步受損，為蛋白高度磷酸化，導致細胞進一步受損，為AD神經(jīng)變性病變提供最后共同通路。神經(jīng)變性病變提供最后共同通路。人體衰老、機體能量代謝下降，導致腦功人體衰老、機體能量代謝下降，導致腦功能不足。通常在

22、正常情況下所有組織均可合成能不足。通常在正常情況下所有組織均可合成APP。在。在AD患者患者則易發(fā)生則易發(fā)生 A沉積，進而形成老年斑和沉積，進而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是腦內(nèi)。另外谷氨酸是腦內(nèi)興奮性氨基酸，在學習記憶、突觸可塑性等方面有重要作用。若興奮性氨基酸，在學習記憶、突觸可塑性等方面有重要作用。若腦內(nèi)谷氨酸升高使其受體過度激活，腦內(nèi)谷氨酸升高使其受體過度激活， Ca2+內(nèi)流增加，細胞內(nèi)鈣超內(nèi)流增加，細胞內(nèi)鈣超載致神經(jīng)元死亡，并可使載致神經(jīng)元死亡，并可使Tau蛋白產(chǎn)生類神經(jīng)纖維纏結(jié)的聚合物。蛋白產(chǎn)生類神經(jīng)纖維纏結(jié)的聚合物。 17 人們通過腦病理研究發(fā)現(xiàn)，老年性癡呆人們通過腦病理研究發(fā)

23、現(xiàn)，老年性癡呆(AD)患者腦組織內(nèi)患者腦組織內(nèi)-淀淀粉樣蛋白粉樣蛋白(Amyloid-protein，A)明顯增多，并形成大量的老年斑。明顯增多，并形成大量的老年斑?，F(xiàn)有大量的實驗結(jié)果和臨床資料表明，現(xiàn)有大量的實驗結(jié)果和臨床資料表明，A是各種原因誘發(fā)是各種原因誘發(fā)AD的共的共同通路，是同通路，是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。AADementiaDementiaAPPAA積聚積聚炎癥反應炎癥反應氧化損害氧化損害神經(jīng)元喪失神經(jīng)元喪失突觸喪失突觸喪失神經(jīng)遞質(zhì)缺乏神經(jīng)遞質(zhì)缺乏老年斑老年斑神經(jīng)原纖維纏結(jié)神經(jīng)原纖維纏結(jié)181853年年德國病理學家德國病理學家Virchow發(fā)現(xiàn)，大腦皮層含

24、有一種發(fā)現(xiàn)，大腦皮層含有一種球狀斑，斑的中心是一種細絲樣物質(zhì)，周圍是一些不正球狀斑，斑的中心是一種細絲樣物質(zhì)，周圍是一些不正常的神經(jīng)突。他認為細絲樣物質(zhì)是一種淀粉樣物質(zhì)，并常的神經(jīng)突。他認為細絲樣物質(zhì)是一種淀粉樣物質(zhì)，并命名為命名為“Amyloid”。1907年年Alzheimer第一次報告了老第一次報告了老年斑是進行性癡呆的病理基礎(chǔ)。由此，這種以老年斑為年斑是進行性癡呆的病理基礎(chǔ)。由此，這種以老年斑為病理特點的進行性癡呆稱之為病理特點的進行性癡呆稱之為Alzheimer病。病。到本世紀到本世紀80年代，對年代，對Amyloid的研究有了突破性進展的研究有了突破性進展。1984年年，Glenn

25、er和和Wong從從AD患者的腦膜血管壁中首患者的腦膜血管壁中首次分離出了次分離出了Amyloid。他們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)呈。他們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)呈型折疊，從而稱型折疊，從而稱“-Amyloid” (A)。1985年年Masters和和Beyreuther從老年斑中心分離出來了一種蛋白質(zhì)，這種從老年斑中心分離出來了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)與A具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能與具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能與相同的抗體結(jié)合，從而證實了老年斑中心也是由相同的抗體結(jié)合，從而證實了老年斑中心也是由A組組成成 。191987年年Kang等在等在21號染色體長臂中段發(fā)現(xiàn)了一個基因

26、，號染色體長臂中段發(fā)現(xiàn)了一個基因，它含有它含有A的全部密碼，這個基因編碼的蛋白被稱為的全部密碼，這個基因編碼的蛋白被稱為A前前體蛋白體蛋白(APP)，由，由695770個氨基酸組成，是一種跨膜糖個氨基酸組成，是一種跨膜糖蛋白。蛋白。APP有二條代謝途徑。原發(fā)途徑是在有二條代謝途徑。原發(fā)途徑是在-分泌酶分泌酶(-Secretase)作用下，在作用下，在APP第第16位的賴氨酸上進行裂解并產(chǎn)生可溶性位的賴氨酸上進行裂解并產(chǎn)生可溶性的的-APPs，-APPs具有神經(jīng)營養(yǎng)和促神經(jīng)細胞發(fā)育作用，具有神經(jīng)營養(yǎng)和促神經(jīng)細胞發(fā)育作用，可通過降低細胞內(nèi)的可通過降低細胞內(nèi)的Ca2+濃度起到神經(jīng)細胞保護作用。濃度起

27、到神經(jīng)細胞保護作用。另一條途徑是在另一條途徑是在-分泌酶分泌酶(-Secretase)和和-分泌酶分泌酶(-Secretase)的作用下裂解產(chǎn)生的作用下裂解產(chǎn)生1-40或或1-42個氨基酸的個氨基酸的A肽，肽，即即A40和和A42個氨基酸的個氨基酸的肽肽(即即40和和42)。2021用不同的蛋白酶抑制劑可分別阻斷用不同的蛋白酶抑制劑可分別阻斷A40和和A42的生成，的生成，提示提示-分泌酶可能有二種不同的形式。分泌酶可能有二種不同的形式。-40分泌酶是一分泌酶是一種半胱氨酸分泌酶；種半胱氨酸分泌酶；-42分泌酶是一種絲氨酸蛋白分泌分泌酶是一種絲氨酸蛋白分泌酶，二者分別產(chǎn)生酶，二者分別產(chǎn)生A40

28、和和A42，它們均是神經(jīng)細胞的正，它們均是神經(jīng)細胞的正常代謝產(chǎn)物。常代謝產(chǎn)物。在正常情況下腦組織以生成在正常情況下腦組織以生成A40為主，而在為主，而在AD時，時，A42升高。升高。A42是一種不溶性的肽，它比是一種不溶性的肽，它比40更容易更容易導致淀粉樣物質(zhì)的生成。導致淀粉樣物質(zhì)的生成。已有大量的研究證明，已有大量的研究證明，A42增加與增加與AD發(fā)病密切相關(guān)，發(fā)病密切相關(guān)，主要引起腦組織形成不溶性的淀粉樣沉積，即主要引起腦組織形成不溶性的淀粉樣沉積，即AD特有的特有的病理改變。同時，研究也已證明，病理改變。同時，研究也已證明，A42是淀粉樣斑塊中是淀粉樣斑塊中的主要成份。的主要成份。22

29、目前已證實，目前已證實，A具有神經(jīng)毒性作用具有神經(jīng)毒性作用,它通過破壞膜的完整它通過破壞膜的完整性及增加細胞內(nèi)離子的滲透性導致細胞損傷。不溶性的性及增加細胞內(nèi)離子的滲透性導致細胞損傷。不溶性的A聚集可能在細胞膜上形成非特異性的離子通道，并引聚集可能在細胞膜上形成非特異性的離子通道，并引起細胞內(nèi)起細胞內(nèi)Ca2+濃度增加。濃度增加。A還可阻滯膜的還可阻滯膜的Na+/K+ATP酶酶的活性的活性, Na+/Ca2+交換增加，并導致細胞內(nèi)交換增加，并導致細胞內(nèi)Ca2+濃度增高。濃度增高。另外，另外， A可使細胞膜磷脂超氧化，從而抑制磷酸化過程可使細胞膜磷脂超氧化，從而抑制磷酸化過程并減少并減少ATP的形

30、成及降低細胞內(nèi)的的形成及降低細胞內(nèi)的pH值，最終導致細胞值，最終導致細胞損傷和死亡。損傷和死亡。A增高可引起斑塊沉積，還可能激活小膠質(zhì)神經(jīng)細胞，增高可引起斑塊沉積，還可能激活小膠質(zhì)神經(jīng)細胞，而觸發(fā)炎癥反應，引起神經(jīng)退行性變。在正常情況下，而觸發(fā)炎癥反應，引起神經(jīng)退行性變。在正常情況下，小膠質(zhì)細胞通過清除淀粉樣沉積物，對減少和防止斑塊小膠質(zhì)細胞通過清除淀粉樣沉積物，對減少和防止斑塊的形成起到了積極的作用。但在的形成起到了積極的作用。但在AD情況下，不溶性情況下，不溶性A過度產(chǎn)生，可造成過度產(chǎn)生，可造成A生成和吸收、降解之間的平衡產(chǎn)生生成和吸收、降解之間的平衡產(chǎn)生紊亂，從而促進斑塊形成。紊亂，從而

31、促進斑塊形成。A級聯(lián)效應假說（級聯(lián)效應假說（ The amyloid cascade hypothesis）(a) After processing of APP by - and -secretase, A is secreted and (b) aggregates into fibrils that deposit in senile plaques. Fibrils and plaques can induce neurotoxicity (c) directly or (d) indirectly, e.g. by the formation of NFTs. (e) A possi

32、ble treatment concept is immunization with A, which can induce an Fc receptor mediated clearance process by phagocytic microglia cells. 2425神經(jīng)原纖維纏結(jié)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs，AD的主要病理改變之一的主要病理改變之一），是引），是引起神經(jīng)元退化的主要原因之一，其主要成分是異常過度起神經(jīng)元退化的主要原因之一，其主要成分是異常過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白磷酸化的微管相關(guān)蛋白(MAP)tau。微管是神經(jīng)細胞中。微管是神經(jīng)細胞中參與胞體與軸突營養(yǎng)輸送的通道，是細胞

33、骨架的重要成參與胞體與軸突營養(yǎng)輸送的通道，是細胞骨架的重要成分，由管蛋白和分，由管蛋白和MAP組成，組成，tau是是MAP的主要成分。的主要成分。在在AD腦中，異常過度磷酸化的腦中，異常過度磷酸化的tau蛋白含量顯著增高，蛋白含量顯著增高，它聚集成雙螺旋絲它聚集成雙螺旋絲(PHFs)形式，喪失了促進微管組裝的形式，喪失了促進微管組裝的生物活性，導致細胞骨架的結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)細胞死亡。生物活性，導致細胞骨架的結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)細胞死亡。另外，另外，tau蛋白也是神經(jīng)纖絲蛋白也是神經(jīng)纖絲(NT)及老年斑中的營養(yǎng)不及老年斑中的營養(yǎng)不良突起的主要成分。良突起的主要成分。26正常的正常的tau蛋白是一種含磷的

34、蛋白質(zhì)，主要分布于人蛋白是一種含磷的蛋白質(zhì)，主要分布于人類大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)嗅區(qū)，軀體感覺及運類大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)嗅區(qū)，軀體感覺及運動區(qū)的皮質(zhì)均有分布，外周神經(jīng)系統(tǒng)含量也較豐富，動區(qū)的皮質(zhì)均有分布，外周神經(jīng)系統(tǒng)含量也較豐富，而小腦中較少。而小腦中較少。人人tau蛋白主要定位于神經(jīng)元軸突內(nèi)。研究證明，海蛋白主要定位于神經(jīng)元軸突內(nèi)。研究證明，海馬、內(nèi)嗅區(qū)回路之軸突內(nèi)的馬、內(nèi)嗅區(qū)回路之軸突內(nèi)的PHF-tau病理變化決定癡病理變化決定癡呆的臨床表現(xiàn)，同時也是老年癡呆中發(fā)生各類記憶功呆的臨床表現(xiàn)，同時也是老年癡呆中發(fā)生各類記憶功能障礙的解剖學基礎(chǔ)。近年來，能障礙的解剖學基礎(chǔ)。近年來，ta

35、u在在AD病理變化中病理變化中的作用及其分子機制研究取得了明顯進展。的作用及其分子機制研究取得了明顯進展。人類人類tau蛋白基因位于蛋白基因位于17號染色體長臂上，長度在號染色體長臂上，長度在100kb以上，有以上，有16個外顯子。個外顯子。Tau蛋白有蛋白有6種變異體，分子量在種變異體，分子量在4867kD之間，它們是之間，它們是來源于同一單基因的不同來源于同一單基因的不同mRNA剪輯產(chǎn)物，它們的區(qū)別在于剪輯產(chǎn)物，它們的區(qū)別在于C-末端末端有有3或或4個微管結(jié)合區(qū)以及個微管結(jié)合區(qū)以及N-末端有末端有0、1或或2個插入序列。個插入序列。已發(fā)現(xiàn)的已發(fā)現(xiàn)的21個異常過度磷酸化位點主要集中在個異常過

36、度磷酸化位點主要集中在N-末端末端(Ser-198Thr-217)和和C-末端末端(Ser-396Ser-422)至微管結(jié)合重復至微管結(jié)合重復區(qū)。有研究證實，完整的區(qū)。有研究證實，完整的tau蛋白分子包括含有蛋白分子包括含有34個微管個微管結(jié)合重復區(qū)的結(jié)合重復區(qū)的tau的的6種變異體，它們的聚合作用可被外顯種變異體，它們的聚合作用可被外顯子子e2和和e3所促進。所促進。A. Schematic representation of the tau protein domains and its phosphorylation sites, indicating the hyperphosphor

37、ylated sites (rectangles in red) found in paired helical filaments in AD. Tau hyperphosphorylations block its capacity to modulate cytoskeletal dynamics and promote tau self-aggregation into PHFs and tangles. The microtubule binding repeats are denoted by R1 through R4. B. Schematic representation o

38、f the amyloid precursor protein major domains, indicating the sequence of the 4-kDa A peptide (in orange) cleaved by secretases. ABA 30AD的病因甚為復雜，多因異質(zhì)是其病因?qū)W的基本特點。的病因甚為復雜，多因異質(zhì)是其病因?qū)W的基本特點。各種假說雖有其合理的一面，但均有其局限性，不能各種假說雖有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解釋全面解釋AD復雜、廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)病理變化。但有兩復雜、廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)病理變化。但有兩點是值得肯定的，點是值得肯定的，一是一是AD的發(fā)病

39、與機體衰老有關(guān)，的發(fā)病與機體衰老有關(guān)，二二是是遺傳因素在多數(shù)遺傳因素在多數(shù)AD發(fā)病中是重要因素。發(fā)病中是重要因素。A學說學說已成為研究的熱點之一，許多研究表明已成為研究的熱點之一，許多研究表明 A是是在機體衰老基礎(chǔ)上產(chǎn)生的結(jié)果，同時正是由于在機體衰老基礎(chǔ)上產(chǎn)生的結(jié)果，同時正是由于 A在在腦內(nèi)的大量聚集而導致腦內(nèi)的大量聚集而導致AD發(fā)生。隨著分子生物學和相發(fā)生。隨著分子生物學和相關(guān)學科的發(fā)展，對關(guān)學科的發(fā)展，對AD的病因及發(fā)病機制的認識必將更的病因及發(fā)病機制的認識必將更加深入。加深入。 31又稱震顫麻痹又稱震顫麻痹(paralysis agitans, shaking palsy), 是一種常發(fā)

40、生于中老年是一種常發(fā)生于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為震顫、人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為震顫、肌強直和進行性運動徐緩。肌強直和進行性運動徐緩。nPD的患病率僅次于的患病率僅次于AD，主要發(fā)生于中年以上人群，主要發(fā)生于中年以上人群，65歲歲以上人群中患病率為以上人群中患病率為2%。nPD的病理學特征是黑質(zhì)致密區(qū)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元退行性的病理學特征是黑質(zhì)致密區(qū)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元退行性改變及胞漿中出現(xiàn)球型嗜酸性顆粒改變及胞漿中出現(xiàn)球型嗜酸性顆粒Lewy體。但造成體。但造成這一損害的原發(fā)機制尚無定論。這一損害的原發(fā)機制尚無定論。nPD的病因有的病因有遺傳因素，也與環(huán)境因

41、素有關(guān)遺傳因素，也與環(huán)境因素有關(guān)。n在在PD病人中，大約有病人中，大約有5%-10%有家族史。在它們的近親有家族史。在它們的近親中，中，PD發(fā)生率比其他人高發(fā)生率比其他人高2-14倍。倍。年份年份研究者及其貢獻研究者及其貢獻1817年年英國醫(yī)生英國醫(yī)生James Parkinson的單行本的單行本Shaking Palsy中首先描述中首先描述PD。1912年年Lewy首先在病人腦干發(fā)現(xiàn)球形包涵體。首先在病人腦干發(fā)現(xiàn)球形包涵體。1919年年Tretiakoff證實黑質(zhì)色素細胞丟失是證實黑質(zhì)色素細胞丟失是PD的病理基礎(chǔ)。的病理基礎(chǔ)。1929年年Economo首首先先報報告告腦腦炎炎后后帕帕金金森森

42、綜綜合合征征 ；同同 年年，Critchley描描 述述 了了 動動脈脈 硬硬化化性帕金森綜合征。性帕金森綜合征。1949年年Mjones發(fā)現(xiàn)約發(fā)現(xiàn)約40病人有陽性家族史。病人有陽性家族史。1958年年瑞典醫(yī)生瑞典醫(yī)生Carlsson在腦干和基底節(jié)核團中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。在腦干和基底節(jié)核團中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。1960年年Hornykiewica證實證實PD病人腦中缺乏多巴胺。病人腦中缺乏多巴胺。1962年年Barbeau等發(fā)現(xiàn)使用多巴胺前體左旋多巴能改善等發(fā)現(xiàn)使用多巴胺前體左旋多巴能改善PD病人癥狀。病人癥狀。1983年年Langston報告由神經(jīng)毒素報告由神經(jīng)毒素MPTP引起的帕金森病綜

43、合征。引起的帕金森病綜合征。1983年年Calne和和Langston提出提出PD可能是易感人群在接觸環(huán)境毒素后發(fā)生?？赡苁且赘腥巳涸诮佑|環(huán)境毒素后發(fā)生。1997年年發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-Synuclein基因突變可導致常染色體顯性遺傳家族性基因突變可導致常染色體顯性遺傳家族性PD。1998年年發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)Parkin基因突變可導致早發(fā)性常染色體隱性遺傳性家族性基因突變可導致早發(fā)性常染色體隱性遺傳性家族性PD。33n1983年春，美國圣荷西市地區(qū)醫(yī)院精神科年春，美國圣荷西市地區(qū)醫(yī)院精神科1周內(nèi)連續(xù)收了周內(nèi)連續(xù)收了3位全身僵位全身僵硬，活動受限，年齡硬，活動受限，年齡25歲的年輕人。家屬稱他們在較短時間無明顯歲

44、的年輕人。家屬稱他們在較短時間無明顯誘因出現(xiàn)面目呆滯、不能說話或說話不清和四肢僵硬、行動不能。誘因出現(xiàn)面目呆滯、不能說話或說話不清和四肢僵硬、行動不能。當時被診斷為重度抑郁癥而收住院。當時被診斷為重度抑郁癥而收住院。n當時該院神經(jīng)科主任（現(xiàn)為美國帕金森病研究所所長）當時該院神經(jīng)科主任（現(xiàn)為美國帕金森病研究所所長）J. William Langston博士被請去會診，發(fā)現(xiàn)病人形如博士被請去會診，發(fā)現(xiàn)病人形如“僵尸僵尸”，但能通過緩慢，但能通過緩慢書寫來表達自己的意思和與人溝通。說明這些病人頭腦清晰，不是書寫來表達自己的意思和與人溝通。說明這些病人頭腦清晰，不是重癥抑郁患者。重癥抑郁患者。 Lan

45、gston博士將他們診斷為帕金森綜合征，給予左博士將他們診斷為帕金森綜合征，給予左旋多巴制劑后，病人一個一個奇跡般旋多巴制劑后，病人一個一個奇跡般“活活”了過來。了過來。n令人迷惑的是，一般老人才患帕金森病，但這幾位病人才令人迷惑的是，一般老人才患帕金森病，但這幾位病人才20幾歲，幾歲，又幾乎在同一時間和同一地區(qū)發(fā)病。又幾乎在同一時間和同一地區(qū)發(fā)病。 Langston博士發(fā)現(xiàn)，這些病人博士發(fā)現(xiàn)，這些病人有一個共同特點，那就是他們都使用毒品海洛因，而且都在舊金山有一個共同特點，那就是他們都使用毒品海洛因，而且都在舊金山附近買毒品。附近買毒品。34nLangston博士博士經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，他們所購毒品

46、均為人工合成，并經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，他們所購毒品均為人工合成，并因合成過程中溫度控制不嚴而生成了吡啶類化合物因合成過程中溫度控制不嚴而生成了吡啶類化合物1-甲基甲基-4-苯基苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（四氫吡啶（MPTP），這些化合物注入動物體），這些化合物注入動物體內(nèi)可以出現(xiàn)帕金森病的表現(xiàn)。這一重要發(fā)現(xiàn)，不但使我們進內(nèi)可以出現(xiàn)帕金森病的表現(xiàn)。這一重要發(fā)現(xiàn)，不但使我們進一步認識到環(huán)境因素可能在一步認識到環(huán)境因素可能在PD的發(fā)生中起重要作用，使我的發(fā)生中起重要作用，使我們有了研究們有了研究PD的最好模型，而且使我們對外源性或內(nèi)源性的最好模型，而且使我們對外源性或內(nèi)源性毒素如何選擇性破壞中腦黑質(zhì)毒素如

47、何選擇性破壞中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元而導致能神經(jīng)元而導致PD有了進有了進一步的認識。一步的認識。nMPTP首先在腦內(nèi)星型膠質(zhì)細胞或五羥色胺能神經(jīng)元中，在首先在腦內(nèi)星型膠質(zhì)細胞或五羥色胺能神經(jīng)元中，在單胺氧化酶單胺氧化酶B的作用下生成活性離子的作用下生成活性離子MPP+，然后被，然后被DA能神能神經(jīng)元膜上的經(jīng)元膜上的DA轉(zhuǎn)運載體（轉(zhuǎn)運載體（DAT）選擇性地轉(zhuǎn)運入）選擇性地轉(zhuǎn)運入DA能神經(jīng)能神經(jīng)元內(nèi)，并依濃度梯度進入線粒體而抑制呼吸鏈復合物元內(nèi)，并依濃度梯度進入線粒體而抑制呼吸鏈復合物I，引，引起起ATP合成減少，最終導致細胞死亡。當使用合成減少，最終導致細胞死亡。當使用MAO-B或或DAT抑制劑后，

48、抑制劑后，MPTP引起的神經(jīng)毒性作用可被完全阻斷。引起的神經(jīng)毒性作用可被完全阻斷。35n雖然雖然MPTP可以引起可以引起DA能神經(jīng)元的選擇性破壞而出現(xiàn)類似能神經(jīng)元的選擇性破壞而出現(xiàn)類似PD的臨床征候群，但自然界并不大量存在的臨床征候群，但自然界并不大量存在MPTP，它必須，它必須經(jīng)過人工合成而產(chǎn)生。因此，經(jīng)過人工合成而產(chǎn)生。因此，MPTP本身應不是導致我們臨本身應不是導致我們臨床所見床所見PD的原因。的原因。n但自然界存在許多與但自然界存在許多與MPTP結(jié)構(gòu)相似的毒物，如居住或工作結(jié)構(gòu)相似的毒物，如居住或工作環(huán)境中的殺蟲劑、殺草劑等，常與這些化學物質(zhì)接觸均可環(huán)境中的殺蟲劑、殺草劑等，常與這些化

49、學物質(zhì)接觸均可能增加能增加PD發(fā)生的危險。此外，與發(fā)生的危險。此外，與PD有關(guān)的有害物質(zhì)包括某有關(guān)的有害物質(zhì)包括某些微量元素、氰化物、油漆稀釋劑、有機溶劑、一氧化碳些微量元素、氰化物、油漆稀釋劑、有機溶劑、一氧化碳及二硫化碳等。少數(shù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)及二硫化碳等。少數(shù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)PD病人有與某一特定農(nóng)藥的病人有與某一特定農(nóng)藥的過多接觸史，如有機氯、氨基甲酸酯、百草枯等，也有發(fā)過多接觸史，如有機氯、氨基甲酸酯、百草枯等，也有發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)，PD病人死后腦組織中含有較高濃度的農(nóng)藥氧橋氯甲橋病人死后腦組織中含有較高濃度的農(nóng)藥氧橋氯甲橋萘（萘（Dieldrin）。）。36nGolbe等報告一個家族四代中有等報告一個家族四

50、代中有60人患有人患有PD，表現(xiàn)為常染色，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。經(jīng)家系連鎖分析，致病基因被定位于體顯性遺傳。經(jīng)家系連鎖分析，致病基因被定位于4號染色體號染色體長臂的長臂的4q21-23，隨后該基因被克隆，稱為，隨后該基因被克隆，稱為-synnuclein。n已知該基因有已知該基因有6個外顯子，第三號外顯子的第個外顯子，第三號外顯子的第209核苷酸位點核苷酸位點的的G被被A替代，導致所編碼蛋白質(zhì)替代，導致所編碼蛋白質(zhì)53位的丙氨酸被蘇氨酸取代位的丙氨酸被蘇氨酸取代是導致該家族性是導致該家族性PD的致病原因。另一個第一號外顯子第的致病原因。另一個第一號外顯子第80位位核苷酸位點的核苷酸位點的G被

51、被C取代與在德國發(fā)現(xiàn)的一個大家族性遺傳性取代與在德國發(fā)現(xiàn)的一個大家族性遺傳性PD連鎖。但多個研究單位對不同國家的人群包括中國連鎖。但多個研究單位對不同國家的人群包括中國PD病病人的人的-synnuclein基因進行分析未發(fā)現(xiàn)有任何變化，提示該基基因進行分析未發(fā)現(xiàn)有任何變化，提示該基因突變只與少數(shù)家族性因突變只與少數(shù)家族性PD有關(guān)。對多數(shù)有關(guān)。對多數(shù)PD患者，不能通過患者，不能通過檢測該基因突變來診斷檢測該基因突變來診斷PD。n但后來發(fā)現(xiàn)但后來發(fā)現(xiàn)PD特征性病理表現(xiàn)路易小體以及路易神經(jīng)軸束中特征性病理表現(xiàn)路易小體以及路易神經(jīng)軸束中存在大量存在大量-synnuclein，但這些患者并不存在該基因突

52、變。，但這些患者并不存在該基因突變。37n隨后，大量證據(jù)表明，隨后，大量證據(jù)表明，-synnuclein是多系統(tǒng)萎縮（是多系統(tǒng)萎縮（MSA）特征性小膠質(zhì)細胞胞漿內(nèi)包涵體、彌漫性路易小體病、特征性小膠質(zhì)細胞胞漿內(nèi)包涵體、彌漫性路易小體病、路易小體癡呆和老年性癡呆路易小體型的路易小體中的路易小體癡呆和老年性癡呆路易小體型的路易小體中的主要成分。主要成分。n2000年，有人將人野生型年，有人將人野生型-synnuclein 基因轉(zhuǎn)入小鼠胚胎基因轉(zhuǎn)入小鼠胚胎干細胞，發(fā)現(xiàn)所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)基因小鼠腦皮質(zhì)、海馬和中腦干細胞，發(fā)現(xiàn)所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)基因小鼠腦皮質(zhì)、海馬和中腦神經(jīng)元中存在含神經(jīng)元中存在含-synnuclein

53、的包涵體。而同時，有人將的包涵體。而同時，有人將人野生型人野生型-synnuclein轉(zhuǎn)入果蠅后，發(fā)現(xiàn)果蠅不但出現(xiàn)運轉(zhuǎn)入果蠅后，發(fā)現(xiàn)果蠅不但出現(xiàn)運動行為障礙，而且有動行為障礙，而且有DA 神經(jīng)元選擇性變性和死亡，同時神經(jīng)元選擇性變性和死亡，同時出現(xiàn)類似于路易小體的包涵體。這些結(jié)果說明出現(xiàn)類似于路易小體的包涵體。這些結(jié)果說明-synnuclein 在神經(jīng)元變性死亡中起關(guān)鍵作用。在神經(jīng)元變性死亡中起關(guān)鍵作用。n目前尚不清楚目前尚不清楚-synnuclein 的確切功能，但有研究顯示的確切功能，但有研究顯示它可能與神經(jīng)元的發(fā)育、可塑性及突觸小泡的轉(zhuǎn)運有關(guān)。它可能與神經(jīng)元的發(fā)育、可塑性及突觸小泡的轉(zhuǎn)運

54、有關(guān)。38n1972年年Yamamura等首先報道一種少見的以運動遲緩和肌等首先報道一種少見的以運動遲緩和肌張力增高為主要表現(xiàn)的早發(fā)性張力增高為主要表現(xiàn)的早發(fā)性PD, 發(fā)病年齡多在發(fā)病年齡多在40歲以歲以下。下。Yokochi等等病理檢查后發(fā)現(xiàn)病人黑質(zhì)紋狀體存在多巴病理檢查后發(fā)現(xiàn)病人黑質(zhì)紋狀體存在多巴胺能神經(jīng)元的喪失和膠質(zhì)胺能神經(jīng)元的喪失和膠質(zhì)細胞的增生，但不存在細胞的增生，但不存在路易小路易小體。體。n1997年，年，Matsumine等等利用連鎖分析將其基因定位于第利用連鎖分析將其基因定位于第6號染色體上，隨后號染色體上，隨后, 該基因被該基因被Kitada等克隆，命名為等克隆，命名為Pa

55、rkin，并發(fā)現(xiàn)該基因的外顯子缺失和突變是導致疾病，并發(fā)現(xiàn)該基因的外顯子缺失和突變是導致疾病的原因。的原因。 nParkin基因約基因約500kb大小，共含大小，共含12個外顯子，與泛素個外顯子，與泛素(ubiquitin)的結(jié)構(gòu)相似，編碼序列為的結(jié)構(gòu)相似，編碼序列為1395bp所編碼的蛋白所編碼的蛋白質(zhì)含有含質(zhì)含有含465個氨基酸殘基，其生物活性尚不十分清楚。個氨基酸殘基，其生物活性尚不十分清楚。39n至今，已在日本、歐美和以色列人中發(fā)現(xiàn)十多種不至今，已在日本、歐美和以色列人中發(fā)現(xiàn)十多種不同突變與早發(fā)性同突變與早發(fā)性PD有關(guān)。研究表明中國人有關(guān)。研究表明中國人50歲前發(fā)歲前發(fā)病的病的PD病人的病人的Parkin基因存在缺失突變，進一步證明基因存在缺失突變，進一步證明該基因突